Antagonisty retseptorov k angiotenzinu II v klinicheskoy praktike v nachale XXI veka Yarkiy svet v kontse dlinnogo tonnelya

Full Text

Список сокращений: А II - ангиотензин II ДЛЖ - дисфункция левого желудочка АГ - артериальная гипертония ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента АПФ - ангиотензинпревращающий фермент ПКС - постинфарктный кардиосклероз АР I,II - ангиотензиновые рецепторы РААС - ренин-ангиотензин- альдостероновой системы АРА - антагонисты рецепторов к ангиотензину ФВ - фракция выброса БАБ - бета-адреноблокаторы ХСН - хроническая сердечная недостаточность Изучение структуры и функции РААС и ее роли в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний Исследование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) организма и ее роли в возникновении и прогрессировании многих заболеваний сердечно-сосудистой системы активно продолжается уже более 100 лет. На этом пути были и ярчайшие открытия, и временные неудачи, заставлявшие ученых сомневаться и даже отступать. Однако в конечном итоге результаты исследований РААС настолько органично входили в практическую медицину, что это может быть примером того, как смелые гипотезы превращаются в научные факты и затем воплощаются в создании эффективных лечебных препаратов. На этом пути можно выделить несколько важных вех: В 1898 г. Tiegerstadt и Bergman показали, что экстракт коркового вещества почек содержит вещество, способное повышать артериальное давление (АД), которое они назвали ренином. Это оказалось первой ступенью исследований РААС, хотя сам ренин был выделен и идентифицирован гораздо позже. В 1934 г. классические исследования Goldbladt и соавт. продемонстрировали, что АД повышается после пережатия почечных артерий, и этот эффект связывался с активацией выработки ренина. В конце 30-х годов ХХ века Kohlstaedt и соавт. и Munoz и соавт. предположили, что не сам ренин обладает гипертензивным действием, а является субстратом для выработки истинно гипертензивной субстанции. Наконец, в 1940 г., работая самостоятельно, Page и Braun-Menedes описали вещество, которое первый назвал ангиотонином, а второй - гипертензином, получившее в последствии название "ангиотензин" (а еще позднее - "ангиотензин II"). Они показали, что ренин является лишь катализатором в синтезе ангиотензина II (AII), играющего ключевую роль в гомеостазе организма и регуляции уровня АД. В конце 50-х годов ряд ученых, в том числе и Gross (1958), доказывают, что ангиотензин является прямым предшественником альдостерона и окончательно формируют такую популярную сегодня аббревиатуру РААС. Структура ангиотензиногена, ангиотензина I и АII была расшифрована в 1950-1970 гг., работами многих исследователей, в том числе Skeggs и Brown. В конце 60-х годов ряд исследований (в том числе Ng и Vane, а также Erdos и Yaung) демонстрирует, что для превращения безобидного и малоактивного декапептида ангиотензина I необходим фермент, отщепляющий две аминокислоты и образующий AII, - ключевой фактор РААС. Этот фермент получил название "ангиотензинпревращающий" (АПФ). Рис. 1. Классические представления о РААС и способах ее блокады. Таблица 1. Сравнение эффектов ИАПФ и АРА II АРА II ИАПФ Селективная блокада АТ1-рецепторов Неселективная блокада рецепторов к АII Полное блокирование негативного действия АII (на АТ1) Неполная блокада синтеза А II Стимуляция защитных эффектов А II (через АТ2) Одновременное снижение защитных эффектов АII (через АТ2) Отсутствие влияния на брадикинин Нарушение деградации брадикинина (рост синтеза простациклина и NO) Органопротекция? Органопротекторное действие Малое число побочных эффектов благодаря одному Побочные эффекты, которые могут быть связаны с разносторонними механизму действия эффектами Таким образом, к началу 70-х годов сформировалось классическое представление о РААС (рис. 1). Роль гиперактивации РААС в развитии и прогрессировании таких заболеваний, как артериальная гипертония (АГ), дисфункция левого желудочка (ДЛЖ) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН), никогда не вызывала сомнений. Суммарно эти заболевания встречаются не менее чем у 1/3 населения России, т.е. речь может идти о 45-50 млн человек (!), поэтому попытки блокады излишней активности разных компонентов РААС с лечебной целью занимают ученых последние полвека. Основные негативные последствия хронической гиперактивации РААС и повышения концентрации ее главного эффектора АII, в основном сводятся к следующему: вазоконстрикция; антидиурез; пролиферация клеток, ведущая к ремоделированию (патологическому изменению) органов-мишеней (сердце, почки, сосуды, головной мозг); синтез белков и ДНК; стимуляция избыточного синтеза гормонов, действующих синергестично с РААС (катехоламинов, альдостерона, вазопрессина, эндотелина и др.). Предполагалось, что блокада действия РААС (в основном АII) может оказаться выходом из положения и позволить успешно помогать многим миллионам пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Как видно на рис. 1, можно выделить четыре принципиальные подхода к блокаде РААС (цифры от 1 до 4), каждый из которых теоретически имеет важное значение. Рис. 2. Современные представления о РААС и способах ее блокады. Рис. 3. Селективность блокады ангиотензиновых рецепторов первого типа (АТ1) валсартаном. Рис. 4. Госпитализации по поводу обострения ХСН при применении валсартана и плацебо в исследовании Val-HeFT. Рис. 5. Госпитализации и смертность больных с ХСН при применении валсартана и плацебо в подгруппе больных, не принимающих ИАПФ в исследовании Val-HeFT. Рис. 6. Влияние разных комбинаций нейрогормональных модуляторов на риск заболеваемости + смертности больных с ХСН в исследовании VaI-HeFT. Рис. 7. Схема титрования дозировок препаратов в исследовании VALIANT. Характеристика основных блокаторов РААС в историческом аспекте Исторически первым в клинической практике был использован конкурентный антагонист альдостерона спиронолактон (цифра 4, на рис. 1). Препарат оккупирует рецепторы и не позволяет соединиться с ними альдостерону. Более 40 лет спиронолактон успешно применялся в качестве калийсберегающего диуретика в лечении ХСН. Сегодня мы говорим о малых дозах спиронолактона как о нейрогормональном модуляторе, позволяющем замедлять ремоделирование сердца и (может быть?) сосудов и замедлять прогрессирование декомпенсации. Однако главным недостатком конкурентных антагонистов альдостерона как блокаторов эффектов РААС является их слишком "низкая" локализация эффекта, захватывающая лишь действие альдостерона и не препятствующая развитию других негативных влияний АII (рис. 2). Поэтому и в лечении АГ и ДЛЖ спиронолактон и его аналоги в настоящее время почти не используются. Для преодоления этих недостатков на рубеже 60-70-х годов был использован новый подход - блокада рецепторов к АII (обозначено цифрой 3 на рис. 1). Теоретически эта идея была близка к применению альдактона - использовать пептидный препарат, близкий по структуре к АII, который мог бы оккупировать рецепторы и не позволить АII оказывать неблагоприятное вазоконстрикторное, антидиуретическое, гормоностимулирующее и пролиферативное действие. В то время были синтезированы несколько пептидных препаратов, лучшим из которых оказался саралазин (Turker и соавт., Pals и соавт.). Однако, несмотря на многообещающее гипотензивное действие, саралазин к середине 70- х годов был изъят из практики. Это было связано, во-первых, с тем, что он существовал только в виде внутривенной формы и действовал коротко, что требовало длительных непрерывных инфузий. Но главное, в середине 70-х годов было показано, что положительный эффект саралазина проявлялся лишь при исходно высоком уровне АII и, наоборот, при низкой активности РААС этот препарат мог повышать АД и стимулировать синтез альдостерона (J.Brown и соавт.,1975 - 1976). Наконец, в-третьих, в клинике появились ингибиторы АПФ (ИАПФ), блокирующие синтез АII, и проблема казалась решенной. Так саралазин не стал препаратом, а все направление было отброшено назад. Лишь к началу 90-х годов синтез непептидных антагонистов рецепторов к ангиотензину (АРА), обладающих длительным эффектом и применяемых перорально, возобновил интерес к этому перспективному виду лечения (Timmermann и соавт., 1991). Точка приложения ИАПФ показана цифрой 2 на рис. 1. Эти препараты появились в начале 70-х годов (первый ИАПФ тепротид был выделен из яда змеи жарараки) и в течение 25 лет олицетворяли собой наиболее оптимальный способ блокады активности РААС при лечении АГ, ХСН, постинфарктного кардиосклероза (ПКС), ДЛЖ и почечной недостаточности. Как видно на рис. 1, долгое время считалось, что ИАПФ могут блокировать синтез АII, и, соответственно, его действие. Однако дальнейшие исследования РААС показали, что эта система устроена гораздо сложнее (см. рис. 2). Как видно, в синтезе АII принимают участие различные ферментные системы, многие из которых (так называемый не АПФ-зависимый путь синтеза AII) не контролируются ИАПФ. Поэтому в 90-е годы стало очевидно, что ИАПФ не способны полностью блокировать образование АII и активность РААС у больных с сердечно-сосудистой патологией. А дополнительное действие ИАПФ на кининазу II, что позволяет предотвращать распад брадикинина и увеличивать содержание оксида азота и простациклина, кроме положительного органопротекторного действия, чревато и некоторыми осложнениями (например развитием кашля). Наконец, четвертой возможностью блокады РААС является использование ингибиторов ренина (показано цифрой 1 на рис. 1). Однако, несмотря на весь интерес и перспективность такого подхода, следует признать, что до полномасштабных клинических испытаний пока еще довольно далеко. Дискуссии 90-х годов: ИАПФ или АРА II Теория Надо отметить, что в 90-е годы дискуссии в основном шли о том, какая из двух групп блокаторов РААС имеет преимущества: хорошо зарекомендовавшие себя ИАПФ или стремительно появившиеся в клинике новые непептидные АРА II. Для того чтобы четко представлять себе различия между этими группами лекарств, необходимо прояснить еще несколько теоретических позиций. Каждый гормон в организме (и AII не исключение) оказывает свое действие через специальные рецепторы. Так вот, оказалось, что имеется несколько типов рецепторов к АII (по меньшей мере четыре). В настоящее время выяснена роль двух из них - первого (АР1) и второго (АР2) типов. Как видно на рис. 2, их роль во многом противоположна. Если через АР1 осуществляются все основные физиологические (неблагоприятные при АГ, ХСН и ДЛЖ) эффекты АII, вазоконстрикция, пролиферация клеток и ремоделирование органов-мишеней, антидиурез, стимуляция синтеза нейрогормонов, то влияние на второй тип рецепторов, наоборот, может определять защитные свойства того же АII. Это самозащита организма, характерная для функционирования большинства нейрогормональных систем. Особенность ситуации в том, что ИАПФ не только не полностью блокируют синтез АII, но они не селективно ослабляют его влияние на все типы рецепторов, т.е. и плохие, и хорошие эффекты РААС. То же относится и к первому АРА II саралазину, о котором мы говорили выше. Синтезированные же в начале 90-х годов непептидные АРА II обладают свойством высокоселективно блокировать лишь первый тип ангиотензиновых рецепторов. Как видно на рис. 3, один из современных АРА II валсартан уже в очень маленькой концентрации (2,3 нмоль) блокирует связывание меченного 125J саралазина с рецепторами первого типа (левая часть рис. 3). В тоже время блокада рецепторов второго типа начинает слабо проявляться лишь в концентрации 14,5 мкмоль, т.е. в 65 000 раз большей (правая часть рис. 3). Для сравнения показано обратное действие селективного блокатора АР2 (CGP12112B). Подобная высокая селективность обусловливает целенаправленную блокаду негативных сторон действия РААС и стимуляцию возможных защитных свойств АII, характерную для валсартана и других современных АРА II. Поэтому, если сравнить теоретические эффекты ИАПФ и АРА II, удастся выявить существенные различия (табл. 1). Как видно, необходимо оценить, что лучше - более полная блокада РААС при помощи АРА II или более разностороннее, но не такое выраженное действие ИАПФ как на РААС, так и на калликреин-кининовую систему. Более того, теоретически, АРА II могут оказывать меньшее число побочных эффектов по сравнению с ИАПФ. Однако, как хорошо известно, только практика является критерием истины. Практика. В чем преимущества АРА II? Эффективность АРА II хорошо исследована как при АГ, так и при ХСН в плацебо- контролируемых исследованиях и в сравнении с другими лекарственными препаратами (в частности, с ИАПФ). Для АРА II характерен стабильный дозозависимый гипотензивный эффект. Так, валсартан в дозах, последовательно 10, 20, 40, 80, 160 и 320 мг, снижает АД на 1,3/0,8; 5,5/2,8; 6,2/2,6; 6,6/3,9; 8,0/5,1; 9,0/6,4 мм рт. ст соответственно для систолического и диастолического АД. Достоверное снижение АД наблюдается, начиная с дозы 80 мг валсартана. Это действие сохраняется в течение суток после однократного приема и не ослабевает в течение двух лет непрерывной терапии. При наблюдении за 60000 больных число устойчиво снизивших давление достигало 90%. Очень важным преимуществом валсартана является его простая фармакокинетика и фармакодинамика, позволяющая успешно и легко назначать его в реальной клинической практике. Валсартан сам является лекарством, т.е. не требует метаболических превращений в печени. Хорошо всасывается, максимум концентрации достигается через 2-4 ч. Период полувыведения составляет 9 ч. Выведение осуществляется в основном через желудочно-кишечный тракт (70%) и меньше почками (30%), что позволяет безопасно назначать препарат пациентам с почечной недостаточностью и пожилым больным. Связь с белками составляет 94-97%, что позволяет валсартану хорошо действовать на тканевом уровне и оказывать органопротекторное действие. Самым важным отличием АРА II (в частности, валсартана) является исключительный профиль безопасности, не отличающий эти препараты от плацебо. Так, при исследовании более 2300 пациентов, лечившихся валсартаном, число побочных реакций составило 15,7% (кашель - 0,8%) против 14,5% в группе плацебо (кашель - 0,7%). Отмена препарата, из-за серьезных побочных реакций составила 2,4% при лечении валсартаном, против 4,1% в группе плацебо. Причем при увеличении дозы вплоть до 320 мг частота побочных реакций не нарастала. Очень важно, что АРА II отлично переносят больные с сопутствующим сахарным диабетом, препараты уменьшают уровень протеинурии. В прямом сравнении валсартан превосходил по этому показателю ИАПФ каптоприл. И уникальным свойством валсартана можно считать отсутствие негативного влияния на потенцию. Как известно, этот побочный эффект служит одной из главных причин неприверженности гипертоников- мужчин длительной гипотензивной терапии. В слепом, перекрестном сравнительном исследовании с атенололом было доказано улучшение сексуальной активности мужчин-гипертоников, принимавших валсартан. В двух исследованиях по лечению АГ валсартан напрямую сравнивался с ИАПФ эналаприлом (Mallion и соавт.,1997) и лизиноприлом (Black и соавт.,1997). Гипотензивное действие ИАПФ и АРА II в обоих исследованиях не различалось, т.е. эффективность оказалась равной. Но побочные реакции чаще развивались при назначении ИАПФ. Так, эналаприл (20 мг) вызывал побочные реакции у 6,3% больных, а валсартан (80 мг) - у 1,1% леченых. В другом исследовании лизиноприл (10 мг) был причиной возникновения кашля у 8% больных, в то время как при лечении валсартаном (80 мг) подобное осложнение встречалось в 8 раз реже. И, наконец, в прямом сравнении с другим АРА II, родоначальником этого класса лосартаном (50 мг, увеличение до 100 мг) была доказана более высокая гипотензивная активность валсартана (80 мг с увеличением до 160 мг). Суточное измерение АД показало более существенное снижение как дневного, так и ночного АД при применении валсартана. Достоверно возрастало и число "ответчиков" на лечение с 54,5 до 61,1% (p = 0,02). Аналогично хорошее гемодинамическое действие валсартана было доказано и для больных с ХСН. В исследовании, проводившемся в России, сравнивалась гемодинамическая эффективность трех доз валсартана (40, 80 и 160 мг), плацебо и 10 мг лизиноприла (V.Mazayev и соавт., 1998). Максимальный эффект достигался при применении 160 мг валсартана (снижение легочного капиллярного давления на 7,0 мм рт. ст. и прирост минутного объема на 1,09 л/мин) в сравнении с лизиноприлом (-2,5 мм рт. ст. и + 0,33 л/мин) и тем более плацебо. В других исследованиях было доказано, что гемодинамическое действие валсартана носит дозозависимый характер и сохраняется по крайней мере в течение 12 нед (L.Baruch и соавт., 1999). Более того, результаты ряда экспериментальных исследований показали, что комбинированное применение АРА II с ИАПФ может превосходить по эффективности каждый из препаратов в отдельности. Это касалось как гемодинамического действия, так и, особенно, влияния на нейрогормоны, прежде всего, альдостерон (F.Spinale и соавт., 1997). Казалось, что АРА II, уверенно входят в практику, готовы потеснить на троне ИАПФ и даже претендуют на то, чтобы занять их место. Дело оставалось за немногим, доказать преимущества нового класса препаратов в длительных многоцентровых исследованиях, отвечающих требованиям медицины, основанной на доказательствах. Практика. Неудачи АРА II в длительных сравнительных исследованиях неожиданно ставят вопрос о будущем этой группы препаратов Как это часто бывает в кардиологии, лекарства сначала начинают использовать в лечении АГ и лишь затем переносят на больных с ХСН. Однако, когда дело доходит до длительных исследований, работы по лечению ХСН уверенно опережают исследования, проводимые у больных гипертонией. Подобный ход истории отмечался для ИАПФ, такая же последовательность событий оказалась характерной для АРА II. К настоящему моменту окончено четыре крупных сравнительных исследования АРА II с ИАПФ у больных с ХСН и ни одного с АГ. Вначале необходимо выделить три основные тезиса, которые старались доказать в исследованиях с АРА II: Наиболее оптимистично настроенные исследователи предполагали доказать большую эффективность и одновременно большую безопасность АРА II по сравнению с ИАПФ. По мнению таких исследователей, АРА II должны были "смести" ИАПФ и занять их лидирующее место в терапии АГ, ХСН, ДЛЖ, ПКС, почечной недостаточности и т.д. Более "сдержанная" группа ученых предполагала доказать равную эффективность ИАПФ и АРА II, при большей безопасности последних. При таком сценарии АРА II должны были постепенно заменять ИАПФ у больных, имеющих побочные реакции, тяжелую ХСН, пожилых, имеющих сопутствующие заболевания (в частности, диабет и нарушение функции почек), а также у молодых гипертоников, не желающих страдать от побочных реакций лечения. 3. Наиболее "теоретически" подкованная часть кардиологов предполагала совместное применение ИАПФ и АРА II для более полной и эффективной блокады РААС, в особенности у пациентов с ХСН. Надежды были основаны на том, что удастся снизить дозы используемых препаратов и, избегая побочных реакций, существенно повысить эффективность терапии. Первым сравнительным исследованием, в котором АРА II лосартан сравнивался с классическим ИАПФ каптоприлом, был протокол ELITE. Авторы этого исследования относились условно ко "второй категории" исследователей и пытались доказать большую безопасность лосартана в сравнении с каптоприлом. Для этого был выбран и соответствующий дозовый режим: небольшая терапевтическая доза лосартана 50 мг против очень большой дозы каптоприла 50 мг 3 раза в день. В итоге число отмен препаратов из-за побочных реакций составило 12,2% в группе лосартана (кашель - 0%) и 20,8% в группе каптоприла (кашель - 3,8%). Различия были статистически достоверны (p < 0,002). Необычайным и неожиданным результатом этого относительно небольшого (722 больных) и короткого (~ 7 мес) исследования оказалось меньшее число смертей в группе лосартана. Всего оказалось на 15 смертей (9 внезапных) меньше в группе лечения АРА II. Это было воспринято как оглушительный успех. Наверное, это был пик надежд на успехи АРА II в конкуренции с ИАПФ. Однако эти неожиданные результаты сыграли скверную шутку с исследователями. После окончания протокола ELITE немедленно принимается беспрецедентное решение провести гораздо большее сравнительное исследование лосартана и каптоприла (более 3000 пациентов), основной целью которого провозглашается доказательство преимуществ лосартана во влиянии на смертность больных с ХСН. Согласно гипотезе лосартан должен был снижать риск смерти декомпенсированных больных на 25% (!) в сравнении с каптоприлом. Иными словами, исследователи незаметно перешли из лагеря "умеренных" в группу ярых сторонников преимуществ АРА II (согласно нашим определениям, данным выше). Даже дозировки препаратов не были изменены - невысокая доза лосартана (50 мг) против очень высокой каптоприла (150 мг). Но, что было хорошо для исследования по безопасности, оказалось неподходящим для протокола, призванного подтвердить большую эффективность. К сожалению, исследованиеELITE II окончилось не так, как предполагалось. Формально лосартан недостоверно на 12% повышал риск смерти и на 20% - риск внезапной смерти плюс успешных реанимаций в сравнении с каптоприлом (официальные конечные точки исследования). Однако морально это было поражением, так как риск внезапной смерти при назначении каптоприла оказался на 23% ниже, чем при лечении лосартаном. Это прямо противоположный результат по отношению к первичной гипотезе. Если бы авторы этого протокола предполагали (как было с исследованием ELITE) доказать эквивалентность ИАПФ и АРА II, то результаты можно было бы трактовать как нейтральные или умеренно негативные. В реальности итоги протокола ELITE II были восприняты медицинским сообществом как поражение нового класса лекарств, хотя вновь подтвердилась достоверная лучшая переносимость лосартана в сравнении с каптоприлом. Если результаты предыдущего исследования были высшей точкой в истории с АРА II в лечении ХСН, то итоги ELITE II были самым горьким разочарованием. Наконец, третья из основных гипотез о совместном применении ИАПФ и АРА II в лечении ХСН реализовывалась в протоколе RESOLVD, в котором АРА II кандесартан сравнивался с ИАПФ эналаприлом и их комбинацией. Основная цель исследования была в доказательстве преимуществ комбинации по сравнению с каждым из препаратов в отдельности. Исследовалась гипотеза, что сочетание АРА II и ИАПФ будет лучше блокировать процессы ремоделирования левого желудочка и активность нейрогормонов. Учитывая, что в исследование было включено лишь 769 пациентов, изучения влияния лечения на заболеваемость и смертность не предполагалось. Исследование RESOLVD подтвердило, что при использовании комбинации ИАПФ и АРА II в наибольшей степени блокируются процессы ремоделирования сердца. Однако снижение активности нейрогормонов отмечалось лишь на 17-й неделе лечения, а после 43 нед это действие исчезало, т.е. наблюдался феномен "ускользания" эффекта, описанный ранее для ИАПФ. Но при оценке смертности пациентов обнаружилось, что она составила 3,7% в группе эналаприла, 6,1% в группе кандесартана и 8,7% в группе комбинации. Эти негативные результаты послужили причиной досрочной остановки протокола RESOLVD. Сами по себе эти цифры, которые не были включены в число официальных конечных точек исследования, не свидетельствуют о негативном влиянии АРА II и их комбинации с ИАПФ на смертность декомпенсированных больных. Однако оцененные вместе с итогами ELITE - II они поставили под вопрос перспективы целого класса лекарств. Многие авторы стали критиковать саму идею сравнения ИАПФ и АРА II, так как в основе ее всегда лежала гипотеза, что последний класс лекарств не хуже ИАПФ и наверняка лучше плацебо. Однако ретроспективные расчеты с привлечением данных исследований ИАПФ против плацебо (SOLVD лечебное) и ИАПФ против АРА II (ELITE, ELITE II и RESOLVD) не подтвердили эту гипотезу. Снижение риска смерти и смерти плюс госпитализаций при использовании АРА II достоверно не отличалось от плацебо (С.Berry и соавт., 2001). Это позволило J.McMurray и соавт. усомниться в том, что АРА II вообще превосходят плацебо в качестве средств лечения декомпенсации, и склониться к необходимости проведения не сравнительных, а плацебо-контролируемых исследований с АРА II. К 2000 г. перспективы АРА II в лечении по крайней мере ХСН казались более чем сумрачными, и требовалось нечто экстраординарное, чтобы переломить эту ситуацию. Валсартан в роли спасителя. Результаты исследования Val-HeFT Именно поэтому с таким нетерпением ожидалось окончание исследования и представление результатов протокола Val-HeFT, в котором исследовался АРА II валсартан, о достоинствах которого мы говорили выше. Без преувеличения можно сказать, что негативные результаты этого исследования наверняка закрыли бы перед АРА II возможности претендовать на место одного из основных препаратов в лечении ХСН. Val-HeFT - многоцентровое, двойное слепое, плацебо контролируемое исследование, включившее 5010 больных с ХСН, с фракцией выброса (ФВ) левого желудочка менее 40%, находящихся на лечении мочегонными, гликозидами и ИАПФ (92,6%). Проверялась гипотеза как добавление к рутинной терапии валсартана (доза титровалась, начиная с 40 до 160 мг дважды в день) по сравнению с плацебо будет влиять на общую смертность и комбинированную точку (смертность + госпитализации + успешные реанимации + потребность во внутривенной терапии мочегонными или инотропными агентами), характеризующую заболеваемость и прогрессирование болезни. Вместе с этим исследовалась динамика клинического состояния, гемодинамики и качества жизни. Длительность наблюдения за больными должна была составлять от 1,5 до 3,5 лет, но исследование было остановлено досрочно, после достижения 906 твердых конечных точек - смерти больных. Результаты исследования были доложены 15 ноября 2000 г. на заседании Американской ассоциации сердца и, к счастью, они оказались положительными и "спасли" всю группу АРА II от забвения. По показателю общей смертности никаких изменений при добавлении к стандартной терапии ХСН АРА II валсартана или плацебо отмечено не было. Но при исследовании комбинированной конечной точки, отражающей заболеваемость и прогрессирование декомпенсации, включение валсартана в комплекс лечения ХСН высокодостоверно снижало риск быть госпитализированным или попасть в реанимационное отделение на 13,3% (p = 0,009). Как видно на рис. 4, наиболее существенно снижался риск госпитализаций больных с ХСН при присоединении к традиционной терапии АРА II валсартана (на 27,5%, p = 0,00001). Причем как видно, кривые расходятся очень рано и их дивергенция продолжается и к моменту окончания исследования. Это свидетельствует о том, что эффект от применения валсартана проявляется уже в первые недели лечения и по крайней мере не ослабевает в течение всего наблюдения. Положительное действие комбинации валсартана с ИАПФ прослеживалось у молодых и пожилых больных, мужчин и женщин, с ишемической и не ишемической этиологией декомпенсации, с низкой и умеренно сниженной ФВ, т.е. во всех подгруппах обследованных больных. Это позволяет рекомендовать исследуемую комбинацию всем больным с ХСН. Вообще протокол Val-HeFT по задумке его авторов относился условно к третьей из выделенных нами выше идей - исследовать эффективность комбинированного применения АРА II валсартана и ИАПФ в лечении ХСН. И эта цель была достигнута. Однако, как указано выше, 7,4% больных (185 в группе валсартана и 181 в группе плацебо) не получали ИАПФ и, в этой относительно небольшой подгруппе пациентов валсартан напрямую сравнивался с плацебо. Эта часть исследования имеет исключительное научное и практическое значение, так как впервые позволяет объективно оценить эффективность АРА II (валсаратана) в сравнении с плацебо в лечении ХСН. Результаты представлены на рис. 5. Как видно, валсартан высокодостоверно снижал риск заболеваемости и смертности декомпенсированных больных. Снижение риска составило 44,5% (p = 0,0002), что даже больше, чем при применении ИАПФ. И валсартан существенно превзошел другие АРА II (лосартан и кандесартан) по влиянию на прогноз больных с ХСН. Это может быть связано как с выбором правильного дозового режима (валсартан назначался в оптимальной дозе до 320 мг/сут в отличие от невысокой дозировки лосартана 50 мг/сут), так и с более высокой активностью препарата. Мы уже обсуждали выше более выраженное гипотензивное действие валсартана по сравнению с лосартаном. Важным итогом исследования можно считать тот факт, что применение комбинации валсартана с ИАПФ достоверно улучшает клиническое течение ХСН (одышка, хрипы в легких, отеки, утомляемость), показатели гемодинамики (ФВ) и качество жизни больных с ХСН. Иными словами, не только уменьшалась заболеваемость пациентов, но и улучшалось течение декомпенсации. Таким образом, можно констатировать, что: применение валсартана в комбинации с ИАПФ улучшает течение ХСН, уменьшает количество госпитализаций и риск попадания больных с ХСН в реанимационные отделения; можно предположить, что терапия АРА II валсартаном и без сочетания с ИАПФ будет эффективным способом лечения ХСН; впервые убедительно доказано, что при плохой переносимости ИАПФ декомпенсированным больным без опасения может быть назначен АРА II валсартан; - данные, имеющиеся сегодня, позволяют считать эффект именно валсартана наиболее доказанным по сравнению с другими представителями класса АРА II; положительные результаты исследования Val-HeFT возродили надежды и интерес к другим исследованиям с АРА II в лечении не только ХСН, но и других сердечно- сосудистых заболеваний (АГ, ПКС, почечная недостаточность). Не бывает серьезных исследований, которые решили бы все вопросы и не поставили новых. Это касается и протокола Val-HeFT. Специальный анализ в подгруппах показал, что эффективность терапии АРА II зависела от сочетаний с другими препаратами. Так, около 34% больных дополнительно к ИАПФ получали еще и бета-адреноблокаторы (БАБ). Анализ эффективности различных комбинаций нейрогормональных модуляторов на заболеваемость и смертность больных с ХСН продемонстрирован на рис 6. Как видно, выраженный положительный эффект наблюдался как при назначении одного валсартана (снижение риска 44,5%), так и при его комбинации с ИАПФ (снижение риска 21%). Однако включение в комплекс терапии еще и БАБ изменяло ситуацию в негативном направлении. Как видно, комбинация из трех нейрогормональных блокаторов не улучшала прогноза и заболеваемости пациентов. Таким образом, пока этот вопрос не будет выяснен окончательно, следует быть осторожным, назначая БАБ пациентам, находящимся на терапии комбинацией АРА II и ИАПФ. Кстати, вопрос о не очень благоприятном сочетании БАБ с АРА II уже обсуждался в связи с итогами исследования ELITE - II. Так, комбинация каптоприла с БАБ оказалась существенно лучше сочетания лосартана с БАБ по влиянию на смертность декомпенсированных пациентов (-44%). В то же время лосартан per se уступал каптоприлу лишь на 5%. Конечно, окончательное решение этого вопроса лежит в плоскости дальнейших исследований, однако сегодня можно предположить, что АРА II в гораздо большей степени снижают активность симпатоадреналовой системы, чем ИАПФ, и "не оставляют" места для успешного применения БАБ. Очевидно, что сочетание различных нейрогормональных модуляторов должно зависеть от тяжести ХСН, причины, ее вызвавшей, и особенностей клинического течения заболевания. Заключение. Что нас ждет впереди? Таким образом, сегодня мы с уверенностью можем говорить, что "низшая точка" в истории исследований с АРА II в кардиологии уже пройдена и яркий свет появился в конце темного тоннеля разочарований и неудач второй половины 90-х годов. Сегодня все с интересом ожидают продолжения - новых исследований с АРА II, которые должны уточнить место этих препаратов в лечении различных форм ХСН, АГ, ОИМ и почечной недостаточности. Интерес представляют исследования с различными АРА II, однако наиболее цельной, всесторонней и впечатляющей следует признать программу исследований с валсартаном, уже убедительно продемонстрировавшим свою эффективность в лечении ХСН. Наиболее уникальным и правильно спланированным можно признать исследование VALIANT, в котором валсартан применяется у больных, перенесших ОИМ и имеющих признаки ХСН или ДЛЖ. На рис. 7 представлена схема исследования. Как видно, пациенты будут рандомизированы в три группы: АРА II валсартан, ИАПФ каптоприл и комбинация валсартан + ИАПФ. Во всех группах дозы будут доводиться до максимально рекомендованных. Критерии перенесенного ИМ и, что очень важно, ХСН строго определены. Кроме того, в целях исследования заложена идея не только превосходства валсартана и его комбинации с каптоприлом над одним ИАПФ, но и возможность их эквивалентности. В третьем пункте целей исследования указано: "...если валсартан не будет более эффективен чем каптоприл <пункт 1>, то показать, что монотерапия валсартаном по крайней мере также эффективна, как лечение одним каптоприлом в снижении общей смертности у больных, перенесших острый ИМ". Иными словами, такая постановка вопроса страхует от ошибочных выводов. Если бы такая же гипотеза эксплуатировалась в исследовании ELITE II, то итоги его говорили о том, что АРА по своей эффективности практически не уступает "золотому стандарту" в лечении ХСН. Последней уникальной особенностью исследования VALIANT является его объем - предполагается обследование 14500 больных, из которых более 13000 уже включены в исследование. Это больше, чем в трех основных протоколах по применению ИАПФ в лечении постинфарктного кардиосклероза (SAVE, AIRE, и TRACE) вместе взятых. И особенно важно и приятно, что более 80 Российских центров принимают активное участие в этом уникальном исследовании и включили суммарно около 15% всех пациентов. Главное, что исследование VALIANT одновременно проверяет все три гипотезы, которые выдвигались в качестве основных для определения эффективности и безопасности АРА II в кардиологической клинике. Кроме этого, валсартан исследуется в многоцентровых двойных слепых исследованиях для лечения АГ (VALUE) и больных диабетиком с наличием и отсутствием АГ (ABCD- 2-V). Общее число больных, вовлеченных в исследования с этим препаратом, превысит 35000 (!). У нас есть все надежды предполагать, что результаты этих исследований, так же как и протоколов с другими АРА (лосартаном, кандесартаном и ирбесартаном), позволят нам точно определить место этой группы лекарств в лечении сердечно-сосудистой патологии. Хотя уже сегодня валсартан должен шире использоваться кардиологами и терапевтами как средство терапии ХСН и АГ, доказавшее свою эффективность и отсутствие сколько-нибудь серьезных побочных эффектов.

About the authors

V. Yu Mareev

References

Supplementary files