Endotelial'naya disfunktsiya i serdechnaya nedostatochnost': patogeneticheskaya svyaz' i vozmozhnosti terapii ingibitorami angiotenzinprevrashchayushchego fermenta

Full Text

Список сокращений: ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ХСН - хроническая сердечная недостаточность ИБС - ишемическая болезнь сердца ЭТ-1 - эндотелин-1 ЛНП - липопротеиды низкой плотности ЭФК - эндотелиальные факторы констрикции РААС - ренин-ангиотензин- альдостероновая система ЭФР - эндотелиальные факторы релаксации САС - симпатико-адреналовая система NO - оксид азота ФНО - фактор некроза опухоли Впервые о самостоятельной роли сосудистого эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было заявлено в статье Furchgott и Zawadzki, опубликованной в журнале "Nature" в 1980 г. [1]. Авторы обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных (нейрогуморальных) механизмов. Главная заслуга в этом отводилась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы авторами как "сердечно- сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями" [1]. Последующие исследования доказали, что эндотелий - это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ишемическую болезнь сердца (ИБС), хроническую сердечную недостаточность (ХСН), а также участвует в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей и т.д. Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний многогранен и связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием в процессе атерогенеза, тромбообразования, защиты целостности сосудистой стенки и т.д. (табл. 1). В упрощенном виде можно выделить 3 основных стимула, вызывающих "гормональную" реакцию эндотелиальной клетки (рис.1): изменение скорости кровотока (увеличение напряжения сдвига); тромбоцитарные медиаторы (серотонин, АДФ, тромбин); циркулирующие и/или "внутристеночные" нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, гистамин и др.). Действие медиаторов и нейрогормонов осуществляется через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток эндотелия. Ряд веществ (арахидоновая кислота, А- 23187) воздействует на эндотелиальную клетку, минуя рецепторы, непосредственно через клеточную мембрану. Таблица 1. Основные функции сосудистого эндотелия Высвобождение вазоактивных агентов Оксид азота (NO) Эндотелин Ангиотензин I-AI (и, возможно, ангиотензин II-AII) Простациклин Тромбоксан Препятствие коагуляции (свертыванию крови) и участие в фибринолизисе Тромборезистентная поверхность эндотелия (одинаковый заряд поверхности эндотелия и тромбоцитов препятствует "прилипанию" - адгезии - тромбоцитов к стенке сосуда Образование простациклина и NO - естественных дезагрегантов Образование t-PA (тканевого активатора плазминогена) Экспрессия на поверхности клеток эндотелия тромбомодулина - белка, способного связывать тромбин, и гепариноподобных гликозаминогликанов Иммунные функции Представление антигенов иммунокомпетентным клеткам Секреция интерлейкина-I (стимулятора T-лимфоцитов) Ферментативная активность Экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензинпревращающего фермента - АПФ (конверсия АI в АII) Участие в регуляции роста гладкомышечных клеток (ГМК) Секреция эндотелиального фактора роста (ЭФР) Секреция гепариноподобных ингибиторов роста Защита гладкомышечных клеток от вазоконстрикторных влияний Важность сохранения целостности эндотелия для ряда вазодилатирующих стимулов, например, ацетилхолина В норме в ответ на эти стимулы клетки эндотелия реагируют усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки, и в первую очередь, оксида азота (NO) и его дериватов (эндотелиальные факторы релаксации - ЭФР), а также простациклина и эндотелийзависимого фактора гиперполяризации. Важно отметить, что влияние ЭФР-NO не ограничивается дилатацией локального участка, а оказывает также антипролиферативное влияние на ГМК сосудистой стенки. Кроме того, в просвете сосуда этот комплекс оказывает ряд важных системных эффектов, направленных на защиту сосудистой стенки и предупреждение тромбообразования (рис. 2): блокирование агрегации тромбоцитов, окисления липопротеидов низкой плотности (ЛНП), экспрессии молекул адгезии, "прилипания" моноцитов и тромбоцитов к стенке сосуда, продукции эндотелина и т.д. Рис. 1. Функционирование эндотелия в норме. Факторы, стимулирующие гормональную активность эндотелия, действуют "из просвета" сосуда: 1 - ускорение кровотока ( напряжения сдвига); 2 - тромбоцитарные факторы; 3 - гормоны и нейромедиаторы. В ответ на стимуляцию эндотелий выделяет "в стенку" и "в просвет" сосуда: 4 - NO-ЭФР; 5 - фактор гиперполяризации; 6 - простациклин; 7 - ЭФК; 8 - ЭТ-1. ГМК. В определенных ситуациях (напаример, острая гипоксия) клетки эндотелия, напротив, становятся "причиной" вазоконстрикции, как за счет снижения продукции ЭФР-NO, так и вследствие усиленного синтеза веществ с вазоконстрикторным эффектом - эндотелиальных факторов констрикции (ЭФК): сверхокисленных анионов, вазоконстрикторных простаноидов типа тромбоксана А2, а также эндотелина-1 (ЭТ-1) и др. При длительном воздействии различных повреждающих факторов (гипоксия, интоксикация, воспаление, гемодинамическая перегрузка и т.д.) происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной "дилатирующей" способности эндотелия и преимущественным "ответом" эндотелиальных клеток на обычные же стимулы становится вазоконстрикция и пролиферация. Важнейшим фактором эндотелиальной дисфункции является хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Рис. 2. Нейрогуморальные медиаторы и тромбоцитарные факторы способствуют синтезу эндотелиальных факторов релаксации (ЭФР/NO) через стимуляцию соответствующих рецепторов. Усиление синтеза ЭФР/NO приводит к блокаде вазоконстрикторных, пролиферативных и ряда других эффектов. Ацх - ацетилхолин; AVP - вазопрессин; E, NE - эпинефрин, норэпинефрин; АДФ аденозин дифосфат. Рецепторы: М2 - мускариновые; H - гистаминовые; VP1 - к вазопрессину; a2 - адренорецепторы; В2 - брадикининовые; Пу - пуриновые; 5-HT - к серотонину; T - к тромбину; ET - к эндотелину. Рис. 3. Квинаприл восстанавливает NO-зависимую дилатацию артерий (блокированную L-NMMA) при реактивной гиперемии у больных ХСН Эндотелий и РААС Огромное значение эндотелия для развития сердечно-сосудистых заболеваний вообще и ХСН, в частности, вытекает уже из того, что основная часть АПФ расположена на мембране эндотелиальных клеток. По данным V.Dzau, 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани (10% - на плазму), среди которых сосудистый эндотелий занимает первое место [2], поэтому гиперактивация РААС является непременным атрибутом эндотелиальной дисфункции. Участие АПФ в регуляции сосудистого тонуса реализуется через синтез АII, оказывающего мощное вазоконстрикторное влияние посредством стимуляции AT1- рецепторов ГМК сосудов. Другой механизм, более сопряженный с собственно с эндотелиальной дисфункцией, связан со свойством АПФ ускорять деградацию брадикинина. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина с развитием его относительного дефицита. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых B2- рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза NO-ЭФР и повышению тонуса ГМК сосудов. Потенциальные механизмы эндотелиальной дисфункции при ХСН Среди известных механизмов участия эндотелиальной дисфункции в патогенезе ХСН можно выделить следующие основные: Повышение активности эндотелиального АПФ, сопрoвождающееся увеличением синтеза AII и ускорением распада (ослаблением влияния) брадикинина. Подавление экспрессии/инактивация эндотелиальной NO-синтазы и снижение синтеза NO, обусловленные: а) хроническим снижением кровотока и извращением реакции сосудов на "напряжение сдвига"; б) увеличением уровня провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухоли (ФНО-a), подавляющих синтез NO; в) увеличением концентрации свободных R(-), инактивирующих NO-ЭФР г) увеличением уровня циклооксигеназа-зависимых ЭФК, "компенсирующих" дилатирующее влияние NO-ЭФР; д) снижением чувствительности и регулирующего влияния мускариновых рецепторов. Увеличением уровня ЭТ-1, обладающего собственным вазоконстрикторным и пролиферативным действием. Ингибиторы АПФ (ИАПФ) при эндотелиальной дисфункции: экспериментальные данные Один из реальных путей воздействия на эндотелиальную дисфункцию связан с восстановлением нарушенного у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями метаболизма брадикинина. Блокада тканевой (эндотелиальной) АПФ, которая может быть достигнута с применением ИАПФ, приводит не только к уменьшению синтеза AII, но и замедлению деградации брадикинина. Причем наибольший "успех" в этом направлении имеют те ИАПФ, которые обладают наибольшей афинностью к тканевой (эндотелиальной) РААС. Среди известных ИАПФ наибольшим сродством к тканевой РААС обладает квинаприлат (активный метаболит квинаприла), который по показателю тканевой афинности в 2 раза превосходит периндоприлат, в 3 раза - рамиприлат и в 15 раз - эналаприлат [3]. Экспериментальные исследования на мышиной модели ХСН показали, что применение квинаприла ассоциируется с улучшением функционирования В2 брадикининовых рецепторов эндотелиальных клеток. Этот вывод был сделан на основании того факта, что в эндотелии сосудов при использовании этого препарата обнаруживалось повышение активности тканевого фермента NO-синтазы и увеличение продукции самого NO, которые частично устранялись одновременным применением вещества НОЕ 104, являющегося специфическим блокатором В2 брадикининовых рецепторов эндотелиальных клеток [4]. Эти данные свидетельствуют о том, что квинаприл восстанавливает работоспособность эндотелия как путем нормализации метаболизма брадикинина, так и за счет улучшения рабочих характеристик В2 брадикининовых рецепторов [5]. Исследования, проведенные в клинике на 10 волонтерах, полностью подтвердили существенную роль брадикининового механизма в действии этого препарата: инфузия квинаприла сопровождалась увеличением диаметра лучевой аретрии в ответ на пробу с гиперемией; сочетанное применение квинаприла с икатибантом (НОЕ 104) - блокатором В2 брадикининовых рецепторов - полностью нивелировало этот дилатирующий эффект [6]. Механизм положительного действия квинаприла на дисфункцию эндотелия связан не только с модулирующим влиянием на метаболизм брадикинина и улучшением функции В2-рецепторов, но также со способностью этого препарата восстанавливать нормальную деятельность других рецепторных систем, в частности мускариновых (М) рецепторов. Восстановление вазодилатирующего эффекта ацетилхолина, реализующегося через стимуляцию М-рецепторов эндотелия, на фоне длительного применения квинаприла отмечено в исследованиях на кроликах [7] и в клинике [8]. Важно отметить, что использование ИАПФ, не обладающих высокой тканевой афинностью, не оказывало такого действия [7]. Как указывалось выше, стимуляция "восстановленных" квинаприлом М- и В2- рецепторов эндотелия у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями приводит к опосредованной дилатации артерий за счет рецепторазависимого увеличения синтеза NO- ЭФР. Однако существуют доказательства того, что квинаприл оказывает прямое модулирующее влияние на синтез NO-ЭФР. Подтверждение этому было получено в ставшем уже "классическим" исследовании Horing и соавт. [9]. У 40 больных с ХСН проводили пробу с реактивной гиперемией предплечья. Обязательная при этом дилатация сосудов (потокозависимая дилатация) на втором этапе исследования блокировалась специфическим веществом - N-моноэтил-L-аргинином (L-NMMA). L-NMMA является прямым ингибитором синтеза NO и блокирует эндотелиальный NO-зависимый механизм дилатации артерий. Из рис. 3 видно, что внутриартериальная инфузия квинаприлата восстанавливала нормальную реакцию артерии на гиперемию, блокированную ранее с помощью L-NMMA: диаметр сосуда возрастал более чем на 100% по сравнению с контролем (5,6% против 2,5%, р < 0,01). Очевидно, что механизм положительного действия квинаприлата в этом случае был связан со значительным увеличением уровня эндогенного NO и восстановлением NO-зависимой дилатации, блокированной L-NMMA. Важно отметить, что другой ИАПФ, эналаприл, также, как и плацебо, не оказывал подобного действия. ИАПФ при эндотелиальной дисфункции: клинические данные Существуют многочисленные подтверждения благоприятного действия квинаприла у больных артериальной гипертонией, атеросклерозом, ИБС. Исследования квинаприла при ХСН не столь многочисленны, но также свидетельствуют о высокой клинической эффективности этого препарата. Так, в работе Riegger, двойное-слепое, плацебо- контролируемое применение квинаприла в течение 12 нед у 225 больных с клинически выраженной ХСН на фоне традиционной терапии диуретиками и гликозидами приводило к достоверному улучшению функционального состояния пациентов (70% улучшения против 45% в группе плацебо, p < 0,05) при минимуме побочных эффектов [10]. Аналогичные положительные результаты применения квинаприла при ХСН были получены в многоцентровом исследовании, проведенном в Великобритании [11]. Кроме того, в ряде работ было доказано, что по своей клинической эффективности и безопасности у декомпенсированных больных квинаприл не уступает другим ИАПФ, в частности каптоприлу [12]. Помимо чисто клинических аспектов, эти исследования объединяло признание того факта, что терапевтическое использование квинаприла существенно повышает толерантность больных ХСН к физическим нагрузкам. Этот эффект может быть прямым следствием выраженной способности квинаприла восстанавливать при длительном применении нарушенную у этих больных эндотелиальную функцию периферических артерий и повышать кровоток в поперечнополосатой мускулатуре. Превосходство ИАПФ квинаприла перед препаратами других классов по влиянию на дисфункцию эндотелия было доказано в открытом рандомизированном, многоцентровом, перекрестном исследовании BANFF [13]. В этой работе терапия квинаприлом больных ИБС показала достоверное превосходство перед лосартаном, эналаприлом и амлодипином по влиянию на потокозависимую дилатацию плечевой артерии. Наиболее яркое свидетельство нормализующего влияния квинаприла на эндотелий сосудов, в частности, коронарных, было получено в исследовании TREND, проведенном у 129 нормотензивных больных с подтвержденным коронарным атеросклерозом и без признаков ХСН [8]. Терапия квинаприлом (40 мг) в течение 6 мес привела к полному восстановлению нормальной реакции коронарного русла в ответ на инфузию ацетилхолина. К сожалению, в более позднем исследовании QUIET квинаприл не подтвердил ожидаемого эффекта по снижению частоты рестенозов коронарных артерий [14]. Однако восстановление функции коронарного эндотелия на фоне применения квинаприла бесспорно имеет место и сопровождается улучшением клинического состояния больных ИБС. В исследовании QUO VADIS 148 больных ИБС за несколько дней до операции аортокоронарного шунтирования были рандомизированы в подгруппы активного лечения квинаприлом (40 мг) или плацебо [15]. Через 1 год после операции и непрерывной терапии, несмотря на равный прирост переносимости к нагрузкам, в подгруппе квинаприла наметилась тенденция к уменьшению числа ишемических эпизодов (по данным 48-часового Холтеровского ЭКГ-мониторирования) и отмечено достоверное снижение риска развития клинических проявлений ишемии (стенокардии, инфаркта миокарда (ИМ), острого или транзиторного нарушения мозгового кровообращения). Так, частота указанных ишемических эпизодов в группе квинаприла составляла 4% против 18% в группе плацебо (p < 0,03). По мнению ряда исследователей, высокая эффективность, которую демонстирует квинаприл в лечении артериальной гипертонии, также во многом "обязана" улучшению функции эндотелия, характерному именно для этого ИАПФ [16]. Заключение Способность улучшать функцию эндотелия демонстрируют и другие ИАПФ, обладающие высокой афинностью к тканевой РААС, в частности, периндоприл [17], рамиприл [18], реже - эналаприл [19]. Так, особо впечатляющие результаты были достигнуты в исследовании HOPE [18], в котором терапия рамиприлом 9,5 тыс. больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений привела в среднем к 20-30% снижению риска сердечно-сосудистой смерти, развития ИМ и мозгового инсульта. На 22% уменьшился риск развития сердечной недостаточности. Одним из объяснений столь высокой эффективности лечения явилась способность рамиприла воздействовать на тканевую (эндотелиальную) РААС и эндотелиальную дисфункцию [18]. Таким образом, на рубеже XX века доказано, что в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний вообще и ХСН, в частности, особое место занимает эндотелиальная дисфункция. Ведущими гуморальными эндотелиальными модуляторами дилатации являются системы брадикинина и ЭФР-NO. Основная роль эндотелия как нейроэндокринного органа связана с обеспечением дилатации сосудистого русла, соответствующей потребности периферической мускулатуры и внутренних органов в адекватном нагрузкам кровоснабжении. Основные причины развития эндотелиальной дисфункции при ХСН многообразны и связаны главным образом с длительно существующей гемодинамической перегрузкой проводящих артерий (высоким напряжением сдвига), гиперактивацией РААС, САС и ряда других нейрогуморальных систем, что проявляется извращением дилатирующей реакции эндотелия на обычные стимулы, нарушением образования или блокадой действия систем брадикинина и ЭФР-NO. Наиболее эффективным средством терапии эндотелиальной дисфункции являются ИАПФ, преимущество которых связано не столько с уменьшением синтеза AII, сколько с замедлением деградации брадикинина и восстановлением функции рецепторного аппарата эндотелия. Среди ИАПФ наиболее эффективными для этой роли представляются препараты, которые обладают высокой афинностью к тканевой РААС. Средством выбора в устранении эндотелиальной дисфункции может явиться квинаприл, превосходящий по этому качеству другие ИАПФ.

About the authors

F. T Ageev

A. G Ovchinnikov

V. Yu Mareev

Yu. N Belenkov

References

Supplementary files