Beta-blokatory pri khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti: kakoy tip beta-adrenergicheskoy blokady predpochest'?

Full Text

Список сокращений: А II - ангиотензин II НРС - нарушения ритма сердца АПФ - ангиотензинпревращающий фермент ПКА - протеинкиназа-А АЦ - аденилил циклаза РААС - ренин-ангиотензин- альдостероновой системы БАБ - бета-адреноблокаторы САС - симпато-адреналовая система ДАГ - диацилглицерол ФВ - фракция выброса ЛЖ - левый желудочек ФК - функциональный класс ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ФЛС - фосфолипаза С ИФ-3 - инозитол трифосфат ХСН - хроническая сердечная недостаточность НА - норадреналин цАМФ - циклический АМФ ЧСС - частота сердечных сокращений За последние десять лет наши взгляды на проблему лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) значительно изменились. Существенно обновилась сама стратегия лечения больных ХСН, основной целью которой стало достижение долговременных эффектов терапии, благоприятно влияющих на структуру и функцию пораженного сердца. Во многом это было связано как с более углубленным изучением механизмов действия ингибиторов АПФ, появлением новых групп лекарственных препаратов (блокаторы рецепторов ангиотензина II - АII, блокаторы эндотелиновых рецепторов и т.д.), триумфальным возвращением в комплексную терапию конкурентных антагонистов альдостерона (RALES 004), так и со значительным успехом целого ряда крупных исследований с различными бета-адреноблокаторами у больных легкой и умеренной, а теперь и тяжелой ХСН. В данной статье будут отражены основные теоретические предпосылки к использованию бета-блокаторов при ХСН, кратко изложены принципиальные результаты ряда последних клинических исследований с карведилолом, метопрололом и бисопрололом, обсуждены возможные механизмы реализации различными бета-блокаторами благоприятных эффектов длительной терапии, а также и вопрос предпочтения того или иного типа адренергической блокады. Патофизиологическая основа: симпатическая активация при сердечной недостаточности (СН) Активация симпато-адреналовой системы (САС) является одним из наиболее ранних нейрогормональных сдвигов у больных ХСН. У большинства пациентов с СН имеется чрезмерная активация САС, что клинически обычно проявляется повышением концентраций норадреналина (НА) в периферической плазме, или, что более точно, в увеличении смыва НА от сердца. Другими причинами повышения адренергической активности являются усиление центрального симпатического тока, пресинаптического высвобождения НА и уменьшение его обратного захвата в терминальном нейроне. При этом эффекты САС дополняются эффектами активации другой вазоконстрикторной системы - ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) - из-за наличия между ними непосредственной тесной связи, благодаря которой одна система активирует другую. САС через симпатические нервы вызывает высвобождение ренина, а АII помимо центрального действия на уровне терминального нейрона стимулирует высвобождение НА и блокирует его обратный захват. Таблица 1. Биологические эффекты, опосредуемые различными типами бета- адренорецепторов в сердце Адренергические рецепторы Биологический эффект 1-, 2- , 1- Рост кардиомиоцитов 1-, 2- и 1-(минимально) Положительный инотропный эффект 1-, 2- Положительный хронотропный эффект 1-, 2- Кардиотоксичность 1- Стимуляция апоптоза 2- Торможение/стимуляция апоптоза Таким образом, повышение или снижение активности одной может оказывать аналогичный эффект на степень активности другой и наоборот. Активация САС при ХСН безусловно носит компенсаторный характер благодаря целому ряду известных механизмов: она обеспечивает насосную функцию сердца через повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сократимости миокарда; поддерживает артериальное давление в условиях сниженного сердечного выброса (СВ), вызывая констрикцию артериол; потенцирует веноконстрикцию, обеспечивая венозный возврат и повышение давление наполнения сердца и СВ через механизм Франка Старлинга. Однако при ХСН, в условиях длительной гиперактивации САС происходит ряд процессов, нивелирующих положительные моменты активации данной системы. Одна из причин заключается в изменениях на рецепторном и клеточном уровнях. Рис. 1. -адренергические сигнальные пути в кардиомиоците человека. Основные компоненты путей проведения -адренергического сигнала в кардиомиоците человека. , ,  - субъединицы стимулирующего Gs - протеина; Gi - блокирующий протеин; НА - норадреналин, А - адреналин; АР адренорецептор; АРК - -адренергическая рецепторная киназа; ПКА - протеинкиназа А; СР - саркоплазматический ретикулум; ФФЛМБН - фосфолямбан; цАМФ - циклический аденозинмонофосфат; ФДЭ - фосфодиэстераза; Ф - фосфорилирование. Адаптировано из M.Bristow, Am J Cardiol 1997; 80: 26L-40L. Бета-адренергические рецепторы и проведение адренергического сигнала в сердце при ХСН В норме в сердце представлены бета- и альфа-адренергические пути. Оба типа рецепторов подразделяются на ряд подтипов, однако в клетках миокарда они представлены 1, 2- и 1-адренорецепторами. В сердце существуют два пути проведения сигнала: 1) связанный с аденилил циклазой (АЦ) и 2) связанный с фосфолипазой С (ФЛС). Они обеспечивают положительный хроно- и инотропный ответ, а также рост клеток (табл. 1). Таблица 2. Основные результаты исследований CIBIS-II, MERIT-HF и COPERMICUS Исследов ание ФК NY HA - блокато р Число рандомизиров анных Период наблюде ния, мес Количество смертей (годичная смертность) Потенциа льно спасенны е жизни/10 00 больных/ 1 год Сниже ние риска, % p Плаце бо - блока тор плац ебо - блока тор CIBIS-II III- IV Бисопро лол 1320 1327 16 228 (13,2 %) 156 (9,0% ) 42 из 132 32 0,00 01 MERIT- HF II- IV Метопр олол 2001 1990 12 217 (11,0 %) 145 (7,2% ) 38 из 110 34 0,00 62 COPERM ICUS III- IV Карведи лол 1133 1156 11 190 (18,5 %) 130 (11,4 %) 71 из 185 35 0,00 014 Бета-адренергические рецепторы локализованы на поверхности клеточных мембран, где они и взаимодействуют с бета-адренергическим агонистом (НА, адреналин) (рис.1). В последующем происходит активация эффекторного фермента АЦ, что увеличивает ее каталитическую активность и повышает образование циклического АМФ (цАМФ), опосредующего положительный ино- и хронотропный эффекты через фосфорилирование протеинкиназы-А (ПКА). Связь 1- и 2-адренорецепторов с АЦ, а соответственно и последующее изменение в систолической и диастолической функциях сердца, происходит через регуляторный G-протеин, который способен как стимулировать (Gs), так и блокировать (Gi) активность АЦ. Причем 1-адренергические рецепторы в основном связаны со стимулирующим Gs-белком, тогда как 2-адренорецепторы имеют уникальную связь с Gs и Gi (cм. рис. 1), что является чрезвычайно важным моментом, определяющим их вклад в регулирование апоптоза. Такое различие в пострецепторных связях во многом предопределяет факт опосредования гораздо большего числа отрицательных биологических эффектов именно через бета1-адренергические пути в сравнении с бета2- адренорецепторами в условиях длительной гиперактивации САС. В отличие от бета- путей 1-адренорецепторы связываются с эффекторным ферментом ФЛС через Gq протеин, что в дальнейшем приводит к активации белков клеточного роста, а также повышению сократимости кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов через 2 вторичных мессенджера: диацилглицерол (ДАГ) и инозитол трифосфат (ИФ-3). В нормальном сердце альфа-пути играют малозаметную роль, однако их значение может возрасти при СН, когда альфа1 и бета2 рецепторы суммарно могут составлять около 50% от всех рецепторов, локализованных в миокарде левого желудочка (ЛЖ). Рис. 2. РААС: взаимосвязь с САС. В физиологических условиях соотношение 1/2 составляет 70-80/30-20 в левом или правом желудочке сердца. При ХСН ситуация значительно меняется в результате развития так называемого феномена down-regulation, приводящего к избирательному снижению плотности 1-адренорецеторов. Существует по крайней мере 2 причины такой избирательности: 1) НА примерно в 20 раз более селективен к 1-, чем к 2- адренорецепторам и в 10 раз - к 1-адренорецепторам; 2) 1-адренорецепторы локализованы вблизи от синаптической щели, где более высокие концентрации НА. В итоге преобразуется общее соотношение и 2-подтип может составлять от 35 до 40% от всего количества -рецепторов в пораженном сердце. Более того, при СН в сердце увеличивается плотность и 1-адренорецепторов, что совершенно меняет адренергический рецепторный профиль, особенно у больных тяжелой ХСН. Из значительного превалирования 1-адренорецепторов (более 70% от всей адренергической рецепторной популяции в норме) соотношение 1:2:1 становится равным 2:1:1, т.е. более смешанным. Кроме снижения плотности бета1-адренорецепторов, описан целый ряд других нарушений в бета-рецепторных путях, играющих важную роль в нарушении сократительной способности миокарда при ХСН: Повышение активности бета-адренорецепторных, G-протеин-связанных киназ (АРК) (примерно в 3 раза). АРК-1 способна модулировать как 1-, так и2- адренорецепторную активность, вызывая их фосфорилирование (переход в неактивное состояние). Повышение активности и/или количества блокирующего Gi протеина. Данное регуляторное изменение ведет к нарушению связи рецептора с адренергическими путями проведения сигнала; Нарушение связи 1- и 2-адренорецепторов с АЦ; Снижение каталитической активности самой АЦ (только в правом желудочке при дилатационной (ДКМП) кардиомиопатии). Описанные изменения приводят к нарушению сократительной функции миокарда при ХСН в ответ на -рецепторную стимуляцию и входят в так называемый феномен десенситизации. Развитие данного феномена имеет двоякую трактовку: во-первых, снижение чувствительности сердца к симпатической стимуляции усугубляет нарушение сократимости миокарда и способствует прогрессированию симптомов СН; во-вторых, он может быть расценен как адаптивный механизм защиты миокарда от нежелательных эффектов чрезмерной активации САС. В этой связи потенциально эффективным терапевтическим подходом может бытьдополнительная (по отношению к уже существующей эндогенной) блокада рецепторных путей проведения адренергического сигнала. Данная гипотеза основана как на наличии обратных взаимоотношений между уровнем НА в плазме и выживаемостью больных ХСН, так и известных негативных эффектах длительной гиперактивации САС. Основные нежелательные эффекты длительной активации САС В первую очередь происходит дополнительная гибель кардиомиоцитов в результате некроза и апоптоза. Развитие дисфункции и некроза кардиомиоцитов происходит вследствие перегрузки кардиомиоцитов кальцием и угнетения функции митохондрий, что опосредуется через 1- и 2-рецепторы сердца и цАМФ. В отличие от некроза развитие програмированной гибели клеток потенцируется через 1-рецепторные пути, тогда как связь 2-рецепторов с блокирующим Gi протеином может иметь противоположный эффект и тормозит развитие апоптоза. Увеличение ЧСС в результате длительной активации САС способно непосредственно негативно воздействовать на работу сердца при ХСН, независимо от развития ишемии миокарда и нарушений ритма сердца (НРС). Тахикардия не только отрицательно влияет на соотношение между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, но благодаря ей в значительной мере обостряется отношение "сила сокращений/частота", и без того нарушенное при ХСН. В норме сила сокращений возрастает при увеличении ЧСС, тогда как в пораженном сердце с нарастанием частоты происходит дальнейшее снижение сократительной способности миокарда. Активация САС может провоцировать ишемию миокарда в пораженном сердце, независимо от состояния коронарного русла. Положительное ино- и хронотропное действие НА, развитие гипертрофии миокарда и повышение давления наполнения сердца являются причинами несоответствия между возросшимипотребностями миокарда в кислороде и возможностями его доставки. Провокация НРС. Их возникновение может быть обусловлено как структурными, так и функциональными нарушениями в пораженном сердце: развитие гипертрофии и фиброза миокарда под влиянием НА изменяет структуру сердца, провоцируя НРС; НА повышает автоматизм кардиомиоцитов, увеличивая уровень цАМФ через стимуляцию 1-рецепторов; стимулируя 2-рецепторы, катехоламины повышают транспорт К+ внутрь клеток, тем самым провоцируя развитие гипокалиемии. НА вызывает усиление триггерной активности сердца, особенно в условиях ишемии миокарда. Стимуляция секреции ренина, снижение почечного кровотока, повышение реабсорбции натрия в почках, веноконстрикция ведут к задержке жидкости и формированию отечного синдрома. Изложенное дает патофизиологическую основу для понимания тех тесных взаимосвязей, которые существуют между концентрацией НА в плазме больных ХСН, их клиническим состоянием и прогнозом данной категории пациентов; объясняет, почему выживаемость больных ХСН напрямую зависит от степени активации САС. Клинические результаты применения бета-блокаторов при ХСН В данной статье мы не будем рассматривать многие моменты, связанные с применением бета-адреноблокаторов при СН - на эту тему было множество сообщений. Известно, что длительная терапия бета-блокаторами больных ХСН тормозит и вызывает регрессию патологического ремоделирования сердца (влияние на гипертрофию и геометрию полостей сердца); улучшает функцию миокарда за счет ряда положительных "биологических" эффектов, уменьшения тахикардии, торможения апоптоза и кардиотоксического действия катехоламинов; снижает электрическую нестабильность миокарда и косвенно активность других нейрогормональных систем (РААС). На сегодняшний день ясно, что бета-блокаторы прочно заняли свое место в лечении больных ХСН. Безусловно, это могло произойти лишь после проведения таких длительных клинических исследований, как Американская программа изучения карведилола при ХСН, CIBIS-II, MERIT-HF и COPERNICUS, ставивших основной своей целью изучение влияния бета-блокады на прогноз больных ХСН. Коротко остановимся на основных результатах трех последних, так как Американская программа имела целый ряд недочетов: она состояла из нескольких коротких протоколов (средний период наблюдения составил всего лишь 6,5 мес), были использованы разные критерии отбора, различные дозы карведилола и анализ проведен на малом количестве конечных точек (всего 53 смерти). Почему именно CIBIS-II, MERIT-HF и COPERNICUS? Три принципиальных момента: во-первых, они не имеют вышеперечисленных недостатков; во-вторых, в исследования были включены в основном пациенты с умеренной и тяжелой ХСН, у которых мы обычно испытываем особые сложности с терапией; в-третьих, в них были использованы не просто разные бета-блокаторы, а различные типы адренергической блокады. На наш взгляд, последний момент особенно важен, так как на сегодняшний день ситуация такова, что и селективные 1-рецепторные адреноблокаторы бисопролол и метопролол (форма с медленным высвобождением препарата) и бета-блокатор "третьего поколения" карведилол, обладая различным механизмом действия, одинаково хорошо зарекомендовали себя в лечении больных ХСН. В этой связи закономерно встает вопрос, какой из них предпочесть? Какой из них лучший - селективный или же неселективный, но обладающий дополнительными "положительными" свойствами? Итак, с точки зрения "медицины доказательств", основываясь на принципиальных результатах завершившихся на сегодняшний день наиболее крупных исследований CIBIS-II, MERIT-HF и COPERNICUS, можем ли мы дать ответ на этот вопрос? В исследование CIBIS-II (1995-1998 г.) с бисопрололом было включено 2647 пациентов тяжелой ХСН III-IY функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (NYHA) и средней фракции выброса (ФВ) ЛЖ равной 28%. Средний период наблюдения составил 1,3 года, что явилось достаточным для достижения целого ряда положительных результатов: присоединение к терапии бисопролола достоверно снижало общую смертность на 34%, а внезапную на 44%. Кроме этого, уменьшалось на 20% количество госпитализаций и на 29% смертей по сердечно- сосудистой причине. Исследование критиковали за недостаточное число включенных в него больных IY ФК NYHA, что не позволило в итоге доказать эффективность бисопролола и у данной категории пациентов, несмотря на наличие очевидной положительной тенденции. В исследование MERIT-HF (1997-1998 гг.) с метопрололом был рандомизирован 3991 больной с умеренной и тяжелой ХСН II-IV ФК NYHA (ФВ ЛЖср = 28%), и оно также было остановлено досрочно в связи достижением высокодостоверного снижения общей смертности на 34%, риска внезапной смертности на 41%, на 38% - по сердечно- сосудистой причине и на 49% - из-за прогрессирования явлений СН. Исследование СOPERNICUS завершилось в марте 2000г., т.е. почти год назад. В настоящее время опубликованы лишь предварительные результаты, которые представляют несомненный интерес. В первую очередь это связано с тем, что оно было организовано таким образом, чтобы доказать возможность успешного лечения карведилолом больных тяжелой и очень тяжелой СН III-IV ФК NYHA (2289). О тяжести пациентов может свидетельствовать по крайней мере 2 факта: ФВ ЛЖср составила 20% и смертность в группе плацебо - 18,5% (табл. 2), что значительно выше даже в сравнении с исследованием СIBIS-II, в которое также должны были войти только пациенты III-IV ФК NYHA. Основным итогом явилось высокодостоверное снижение общей смертности на 35%, числа госпитализаций из-за сердечно-сосудистых причин на 27% и по причине СН среди больных тяжелой ХСН на 31%. Таким образом, данное исследование явилось первым, доказавшим высокую эффективность лечения бета-блокаторами (карведилолом) у больных тяжелой ХСН, что позволило еще больше расширить границы их применения у данной категории пациентов. Что же мы имеем в итоге? На первый взгляд, все три исследования показали практически одинаковую эффективность по влиянию различных бета-блокаторов на смертность больных ХСН. Если также принять во внимание тот факт, что опубликованные на сегодняшний день 4 сравнительных исследования карведилола и метопролола не выявили каких-либо существенных преимуществ у больных ХСН (метопролол лучше влиял на толерантность к физической нагрузке, а карведилол - на гемодинамику и ФВ ЛЖ), то закономерно встает вопрос: почему различные типы адренергической блокады в итоге дают во многом схожие результаты? Безусловно, между бета-блокаторами II и III поколения существуют серьезные различия, которые играют важную роль в опосредовании их долговременных эффектов. Принимая во внимание механизм действия карведилола, можно предположить, что он должен вызывать более выраженную бета-адренергическую блокаду, а, соответственно, быть более эффективным в защите пораженного сердца от нежелательных влияний длительной симпатической активации при ХСН: во-первых, карведилол является мощным 1-адренорецепторным блокатором, обладающим в 12 раз большим сродством к 1-рецепторам, чем селективный бета- блокатор метопролол. во-вторых, карведилол не повышает плотность 1-адренорецепторов. Напротив, он может ее понижать, но при этом повышать чувствительность оставшихся рецепторов к НА. Однако, если вернуться к феномену десенситизации и рассматривать его как защитный механизм, то с этой точки зрения механизм действия карведилола выглядит идеальным; в-третьих, блокирует 2-адренорецепторы, которые при ХСН могут составлять до 40% от общего количества бета-рецепторов в пораженном сердце. в-четвертых, благодаря именно 2-адренорецепторам происходит пресинаптическое высвобождение НА. Как уже упоминалось выше, между РААС и САС существует тесная взаимосвязь. В сердце на адренергическом нейроне АТ1- рецепторы к АII и 2-адренорецепторы расположены одинаково - они локализованы пресинаптически. АII, связываясь с АТ1-рецепторами, на уровне терминального нейрона стимулирует высвобождение НА и блокирует его обратный захват (рис. 2). Другим путем повышения активности этих двух систем является 1-опосредованная стимуляция высвобождения ренина в почках. В этой связи только карведилол и аналогичные ему бета-блокаторы способны снижать высвобождение НА и адренергический ток в сердце или же концентрации данного нейрогормона в периферической плазме, но никак не метопролол или бисопролол. в-пятых, 2-адренорецепторы через цАМФ-независимые пути могут опосредовать возникновение тяжелых желудочковых нарушений ритма сердца, способных вести к развитию внезапной смерти больных ХСН. в шестых, значение 1-адренорецепторов также может повышаться при ХСН, о чем уже было сказано выше (развитие гипертрофии миокарда). Кроме этого, они могут опосредовать периферическую вазоконстрикцию с последующим повышением постнагрузки и потребности миокарда в кислороде. Особое значение 1-блокада имеет в системе коронарного и почечного кровообращения, так как стимуляция этого типа адренорецепторов соответственно может вести к ишемии миокарда, гипоперфузии почек и задержке натрия и воды у больных ХСН. В этой связи карведилол, обладая способностью блокировать 1-, 2- и 1- адренорецепторы, а также являясь антиоксидантом, теоретически должен иметь существенные преимущества перед кардиоселективными бета-блокаторами II поколения, такими как метопролол и бисопролол. Чем же можно объяснить тот факт, что на сегодняшний день мы не имеем четкого клинического подтверждения превосходства того же карведилола над метопрололом и бисопрололом? Предположительно, в первую очередь это связано с тем, что именно бета1- адренергические пути, несмотря на снижение плотности 1-адренорецепторов и серьезное изменение рецепторного профиля при ХСН, являются доминантными путями в опосредовании основных патогенетических кардиотоксических эффектов в сердце. Поэтому не исключено, что влияние именно на эти пути проведения адренергического сигнала во многом определяет основной эффект селективной и неселективной бета- блокады. Кроме того, одни из последних данных свидетельствуют о том, что через 1- и 2 -адренергические пути могут быть реализованы разнонаправленные эффекты: стимуляция 1-рецепторов провоцирует развитие програмированной гибели клеток, тогда как активация 2-адренорецепторов может иметь прямо противоположное действие. Поэтому с данной точки зрения бета1-адренергическая блокада выглядит даже более оправданной. Что же касается альфа-путей, то в сердце даже при ХСН их роль малосопоставима со значимостью все тех же бета1-адренергических путей. И последний момент, эффекты бета-блокады могут не зависеть от того, каким образом бета-блокатор изменяет плотность бета-рецепторов: повышает, как 1 -селективный (бисопролол или метопролол), или же снижает, как карведилол. Общим в механизме действия и тех и других является влияние на пострецепторные изменения в бета-адренергических путях. В первую очередь это связано со снижением активности блокирующего Gi-протеина и АРК-1, что ведет к восстановлению связи бета-рецепторов с эффекторными бета- адренорецепторными путями и их ресенситизации. Не исключено, что особое значение в механизме реализации благоприятного терапевтического действия карведилола при ХСН отводится именно этому эффекту, но никак не повышению плотности бета1- адренорецепторов. В заключение нашего обсуждения можно сказать следующее: НА является 1- селективным агонистом, соответственно в 20 и 10 раз более избирательным по отношению к 1-, чем к 2- и 1 -рецепторам в человеческом сердце. В связи с этим, закономерным является тот факт, что подавляющее большинство патологических биологических эффектов повышенной симпато-адреналовой активности сердца реализуется именно через бета1-адренорецепторы. Принимая за основу данную концепцию, можно предположить отсутствие существенных различий в отношении клинических и миокардиальных эффектов между бета-блокаторами II и III поколения. Если же данная концепция неверна, и наличие у того же карведилола возможности дополнительно блокировать адренергическую активность реально изменяет клиническое течение ХСН, то наверняка эти возможности должны реализоваться в Европейском масштабном исследовании COMET по прямому сопоставлению метопролола и карведилола, призванного непосредственно оценить влияние двух различных типов адренергической блокады на выживаемость больных ХСН.

About the authors

A. A Skvortsov

V. Yu Mareev

References

Supplementary files