Razgruzochnaya terapiya u bol'nykh, perenesshikh ostryy infarkt miokarda

Abstract

Одна из наиболее разработанных тем современной кардиологии - лечение больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ). Громадное количество исследований посвящено аспектам ведения пациентов в острый период, включая тромболитическую, антиангинальную, антиаритмическую терапию и лечение, направленное на ограничение потребностей миокарда в кислороде. Однако эти вопросы остаются за рамками нашего сегодняшнего обсуждения. Задачей настоящей статьи является рассмотрение вопросов ведения тех больных, которые уже пережили острый эпизод. Мы хотим еще раз подробно рассмотреть вопросы хронической, прежде всего разгрузочной (т.е. уменьшающей нагрузку на работающее сердце) терапии пациентов, которым выставляется диагноз постинфарктного кардиосклероза.

Full Text

Список сокращений: АД - артериальное давление, БАБ - бета-адреноблокаторы, ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ЛЖ - левый желудочек, ОИМ - острый инфаркт миокарда, РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система, ФВ - фракция выброса, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ЦОГ - циклооксигеназа. Одна из наиболее разработанных тем современной кардиологии - лечение больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ). Громадное количество исследований посвящено аспектам ведения пациентов в острый период, включая тромболитическую, антиангинальную, антиаритмическую терапию и лечение, направленное на ограничение потребностей миокарда в кислороде. Однако эти вопросы остаются за рамками нашего сегодняшнего обсуждения. Задачей настоящей статьи является рассмотрение вопросов ведения тех больных, которые уже пережили острый эпизод. Мы хотим еще раз подробно рассмотреть вопросы хронической, прежде всего разгрузочной (т.е. уменьшающей нагрузку на работающее сердце) терапии пациентов, которым выставляется диагноз постинфарктного кардиосклероза. Правила последних лет гласят, что рекомендуемые средства лечения любого заболевания должны быть безупречны с точки зрения медицины доказательств. Иными словами, эффективность и безопасность рассматриваемых типов лечения должны быть безусловно доказанными в ходе длительных, контролируемых многоцентровых исследований. Принцип ABCD Применительно к больным, перенесшим ОИМ, в англоязычной литературе применяется формула ABC или в последнее время ABCD, отражающая основные способы терапии таких больных. С одной стороны - это удобная подсказка врачам, а с другой - намек на то, что выполнение этих рекомендаций - азбука кардиологии. В США любой врач, сдающий экзамен по внутренним болезням, обязательно выучит эту формулу и в дальнейшем, не раздумывая, будет использовать этот принцип терапии. Хотя американский подход к медицине выглядит весьма механистическим, но в 90-95% случаев эта формула сработает. Как известно, в России гораздо более творческий подход к терапии и кардиологии в частности. Совершенно очевидно, что в лечении оставшихся 5-10% пациентов с осложнениями и необычным течением постинфарктного кардиосклероза российские доктора не уступят американским, а может быть, и превзойдут их в изобретательности и способностях бороться с осложнениями. Однако нет уверенности в том, что основной принцип усвоен всеми кардиологами и терапевтами России так же хорошо, как выпускниками американских университетов. Таблица 1. Эффективность основных видов лечения после ОИМ, подтвержденная результатами исследований Препарат Предотвращено при лечении 1000 больных в год Исследования A Аспирин (антикоагулянты) 16 (смертей+инсультов+ОИМ) AMIS, CAPRIE, ISIS-2, PARIS и др. В БАБ 28 (13 смертей+15 ОИМ) BHAT, ISIS-1, GMT, Норвежское и др. С Статины 33 (6 смертей+12 ОИМ+4 ХСН+11 реваскуляризаций) 4S, CARE, LIPID D ИАПФ 47 (12 смертей+9 ОИМ+16 ХСН+10 реваскуляризаций) SAVE, AIRE,TRACE, FAMIS, CCS и др. Примечание. ХСН - хроническая сердечная недостаточность. Рис. 1. Три этапа изменения ЛЖ после ОИМ Рис. 2. Ремоделирование кардиомиоцитов Таблица 2. Основные исследования по применению ИАПФ у больных, перенесших ОИМ Исследование Начало n Препарат RR,% Абс. % CONSENSUS- 2 <24 ч 6090 Эналаприл +10% +0,8% Китайское (CCS-1) <36 ч 13634 Каптоприл -0,5% GISSI-3 <24 ч 19394 Лизиноприл -12% -0,8%** ISIS-4 <24 ч 58050 Каптоприл - 7% -0,5%** SMILE <24 ч 1556 Зофеноприл -29% -4,0%** FAMIS <24 ч 295 Фозиноприл -37% -4,2% SAVE 3-16-й день 2231 Каптоприл -19% -5,0%** AIRE 3-10-й день 2006 Рамиприл -27% -6,0%*** TRACE 3-7-й день 1749 Трандолаприл -22% -7,6%*** Всего… Более 100 тыс. -10% -23% -2% -6,2% Рис. 3. Динамика ремоделирования ЛЖ (индекса диастолического объема ЛЖ) в разные сроки после перенесенного ОИМ и эффект терапии ИАПФ на разных сроках их назначения больным с постинфарктным кардиосклерозом Рис. 4. Ограничение зоны ИМ в эксперименте. Брадикинетический механизм действия ИАПФ. Рис. 5. Механизм действия дезагрегационных препаратов Поэтому прежде всего рассмотрим этот лечебный алгоритм, основанный на принципах медицины доказательств. Итак, ABCD - соответствует четырем классам лекарственных средств, которые показаны большинству (практически всем) больным, перенесшим в прошлом ОИМ. Названия лекарственных препаратов соответствуют первым буквам аббревиатуры. А - аспирин, или, более точно, антиагрегантные средства. В - бета-адреноблокаторы (БАБ). С - холестеринснижающие средства (слово “холестерин” в английской транскрипции начинается с буквы С). D - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Поскольку в этом названии нет буквы Д, мы предлагаем шуточное определение: “дьявольски эффективные ИАПФ”. Для всех четырех классов определены те успехи, которые достигаются при их применении, рассчитанные как число предотвращенных осложнений при лечении 1000 пациентов в течение 1 года. Эти данные представлены в табл. 1. Как видно, все указанные способы лечения достаточно эффективны в предотвращении заболеваемости и смертности больных, которые в прошлом перенесли ОИМ. Задачей настоящей работы является подробный анализ разгрузочной терапии, основным принципом которой является уменьшение нагрузки на работающий миокард. Основными препаратами, которые позволяют добиваться подобных результатов, являются ингибиторы АПФ. Теоретические предпосылки К началу 90-х годов сформировались представления об изменениях левого желудочка (ЛЖ) после перенесенного инфаркта миокарда. Как видно из рис. 1, можно выделить три основных этапа: в первые часы формируется рубцовая (мертвая) зона; в период от нескольких часов до нескольких дней происходит расширение зоны, наблюдается истончение, акинез и парадоксальное (в случае формирования острой аневризмы) движение стенки ЛЖ в месте поражения; в течение от нескольких дней до нескольких месяцев происходят процессы, получившие название ремоделирования ЛЖ. Желудочек дилатируется, его полость из эллипсовидной становится шаровидной, происходит гипертрофия миокарда, нарушается его заполнение кровью в диастолу и, наконец, снижается сократимость. На самом раннем этапе лечения ОИМ мероприятия (тромболизис и антиангинальная терапия) направлены на спасение миокарда от гибели и на недопущение омертвения (формирования рубца). Чуть позже главной задачей становится недопущение экспансии (распространения) некротизированной зоны. Подобная терапия получила название ограничения зоны перенесенного ОИМ. Здесь главенствующую роль приобретают БАБ. Наконец, спустя сутки - двое после острого эпизода появляется еще одна задача недопущение ремоделирования ЛЖ и в дополнение к БАБ подключают ИАПФ. Применение же дезагрегантов и статинов на всех этапах призвано снизить риск повторных коронарных эпизодов, которые чреваты дальнейшим ухудшением гемодинамики. Как мы уже говорили, основной проблемой для обсуждения в данной статье является применение ИАПФ и попытка блокирования процессов ремоделирования ЛЖ. Ремоделирование ЛЖ после ОИМ Принципиальным отличием ремоделирования от рубцевания и экспансии рубцовой зоны является тот факт, что главную роль в этом процессе играют изменения непораженного миокарда ЛЖ. Схема ремоделирования кардиомиоцитов в общих чертах представлена на рис.2. Сегодня не вызывает сомнений ведущая роль активации нейрогормональных систем (причем как циркулирующих, так и тканевых, миокардиальных) в стимулировании и развитии ремоделирования ЛЖ. Этот процесс сложен. Основными нейрогормональными стимуляторами процессов ремоделирования являются катехоламины, ангиотензин-II, альдостерон, эндотелин. Под их влиянием активируются факторы роста, а с другой стороны, повышается внутриклеточный синтез протонкогенов и факторов ядерной транскрипции, что сопровождается гипертрофией кардиомиоцитов. Важную роль играет альдостерон, стимулирующий синтез коллагена фибробластами. Увеличение межуточного вещества патологического типа стимулирует развитие фиброза, являющегося вторым важным компонентом ремоделирования. Как видно из рис.2, в итоге гетерогенность миокарда повышается и зона здоровой (непораженной) сердечной мышцы становится неоднородной. Часть кардиомиоцитов, экономя кислород для оставшихся активными и сокращающихся “товарищей”, впадает в спячку. Эти клетки живы, но не отвечают на стимуляцию и потребляют минимум энергии и кислорода. Их судьба зависит от течения заболевания и наших способностей, так как правильная тактика борьбы с процессами ремоделирования позволит вернуть эти кардиомиоциты к активной жизни. В противном случае они погибнут, и площадь оставшегося в живых миокарда будет сокращаться, как шагреневая кожа. Необходимо помнить, что активно сокращающиеся кардиомиоциты также сильно изменены (гиперконтрактированы, переполнены кальцием, электрически нестабильны и плохо отвечают на стимулы). Подстегивать их - это верный способ убить. Поэтому инотропные стимуляторы (включая сердечные гликозиды) и не показаны пациентам, перенесшим ОИМ. Сегодня очевидно, что перспективный путь терапии больных после перенесенного ОИМ это блокада процессов ремоделирования с помощью БАБ и ИАПФ, которые могут эффективно препятствовать дисбалансу нейрогормональных систем организма. БАБ Эффект БАБ у больных, перенесших ОИМ, был абсолютно доказан еще в 80-е годы для тимолола (Норвежское исследование), пропранолола (исследование BHAT), атенолола (исследование ISIS-1), метопролола (исследование GMT), соталола (исследование в Великобритании). После чего это показание перенесено на всю группу БАБ. Эти препараты уменьшают риск смерти, в том числе внезапной, а также опасность повторных инфарктов и продлевают жизнь пациентам с этой тяжелой патологией. Лечение можно начинать с первого дня ОИМ. Дозу лучше титровать постепенно, так как назначение, например, 180-240 мг пропранолола в исследовании BHAT или 320 мг соталола в Английском исследовании сопровождалось ростом числа осложнений и обострений ХСН в первый месяц лечения. Целесообразно стартовать с 1/4 среднетерапевтической дозы, особенно при сниженном артериальном давлении (АД), низкой (<40%) фракции выброса (ФВ) ЛЖ и исходной гипотонии (систолическое АД < 100 мм рт.ст). Выбор препарата во многом зависит от персонального опыта и знаний врача. Однако в первые несколько дней все же лучше предпочесть применение короткодействующих препаратов (можно внутривенных форм, особенно в период нахождения больного в блоке интенсивной терапии). Для длительной терапии целесообразно использовать формы лекарств с замедленным выведением из организма. Из некардиоселективных препаратов лучше других выглядит надолол при стартовой дозе 40 мг 1 раз в сутки со ступенчатым повышением до 10 мг. В случаях наличия выраженных нарушений сердечного ритма средством выбора является соталол, объединяющий свойства неселективного БАБ и антиаритмика III класса. Начинать лечение целесообразно с дозы 40 мг дважды в сутки с возможным увеличением до 160 мг/сут. Применение пропранолола не встречает возражений, однако для поддержания стабильной концентрации препарата в плазме его необходимо назначать каждые 4 ч, т.е. 6 раз в сутки, что практически не осуществимо. Более того, действие препарата, принятого на ночь, не длится до наиболее опасных утренних часов и больной после ИМ остается незащищенным перед развитием фибрилляции и повторных ангинозных атак. Поэтому от длительного лечения пациентов с постинфарктным кардиосклерозом лучше воздержаться. Из некардиоселективных препаратов наиболее популярен и достаточно эффективен атенолол при стартовой дозе 25 мг дважды в сутки и титрованием до 100 мг дважды в сутки. Конечно, сегодня имеются новые, очень эффективные БАБ с длительным периодом полувыведения и небольшим количеством побочных эффектов. Речь идет о бисопрололе, форме метопролола с замедленным выведением из организма и карведилоле, доказавших свою эффективность именно у больных с дисфункцией ЛЖ и ХСН, т.е. наиболее близко подходящих к понятию блокады ремоделирования ЛЖ. Бисопролол - один из наиболее кардиоселективных БАБ - следует назначать, начиная с дозы 2,5 мг (при имеющейся декомпенсации - с 1,25 мг) и повышая до 10 мг, при однократном назначении. Это наиболее оптимальный препарат по соотношению цена/эффект. Метопролол - хорошо известный липофильный селективный БАБ много лет применяли в виде обычной формы и назначали в дозах, начиная с 25 мг дважды в день и увеличивая до 200 мг в сутки при двукратном применении. Новую форму препарата с замедленным высвобождением лекарства можно назначать однократно в сутки. У больных с гипотонией и ХСН лечение целесообразно начинать с 12,5 мг и дозу доводить до 100 (иногда даже до 200 мг). Карведилол - неселективный БАБ с дополнительными свойствами альфа- адреноблокатора, антипролиферативного и антиоксидантного средства. Очень интересный и эффективный препарат, который назначают дважды в сутки. Стартовая доза 6,25 мг (при гипотонии и симптомах ХСН 3,125 мг) утром и вечером с постепенным повышением до 25 мг двукратно. Следует помнить, что подбор эффективной дозы БАБ у больных, перенесших ОИМ, - дело сугубо индивидуальное и, с одной стороны, не обязательно достигать максимально рекомендованных дозировок, но с другой - не годится и лишь обозначать наличие терапии БАБ, используя минимально действующие дозировки препаратов. ИАПФ Как и БАБ, ИАПФ относятся к средствам лечения постинфарктного кардиосклероза, эффект которых не вызывает сомнений. Способность снижать смертность и опасность повторных коронарных эпизодов доказана для каптоприла (исследования SAVE, Китайское, ISIS-4 , PRACTICAL), эналаприла (исследование PRACTICAL), лизиноприла (исследование GISSI-3), рамиприла (исследование AIRE) фозиноприла (исследование FAMIS), трандолаприла (исследование TRACE), зофеноприла (исследование SMILE). В настоящее время в исследовании PREAMI изучается препарат периндоприл. Результаты основных исследований по применению ИАПФ после ОИМ приведены в табл. 2. Однако в отличие от БАБ ИАПФ имеют гораздо больше нюансов в применении после ОИМ. Рассмотрим их подробнее. Кому? Существуют три точки зрения на эту проблему. Первая заключается в том, что ИАПФ необходимо назначать больным после ОИМ, если у них развиваются симптомы ХСН или имеется дисфункция ЛЖ. Эта ситуация вызывает наименьшее количество вопросов. По итогам протоколов SAVE (включались больные после ОИМ c дисфункцией ЛЖ при ФВ < 40%), TRACE (постинфарктная дисфункция ЛЖ также была критерием включения больных, но определялась более сложным способом по индексу движения стенки ЛЖ) и AIRE (включались пациенты с клиническими симптомами сердечной недостаточности) совершенно ясно, что у таких осложненных пациентов ИАПФ позволяют предотвращать в среднем 62 смерти на 1000 леченных пациентов (!). Иными словами, если есть нарушения гемодинамики или признаки сердечной недостаточности после перенесенного ОИМ, то назначение ИАПФ становится абсолютно необходимым. Вторая точка зрения состоит в том, что ИАПФ показаны всем больным после перенесенного ОИМ вне зависимости от его локализации, размеров, степени нарушения гемодинамики и клинической картины. Есть доказательства, что и в этих случаях ИАПФ могут замедлять ремоделирование ЛЖ (исследование FAMIS) и улучшать прогноз больных (исследования ISIS-4). Однако у больных с неосложненным ОИМ ИАПФ предотвращают лишь 5-6 жизней на 1000 леченных. Иными словами, экономически лечение неосложненного ОИМ в 10 раз менее выгодно, чем терапия больных с наличием дисфункции ЛЖ и/или ХСН. Эта разница использовалась как трюк, когда хотели доказать преимущества одного препарата над другим и сравнивали несравнимые протоколы, например, AIRE (больные с острой сердечной недостаточностью после ОИМ) и ISIS-4 (любые пациенты с подозрением на ОИМ). Реально же говорить о преимуществах одного препарата над другим можно лишь при наличии рандомизированных, сравнительных исследований, которых практически (за исключением протокола PRACTICAL) не проводилось. Поэтому стоит признать, что все упоминавшиеся ИАПФ можно с успехом применять у пациентов после ОИМ. Наконец третья, наиболее взвешенная точка зрения нашла отражение в совместных рекомендациях Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца, которые ранжируют пациентов с перенесенным ОИМ по степени необходимости лечения ИАПФ. Первый класс - эффективность ИАПФ несомненна и назначение их является обязательным: больные со сниженной ФВ ЛЖ (< 40%) и систолической дисфункцией; больные с сердечной недостаточностью, развившейся в острый период заболевания или в период выздоровления; в первые 24 ч при наличии элевации сегмента ST в двух или более передних прекардиальных отведениях или при наличии клиники острой сердечной недостаточности (при отсутствии серьезной гипотонии или непереносимости к ИАПФ). Второй класс - эффективность терапии ИАПФ более чем вероятна и применение ИАПФ показано: в первые 24 ч у любого больного с подтвержденным ОИМ при отсутствии гипотонии и других противопоказаний; у асимптоматических больных с умеренно нарушенной функцией ЛЖ (ФВ от 40 до 50%) и ИМ в анамнезе (даже если после ОИМ прошли месяцы). Таким образом, ИАПФ показаны подавляющему большинству пациентов, перенесших ОИМ, даже при нормальной функции ЛЖ и отсутствии признаков декомпенсации. Когда? Второй вопрос, который уже частично затронут, это: “Когда назначать ИАПФ после ОИМ?”. Здесь также имеются две основные точки зрения - с первых суток (и даже часов) болезни или чуть погодя - со 2-го дня и позже. Серьезно отказ от ИАПФ в первые недели терапии и назначение их пациентам со “старым ИМ” в данное время не рассматривается. Как ни странно, но однозначного ответа на этот вопрос нет, так как исследования, в которых ИАПФ назначались в первые часы болезни, как правило, включали всех пациентов, перенесших ОИМ и в такой неселективной группе процент снижения риска смерти оказался относительно невысоким (см. табл. 2, светлые клетки). Имеется очень успешный опыт совсем раннего назначения ИАПФ (до тромболизиса) каптоприла, позволявшего даже в остром периоде подавлять реперфузионные аритмии (исследование CATS). Однако в похожем по дизайну исследовании, проводившемся в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова (проф. М.Я.Руда), устранить или достоверно уменьшить реперфузионные аритмии не удавалось. С другой стороны, в обоих этих исследованиях применение каптоприла приводило к уменьшению ремоделирования сердца и размеров ЛЖ. Однако в одном из самых крупных исследований CONSENSUS-II, в котором эналаприл назначали наиболее рано (первые часы ОИМ) и наиболее агрессивно (внутривенно), наоборот, эффект терапии отсутствовал и даже имелась тенденция к большему числу летальных исходов и осложнений в группе, получавшей эналаприл. Кроме того, с 3 до 12% возрастал риск гипотонии. В исследованиях ISIS-4, GISSI-3 и SMILE, в которых ИАПФ назначали в первые сутки, они незначительно, но достоверно улучшали прогноз больных. В Китайском протоколе с каптоприлом, разрешавшем начало лечения в первые 36 ч болезни, препарат не влиял на летальность и повышал опасность гипотензивных реакций. С другой стороны, отсроченное с 3-го до 16-го дня после ОИМ назначение ИАПФ осуществляли больным с дисфункцией ЛЖ или признаками сердечной недостаточности и эффективность ИАПФ в этих протоколах была выше, чем при раннем применении препаратов (см. табл. 2, серые клетки). Опасность осложнений, несмотря на применение высоких доз каптоприла (до 150 мг/сут), не превышала таковую в группе плацебо. Разница в итогах применения ИАПФв первые сутки и в период после 3-го дня после ОИМ (эффективность) в большей степени зависела от подбора больных, чем от времени назначения препарата. Безопасность терапии была выше при отсроченном начале лечения. К сожалению, хороших, правильно спланированных исследований, которые позволили бы окончательно прояснить вопрос об оптимальном времени назначения ИАПФ больным после ОИМ, не проводилось и, скорее всего, уже и не будет проводиться. Наиболее приближенным по дизайну к решению этого вопроса можно считать протокол HEART, в котором ИАПФ рамиприл применялся в трех режимах: высокая (10 мг) доза рамиприла с первого дня ОИМ, маленькая доза с первого дня ОИМ (0,625 мг), высокая доза (10 мг) начиная с 14-го дня ОИМ. Естественно, исследование было рандомизированным и двойным слепым. В итоге максимальное влияние на ремоделирование было достигнуто в группе раннего назначения рамиприла (прирост ФВ 4,9% против 3,9% при малых дозах рамиприла и 2,4%, р<0,05). Эта была единственная группа, в которой не произошло увеличения размеров ЛЖ. Хотя и в группе “позднего” применения ИАПФ рамиприл оказался эффективен и к 6 мес индекс движения стенок ЛЖ достоверно улучшился. Но при большей эффективности обе группы с ранним назначением рамиприла имели более высокий риск гипотонии. С практической точки зрения правильнее поставить вопрос в другой плоскости - не поздно ли назначать ИАПФ на третьи и последующие сутки ОИМ и когда назначение этой терапии будет вызывать минимум побочных реакций? Наиболее безопасно назначать ИАПФ со 2 суток ОИМ, когда имеет место стабилизация гемодинамики и уровня АД. Эффект препаратов на процессы ремоделирования при этом будет обеспечен. Однако при острой дисфункции ЛЖ и острой сердечной недостаточности чаще всего при больших передних ОИМ рекомендации американских кардиологов побуждают назначать ИАПФ еще раньше (не позднее 12 ч после острого эпизода). Строгих подтверждений этой эмпирической рекомендации нет. В уже упоминавшемся исследовании CATS очень раннее назначение каптоприла было наиболее эффективным у пациентов не с крупными, а со средними инфарктами. К тому же при раннем назначении ИАПФ следует очень тщательно мониторировать гемодинамику и АД, чтобы избежать осложнений, и из желания сделать как можно лучше не навредить больному. Апологеты очень раннего назначения ИАПФ забывают и о том, что из подобных исследований всегда исключались пациенты с гипотонией, а таких в острый период инфаркта весьма много. Поэтому наиболее взвешенным является подход к назначению ИАПФ после ОИМ рано, но после первой стабилизации состояния, которая, как правило, наступает ко вторым суткам. Однако, если не было осуществлено назначение ИАПФ в острый период инфаркта, не поздно ли их применять через несколько месяцев после начала болезни? Как следует из Американских рекомендаций, такое назначение ИАПФ является не обязательным, но желательным (класс 2). Этот вопрос специально исследовался нашей группой (В.Ю.Бугров). На рис.3 представлены итоги контролированного исследования, включившего 120 больных с передним ОИМ. Одна группа начинала лечение каптоприлом с первого дня ОИМ, вторая через 6 мес после острого эпизода. В обоих случаях рандомизированно были сформированы контрольные группы, не получавшие ИАПФ. Как видно, процесс ремоделирования ЛЖ (увеличения конечно-диастолического объема) начинался сразу после перенесенного инфаркта и продолжался до 18 мес наблюдения, хотя темп прироста объема ЛЖ после одного года замедлялся (сплошная черная линия на рис. 3). Эффект раннего назначения каптоприла был очевиден, и процессы ремоделирования сердца полностью блокировались (черная пунктирная линия на рис. 3). В группе отсроченного применения каптоприла его эффект был менее выражен и проявлялся не сразу (как при раннем назначении), а лишь через 6 мес регулярной терапии (серая пунктирная линия на рис. 3). Характерно, что и через полгода после начала болезни, процессы ремоделирования ЛЖ продолжаются, хотя их интенсивность не так высока, как в острой стадии болезни. Интересно, что раннее назначение каптоприла позволило достоверно снизить частоту назначения нитратов до 10% против 75% и диуретиков до 23 с 90% в контроле соответственно. Эффективность позднего назначения ИАПФ в меньшей степени влияла на дополнительную терапию: применение нитратов сократилось с 69 до 60%, а мочегонных - со 100% до 70%, и эти изменения были недостоверными. Таким образом, если ИАПФ не были назначены больным в раннем постынфарктном периоде и процесс ремоделирования сердца имеет место, не поздно назначить ИАПФ и через несколько месяцев после острого эпизода. Как долго? Другой очень важный вопрос - это как долго продолжать лечение ИАПФ у больных, перенесших ОИМ? Многим врачам кажется, что несколько месяцев или год терапии ИАПФ после острого эпизода вполне достаточно, для нормализации состояния больного. Это во многом связано и с включением ряда препаратов в льготные списки для больных, перенесших ОИМ, но на определенный промежуток - чаще всего 6 мес. Подобные ограничения связаны не с медицинскими показаниями или противопоказаниями, а с экономическими причинами. Следует помнить, что если у больного, перенесшего ОИМ, имеются признаки ремоделирования ЛЖ, то лечение ИАПФ необходимо проводить длительно (пожизненно). О чем говорят результаты длительных исследований? Прежде всего, очевидно, что процессы ремоделирования имеют наибольшую интенсивность в первые недели и месяцы после перенесенного инфаркта. Это отчетливо видно на рис. 3. И мы уже говорили, что лечение ИАПФ наиболее эффективно в раннем постынфарктном периоде. Однако, хотя темп прироста объемов ЛЖ замедляется через 12 мес, процессы ремоделирования полностью не останавливаются. Аналогичные результаты были получены в исследовании SAVE. Каптоприл существенно уменьшал размеры ЛЖ на первом году лечения, в то время как за второй год наблюдения размеры ЛЖ не менялись. Но это не значит, что препарат можно было отменить, так как в этом случае вновь происходило бы увеличение размеров сердца. Влияние отмены терапии ИАПФ каптоприлом на клиническое течение постинфарктного кардиосклероза подробно исследовано в протоколе CATS. Через год лечения отмена ИАПФ привела к обострению стенокардии в 7,4% случаев против 0,8% в группе плацебо (р=0,006). Потребность в дополнительной антиангинальной терапии составила 9% против 1,6% в группе плацебо (р=0,05). Иными словами, прекращение лечения ИАПФ может сопровождаться клиническим ухудшением и, действуя по принципу “от добра добра не ищут”, не следует прекращать лечение ИАПФ у больного с постинфарктным кардиосклерозом даже в тех случаях, когда достигнута видимая стабилизация состояния. В исследовании AIREX был проведен длительный (до 9 лет) контроль за 603 больными, участвовавшими в протоколе AIRE. В первый год все больные, перенесшие ОИМ, лечились рамиприлом или плацебо в течение 1 года (см. табл. 2). Затем всем пациентам было рекомендовано открытое применение ИАПФ. На протяжении второго года кривые продолжали расходиться в пользу той группы, которая на первом году после инфаркта лечилась рамиприлом, а затем шли параллельно, не сближаясь. Т.е. эффект раннего применения ИАПФ после ОИМ сохранялся на протяжении нескольких лет! Таким образом, универсальная формула сегодня - начало лечения ИАПФ в раннем постинфарктном периоде (2-й день) и длительное пожизненное лечение. Улучшение гемодинамики и клинического состояния лишь подтверждает правильность выбранного курса и ни в коем случае не является сигналом к благодушию и прекращению терапии. Естественно, этот вид лечения тем более эффективен, чем больше показаний к его применению (ремоделирование ЛЖ или признаки ХСН). Поскольку? И в этом вопросе у экспертов нет единодушия. Выше мы цитировали исследование HEART, показавшее, что назначение полной дозы рамиприла с первого дня ОИМ было эффективнее, чем применение малых доз. Но этот протокол имеет серьезные ограничения. Большая доза рамиприла оказалась очень большой, максимально рекомендуемой - 10 мг/сут, а маленькая - в свою очередь очень маленькой - 0,625 мг/сут, или в 16 раз меньше контроля. Кроме того, эта мизерная доза препарата не титровалась и не изменялась в течение всего исследования, и тем не менее она была эффективной. Однако важным ограничением к назначению высоких доз сразу после ОИМ являются побочные эффекты и гипотония. Так, в исследовании SAVE, проводившемся в США, лечение каптоприлом начинали в период между 3-м и 16-м днями ОИМ, и доза титровалась с 6,25 мг до 50 мг 3 раза в сутки. Оптимальной дозы достигли 79% больных, и симптомная гипотония составила 2,9% против 2,2% в группе плацебо. В Китайском исследовании CCS-1 каптоприл назначали в первые 36 ч ОИМ и дозу титровали с 6,25 мг до 12,5 мг 3 раза в сутки, т.е. в 4 раза ниже, чем в США. Рекомендованной дозы достигли 88% больных, а гипотония развивалась намного чаще - 16,3% против 10,8% в группе плацебо (р<0,0001). А среди пациентов, у которых систолическое АД оказалось ниже 100 мм рт.ст., смертность на каптоприле была хотя и недостоверно, но выше, чем в группе плацебо. Это свидетельствует по крайней мере о четырех важных моментах: при лечении ИАПФ у больных, перенесших ОИМ, необходимо постепенное увеличение доз лекарств во избежание побочных явлений, наиболее опасным из которых является гипотония; самым важным является контроль безопасности, а не эффективности лечения, последняя проявится лишь при правильном подборе дозы ИАПФ; при начале лечения с раннего постинфарктного периода, особенно с первых часов, титрование доз ИАПФ должно быть особенно аккуратным; существуют ярко выраженные национальные особенности в переносимости ИАПФ, что влияет на подбор оптимальных дозировок. Последний пункт очень важен. Как мы говорили, в США рекомендуемая доза, к примеру, каптоприла составляет 150 мг (SAVE), в Европе - 75 мг (CATS), в Азии - 37,5 мг (CCS-1). Учитывая, что переносимость большинства лекарств в России ниже, чем в США, и не выше, чем в Европе, можно порекомендовать особенно тщательное и постепенное повышение доз ИАПФ у российских пациентов, перенесших ОИМ. Приводим правила подбора дозировок наиболее часто применяемых в России ИАПФ: Каптоприл - стартовая доза 6,25 мг (при гипотонии -3,125 мг) с постепенным повышением до оптимума (25 мг 2-3 раза в день). Во избежание гипотензии увеличение дозы проводится медленно (удвоение лишь при систолическом АД более 90 мм рт.ст и не чаще 1 раза в неделю). Частота приемов увеличивается до 3 при выраженной дилатации ЛЖ и симптомах ХСН (III- IV ФК). Эналаприл - стартовая доза 2,5 мг (при гипотонии - 1,25 мг) с постепенным повышением до оптимума - 10 мг 2 раза в день. Контроль тот же, что и у каптоприла. Фозиноприл - безопасен в сравнении с другими ИАПФ при дополнительных явлениях почечной недостаточности, реже вызывает кашель. Стартовая доза 2,5 мг, оптимальная - 10 мг 2 раза в день. Рамиприл - стартовая доза 1,25 мг/сут с постепенным повышением до оптимума - 5 мг 2 раза в сутки. Трандолаприл - стартовая доза 1 мг с последующим повышением до оптимума - 4 мг однократно в сутки. Как мы уже говорили выше, в России популярен и еще один ИАПФ, эффективность которого в лечении ОИМ проверяется в настоящее время в протоколе PREAMI, - периндоприл (престариум). Его стартовая доза 2 мг (при гипотонии - 1 мг), оптимальная - 4 мг однократно в сутки. Какие? Вопрос о выборе оптимального ИАПФ для лечения ОИМ не прост, так как правильно и тщательно спланированных сравнительных исследований, как мы уже говорили ранее, почти не проводилось. Вначале преимущество отдавалось каптоприлу по двум причинам: короткий период полувыведения, что позволяет более четко управлять дозировками и преодолевать возможные побочные эффекты; наличие SH-группы в молекуле каптоприла, что, во-первых, определяет его высокую тропность к АПФ кардиомиоцитов, играя роль в ремоделировании ЛЖ; во-вторых, обеспечивает свойства антиоксиданта, способного связывать образующиеся после ОИМ свободные радикалы, и, в-третьих, обеспечивает собственное коронаролитическое действие. Каптоприл, отмечающий свой 25-летний юбилей, и сегодня остается “золотым стандартом” в лечении больных, перенесших ОИМ. Однако и другие ИАПФ доказали свою эффективность в терапии постинфарктных больных. Так, эналаприл после негативного исхода протокола CONSENSUS-II, о чем мы уже говорили, казалось, имеет худшие перспективы в лечении ОИМ. Однако в прямом сравнительном с каптоприлом протоколе PRACTICAL препараты оказались практически одинаково эффективными. Как видно из табл. 2, положительным влиянием на прогноз больных обладали и многие другие ИАПФ. Поэтому выбор препарата (конечно, лучше из тех ИАПФ, эффект которых доказан с точки зрения медицины доказательств и которые упомянуты в табл. 2) - это прерогатива врача. В последнее время немало внимания уделяется безопасности применения ИАПФ, в том числе отсутствию гипотонии на первую дозу ИАПФ, что может быть важно особенно при начале лечения в раннем постынфарктном периоде. Имеются указания, что два препарата периндоприл и фозиноприл - могут иметь преимущество по этому показателю. Интересное исследование в этом направлении было проведено в клинике проф. В.С.Моисеева (С.Н. Терещенко и Л.Г. Александрия). Сравнивались итоги применения четырех ИАПФ больным на 2-е сутки ОИМ - каптоприла (6,25 мг), эналаприла (2,5 мг), периндоприла (2 мг) и фозиноприла (5 мг). Оказалось, что максимальным гипотензивным эффектом обладал каптоприл (26,6% больных), затем шел эналаприл (20%), еще реже гипотензия развивалась при назначении периндоприла (13,3%) и не было зафиксировано реакции систолического АД на первую дозу фозиноприла ни у одного из обследованных больных. Таким образом, у больных с гипотонией после ОИМ назначение относительно новых ИАПФ фозиноприла и периндоприла может быть даже более безопасным, чем, например, каптоприла. Хотя необходимо отметить, что снижение АД в ответ на прием каптоприла развивалось быстро (к 1-му часу) и нивелировалось еще через 1-1,5 ч. Гипотензивная реакция зависела от площади инфаркта, и риск последующего развития декомпенсации был выше у больных, отвечавших снижением АД на применение ИАПФ. Это может быть обусловлено высокой активностью РААС у этих больных. Взаимодействие ИАПФ с другими препаратами, применяющимися у больных, перенесших ОИМ. ИАПФ отлично сочетаются с БАБ (единственно титрование дозировок должно быть медленным во избежание падения АД) и холестеринснижающими средствами. Реальную проблему представляет негативное взаимодействие ИАПФ с аспирином. Как хорошо известно, эффект ИАПФ связан не только с блокадой вазоконстрикторной, антидиуретической и пролиферативной РААС, но и с нарушением деградации брадикинина. Брадикинин стимулирует синтез простациклина и оксида азота в эндотелиальных клетках, что во многом определяет органопротекторные свойства ИАПФ. На рис. 4 показаны итоги эксперимента с лигацией коронарной артерии у собак. Величина столбиков определяет площадь ОИМ в процентах. Как видно, брадикинин (2-й столбик) и ИАПФ рамиприл (3-й столбик) достоверно ограничивают зону инфаркта. Однако этот кардиопротекторный эффект ИАПФ пропадает при блокаде брадикининового механизма действия ИАПФ (4-й столбик). При этом сам блокатор брадикининовых рецепторов не обладает негативным влиянием на зону ОИМ. Аспирин применяется у больных после ОИМ в качестве антиагрегантного средства. Механизм действия аспирина и других дезагрегантов показан на рис. 5. Как видно, для осуществления этого эффекта должны быть активированы гликопротеидные рецепторы тромбоцитов типа IIb-IIIa, что определяет способность тромбоцитов к склеиванию. Многие факторы определяют активацию этих IIb-IIIa рецепторов, и, прерывая различные пути, можно достигать различного по выраженности дезагрегационного действия. Цифрами 1,2 и 3 показаны точки приложения действия современных антиагрегантов. Как видно, с теоретической точки зрения оптимальным способом является прямое блокирование IIb-IIIa рецепторов тромбоцитов (3), однако этот способ терапии до конца не исследован и на пути практического применения ингибиторов IIb-IIIa рецепторов возникает ряд сложностей. Наиболее часто применяется аспирин, механизмом действия которого (точки 1 и 1а на рис. 5) является блокада синтеза фермента циклооксигеназы (ЦОГ), которая ответственна за превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан и простациклин (некоторые звенья этого каскада, в частности образование циклических эндоперикесей, на схеме не представлены для облегчения восприятия). Проблема заключается в том, что наряду с выгодным дезагрегационным действием (блокада синтеза тромбоксана) аспирин нарушает синтез простациклина, непосредственно определяющего большую часть эффектов ИАПФ и некоторых других средств лечения, особенно декомпенсированных больных. В попытке преодолеть негативное воздействие рекомендовалось использование малых доз аспирина (до 75 мг), которые (точка 1 на рис. 5), должны были быть достаточны для необратимой блокады синтеза тромбоксана и не влиять на синтез простациклина. Однако этим иллюзиям не суждено было сбыться. В элегантном исследовании A.P.Davies и соавт. (2000) было показано, что 75 мг аспирина на 45% снижают вазодилатирующий эффект арахидоновой кислоты, опосредуемый синтезом простациклина. Это практически равно эффекту в 4 раза более высокой дозы аспирина (300 мг), которая ослабляла вазодилатацию на 49%. Таким образом, применяемые сегодня малые дозы аспирина (75 мг) все равно нарушают синтез простациклина и могут ослаблять действие ИАПФ. Впервые подобное негативное взаимодействие было показано нашей группой около 10 лет назад. Было показано, что каптоприл на 27% повышал синтез простагландина Е2 и на 10,2% простациклина. А после предварительного лечения индометацином, блокирующим ЦОГ, это действие каптоприла практически исчезало. Устранение одного из важнейших эффектов ИАПФ превращало каптоприл в “птицу с одним крылом” и снижало гемодинамические эффекты препарата в 2 - 4 раза. В базе данных исследования CONSENSUS-II, в котором изучали эффект эналаприла у больных после ОИМ, более 4700 пациентов принимали аспирин и более 1300 - нет. В итоге эналаприл снижал риск смерти в группе, не получавшей аспирина, на 14%, а при добавлении последнего риск смерти на эналаприле не только не снижался, но и возрастал на 23% (K. Nguyen и соавт., 1997). Негативный эффект аспирина был статистически достоверным (р=0,047). Аналогичные результаты продемонстрировало и исследование SOLVD, в котором более 3000 больных лечили аспирином. В этом протоколе также исследовали влияние ИАПФ эналаприла на прогноз пациентов с ХСН. В итоге эналаприл достоверно на 23% снижал риск смерти у тех, кто не принимал аспирин, и недостоверно увеличивал на 10% у тех, кто дополнительно получал ацетилсалициловую кислоту. (A. Al- Khadra, 1998). Негативное влияние аспирина на эффект ИАПФ было высоко достоверным (p=0,0005). Ослабление влияния ИАПФ на прогноз в присутствии аспирина зарегистрировано и в протоколе TRACE с трандолаприлом, AIRE с рамиприлом и ISIS-4 с каптоприлом (J. Clealand, 1997) . Таким образом, очевидно, что аспирин даже в малых дозах нивелирует положительное действие ИАПФ у больных после ОИМ и с ХСН. С другой стороны, многочисленные исследования доказали эффективность антиагрегационного лечения у больных, перенесших ОИМ. Как же выйти из порочного круга? Как спросили доктора на одной из моих лекций: “Чем пожертвовать у больного после ОИМ и с ФВ < 40% - аспирином или ИАПФ?” К счастью, ничем жертвовать не нужно. Если возвратиться к рис. 6, то мы увидим, что цифрой 2 показана точка приложения дезагрегантов, прерывающих АДФ-стимулируемую агрегацию (тиклопидина=тиклида и клопидогрела=плавикса). Эти препараты, являясь высокоэффективными антиагрегантами, не блокируют ЦОГ и не имеют негативного взаимодействия с ИАПФ. В крупном сравнительном исследовании CAPRIE, включившем более 19 000 больных с коронарной болезнью сердца, клопидогрел (плавикс) был даже более эффективен, чем аспирин, в снижении смерти, инфарктов и инсультов на 8,7 (р=0,043) при одинаковой переносимости. В сравнительном исследовании аспирин практически нивелировал периферическое вазодилатирующее действие эналаприла, а тиклопидин нет (Spaulding и соавт., 1998) Таким образом, как это не обидно сознавать, но применение аспирина у больных, перенесших ОИМ, имеющих признаки ремоделирования ЛЖ или симптомы декомпенсации и нуждающихся в лечении ИАПФ, не показано. В этих случаях правильной является комбинация ИАПФ с другими дезагрегантами (плавикс или тиклид). По статистике такие больные с осложненным течением составляют до 70% пациентов, перенесших ОИМ. Другой альтернативой аспирину может быть использование непрямых антикоагулянтов, эффективность которых в предотвращении тромбоэмболий и повторных коронарных эпизодов может быть даже выше, чем у аспирина. Кроме того у этих препаратов отсутствует негативное взаимодействие с ИАПФ. Однако этот вопрос весьма сложен и заслуживает отдельного рассмотрения. Заключение В заключение хочется еще раз повторить, что принципом современного лечения ОИМ является комплексное применение четырех основных групп препаратов. Этот принцип легче всего запоминается аббревиатурой ABCD. При этом А - это антиагреганты, предупреждающие обострение коронарной недостаточности. При сочетании с ИАПФ выгоднее использовать плавикс или тиклид, чем аспирин. В - это БАБ, эффективные для ограничения зоны ОИМ и в частичной блокаде ремоделирования ЛЖ. С - холестеринснижающие средства, замедляющие развитие атеросклероза сосудов и позволяющие бороться с осложнениями (разрывом) атеросклеротической бляшки в остром периоде ОИМ. Д - ИАПФ, предупреждающие ремоделирование ЛЖ. Все четыре класса лекарств позволяют улучшать прогноз больных, перенесших ОИМ, и продлять им жизнь.