Sovremennye podkhody k antitromboticheskomu lecheniyu ostrogo koronarnogo sindroma bez stoykikh pod\"emov segmenta ST: rekomendatsii Amerikanskoy kollegii kardiologov/Amerikanskoy assotsiatsii serdtsa i Evropeyskogo kardiologicheskogo obshchestva (sentyabr' 2000 g.)

Abstract

В сентябре 2000 г. были опубликованы два документа: рекомендации Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца и Европейскогокардиологического общества по диагностике и лечению острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST (нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, не сопровождающегося подъемами сегмента ST) [1,2]. Это сообщение будет посвящено обсуждению содержащихся в них сведений, касающихся антитромботического лечения данной формы обострения ИБС; симптоматическое (антиишемическое) лечение, а также соотношение инвазивного и консервативного подходов останутся за пределами рассмотрения.

Full Text

Список сокращений: ААС - Американская ассоциация сердца, АКК - Американская коллегия кардиологов, АВС - активированное время свертывания крови, АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время, ГПР - гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов, ЕКО - Европейское кардиологическое общество, ИБС - ишемическая болезнь сердца, ИМ - инфаркт миокарда, КФК - кретинфосфокиназа; МНО - международное нормализованное отношение, НМГ - низкомолекулярный гепарин, НС - нестабильная стенокардия, НФГ - нефракционированный гепарин, ОКС - острый коронарный синдром, ТТР - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ЧРМ - чрескожная реваскуляризация миокарда. В сентябре 2000 г. были опубликованы два документа: рекомендации Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца и Европейского кардиологического общества по диагностике и лечению острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST (нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, не сопровождающегося подъемами сегмента ST) [1, 2]. Это сообщение будет посвящено обсуждению содержащихся в них сведений, касающихся антитромботического лечения данной формы обострения ИБС; симптоматическое (антиишемическое) лечение, а также соотношение инвазивного и консервативного подходов останутся за пределами рассмотрения. Острый коронарный синдром без стойких подъемов сегмента ST: определение понятия (см. рисунок) О наличии обострения ИБС первоначально судят на основании утяжеления симптомов заболевания. При этом во многих случаях окончательно установить диагноз удается лишь после нескольких часов или дней наблюдения, когда станет ясно, насколько клиническая картина связана с наличием ИБС, произошел ли некроз в миокарде и каковы примерные размеры очага поражения. Выявление некроза в миокарде свидетельствует о ИМ (с появлением патологического зубца Q или без него). При отсутствии повышения уровня маркеров некроза миокарда в крови (рекомендуемые диагностические уровни и сроки их оценки приведены в табл. 1), когда новые зубцы Q на ЭКГ не сформировались, а связь симптомов с обострением ИБС сомнений не вызывает, выставляется диагноз НС. НС и острый ИМ объединяют в понятие ОКС. В конечном итоге может оказаться, что симптомы не были проявлением обострения ИБС. Первоначально оценить вероятность их взаимосвязи помогают признаки, приведенные в табл. 2. Более детальное изложение вопросов дифференциальной диагностики не входит в задачу этого сообщения. Рисунок. Современное представление об острых коронарных синдромах (взято из [1], с изменениями) Вместе с тем, чтобы предупредить неблагоприятные исходы заболевания антитромботическое лечение необходимо начать как можно раньше, не дожидаясь, когда диагноз полностью определится. Как же выбрать антитромботическое вмешательство у больного с клинической картиной обострения ИБС (ОКС)? В настоящее время полагают, что это можно сделать на основании простого и широко распространенного диагностического метода - ЭКГ в 12 отведениях. В зависимости от находок на ЭКГ всех больных разделяют на тех, у кого в связи с данным обострением ИБС появились (или можно предположить, что появились) стойкие смещения сегмента ST вверх от изоэлектрической линии, и тех, у кого такие изменения отсутствуют. В первом случае говорят об ОКС с подъемом (или подъемами) сегмента ST, во втором - об ОКС без стойких подъемов сегмента ST. Появление стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ обычно свидетельствуют о сохраняющейся окклюзии крупной эпикардиальной коронарной артерии. В этих случаях наличие ИМ обычно сомнений не вызывает, что чаще всего подтверждается в дальнейшем. Данную форму ОКС обычно называют также ИМ с подъемами сегмента ST. Основной целью лечения в этих случаях является скорейшее, максимально полное и стойкое восстановление проходимости коронарной артерии (медикаментозное - тромболитическая терапия или механическое - процедура ангиопластики и/или стентирования). При отсутствии стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ, когда в связи с имеющимися симптомами обострения ИБС появились (или можно предположить, что появились) другие изменения конечной части желудочкового комплекса (короткие эпизоды подъемов сегмента ST, преходящие или сохраняющиеся депрессии сегмента ST, инверсия или псевдонормализация ранее отрицательных зубцов Т) или новых изменений комплекса QRS не возникло, основной целью лечения является уменьшение выраженности активно идущих процессов тромбообразования в коронарной артерии. Окончательным диагнозом у больных с данной формой ОКС обычно является НС или ИМ (чаще без формирования патологического зубца Q), который при этом называют ИМ без подъемов сегмента ST. Таким образом, при обострении ИБС термины "ОКС без стойких подъемов сегмента ST" и "НС/ИМ без (стойких) подъемов сегмента ST" являются синонимами. Таблица 1. Маркеры некроза миокарда, рекомендуемые для выявления наличия ИМ [1, 2, 3] Маркер Время определения Повышенное значение, достаточное для выявления некроза в миокарде Особенности Общая КФК острого события Первые часы после > 2 раз выше ВГН события Повышена в пределах 24 ч после острого Недостаточно специфична для миокарда МВфракция КФК (лучше масса, а не активность) Первые часы после острого события Если не повышена и прошло< 6 ч после боли - повторчерез 6-12 ч после боли Выше 99-го перцентиля для контрольной группы* в 2 анализах или Однократное повышение > 2 раз выше ВГН в первые часы после острого события Уровень должен повыситься и снизиться Повышена в пределах 24 ч после острого события Менее специфична для миокарда, чем сердечные тропонины Менее чувствительна к некрозу миокарда, чем сердечные тропонины Сердечный тропонин (I или Т) При поступлении Если негативен и прошло < 6 ч Выше 99-го перцентиля для контрольной группы* по Повышены в пределах 6 ч - 10-14 сут после острого события после боли - повтор через6-12 ч после боли крайней мере однократно в пределах 24 ч после острого события Высоко чувствителен и специфичен к некрозу миокарда Примечание: Для выявления некроза в миокарде рекомендуется использовать сердечные тропонины, а также определение массы МВ-фракции КФК. Изолированное определение общей КФК не рекомендуется; ВГН - верхняя граница нормы для метода, используемого в данной лаборатории; * - контрольные значения должны быть определены в каждой лаборатории для конкретных используемых методик и специфических условий количественного анализа с учетом требований по контролю качества (подробнее смотри [3]). Сроки определения в крови содержания маркеров некроза в миокарде: 1. Рекомендации Объединенного комитета ЕКО и АКК [3] первый забор крови при поступлении; при нормальных значениях маркеров повторно через 6-9 ч; при нормальных значениях маркеров повторно через 12-24 ч. 2. Рекомендации ЕКО [2] первый забор крови при поступлении; повторно через 6-12 ч. Таблица 2. Вероятность, что признаки и симптомы острого коронарного синдрома связаны с обострением ИБС: рекомендации АКК/ААС [1] Показатель Высокая вероятность Промежуточная вероятность Низкая вероятность (присутствие хотя бы 1 признака) (отсутствие критериев высокой вероятности, но присутствие хотя бы 1 признака) (отсутствие критериев высокой и промежуточной вероятности, но присутствие хотя бы 1 признака) Анамнез Боль в грудной клетке или левой руке, или дискомфорт как основной симптом, повторно возникающий до документированной Боль в грудной клетке или левой руке, или дискомфорт как основной симптом Возраст > 70 лет Мужской пол Сахарный диабет Возможные ишемические симптомы при отсутствии каких- либо характеристик промежуточной вероятности стенокардии Данные осмотра Преходящий шум митральной регургитации, артериальная гипотензия, потливость, отек легких или хрипы в легких Внесердечное поражение сосудов Дискомфорт в грудной клетке воспроизводится при пальпации ЭКГ Вновь возникшие или предположительно вновь возникшие преходящие смещения сегмента ST( 0,05 мВ) или инверсии зубца Т (0,2 мВ) наряду с симптомами обострения ИБС Фиксированные зубцы Q Смещения сегмента ST или инверсии зубца Т могут быть вновь возникшими, но это не документировано Сглаженность зубцов Т или их инверсия в отведениях с преобладающими зубцами R Нормальная ЭКГ Маркеры некроза Повышенный уровень сердечных Нормальные Нормальные миокарда в крови Тропонинов I, Т или МВ-фракции КФК Антитромботическое лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST - вмешательства, влияющие на прогноз Общие подходы Оценивая предложенные к широкому применению клинические подходы, важно знать, какие данные лежат в их основе. Поэтому при представлении рекомендаций, разработанных группами экспертов АКК/ААС и ЕКО, наряду с подробным обсуждением имеющихся фактов содержится оценка степени надежности доказательств, на основании которых были выдвинуты те или иные положения: А (высокая) - доказательства получены во многих рандомизированных клинических исследованиях, включавших большое число больных, или в результате метаанализов; Б (промежуточная) - доказательства получены в небольшом числе рандомизированных клинических исследований, включавших малое число больных, или при тщательном анализе нерандомизированных исследований или регистров, предназначенных для наблюдения; В (наиболее низкая) - основой для рекомендации явилось соглашение экспертов. Вмешательства, рекомендуемые для раннего (острого) лечения ОКС без стойких подъемов сегмента ST Необходимо быстро начать антитромбоцитарное лечение. Средством первого выбора является ацетилсалициловая кислота (аспирин). Ее следует принимать неопределенно долго (предполагается, что пожизненно) [уровень доказательств А]. Производные тиенопиридина (тиклопидин или клопидогрель) следует использовать у больных, не способных принимать аспирин из-за гиперчуствительности или серьезных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта [уровень доказательств Б; по мнению экспертов ЕКО, для клопидогреля уровень доказательств В]. К антитромбоцитарным препаратам (аспирину или производным тиенопиридина) следует добавить парентеральные антикоагуляты (внутривенная инфузия НФГ или подкожно инъекции НМГ) [уровень доказательств Б; по мнению экспертов ЕКО, для НМГ уровень доказательств А]. Блокаторы ГПР IIb/IIIa рекомендуется использовать в добавление к аспирину и внутривенной инфузии НФГ у больных с продолжающейся ишемией миокарда или другими признаками высокого риска неблагоприятных исходов (табл. 3 и 4), а также в случаях, когда планируется выполнение ЧРМ. Для этих целей одобрены эптифибатид и тирофибан [уровень доказательств А]. Абциксимаб можно использовать в течение 12-24 ч, когда в ближайшие 24 ч планируется выполнение ЧРМ [уровень доказательств А]. Вмешательства, не рекомендуемые АКК/ААС 1. Внутривенная тромболитическая терапия у больных без остро возникших стойких элеваций сегмента ST, изолированного заднего ИМ или предположительно вновь возникшей блокады левой ножки пучка Гиса [уровень доказательств А]. Таблица 3. Риск смерти и не смертельного ИМ у больных с НС при коротком периоде наблюдения: рекомендации АКК/ААС [1] Показатель Высокий риск (присутствие хотя бы 1 признака) Промежуточный риск (отсутствие критериев высокого риска, но присутствие хотя бы 1 признака) Низкий риск(отсутствие критериев высокого и промежуточного риска, но присутствие хотя бы 1 признака) Анамнез Утяжеление ишемических симптомов в предшествующие 48 ч Предшествующий ИМ, периферический или церебральный атеросклероз, операция шунтирования коронарных артерий или использование аспирина в анамнезе Характер боли Длительная (> 20 мин) продолжающаяся боль в грудной клетке в покое покоя при том, что в настоящее время боли нет, в сочетании с умеренной и высокой вероятностью ИБС стенокардия, проходящая в покое или после приема нитроглицерина Появление стенокардии III и IV функциональных классов в ближайшие 2 нед без длительных (>20 мин) приступов в покое, но с умеренной и высокой вероятностью ИБС Клинические находки Отек легких, вероятнее всего миокарда шума митральной регургитации утяжеление хрипов в легких брадикардия, тахикардия Возраст > 70 лет Длительная (> 20 мин) стенокардия Стенокардия покоя (< 20 мин) или связанный с ишемией Появление или утяжеление III тон или появление/ Артериальная гипотензия, Возраст >75 лет ЭКГ преходящими смещениями сегмента ST > 0,05 мВ предположительно появившаяся блокада ножки пучка Гиса тахикардия • Патологические зубцы Q Нормальная или не измененная ЭКГ во время дискомфорта в грудной клетке Маркеры некроза миокарда в крови Заметно повышены (например, сердечный тропонин T > 0,1 нг/мл) Слегка повышены (например, сердечный тропонин T > 0,01, но < 0,1 нг/мл) Нормальные Примечание: Эксперты АКК/ААС подчеркивают, что сложная и комплексная проблема оценки риска неблагоприятных исходов при ОКС без стойких подъемов сегмента ST не может быть полностью отражена в какой-либо упрощенной форме и предлагают рассматривать предложенную таблицу скорее как общее руководство и иллюстрацию, чем как жесткий алгоритм. Стенокардия покоя с Появившаяся или Устойчивая желудочковая Инверсия зубцов T > 0,2 мВ Таблица 4. Риск смерти и не смертельного инфаркта миокарда у больных с НС при коротком периоде наблюдения: рекомендации ЕКО [2] Показатель Высокий риск Низкий риск Анамнез Ранняя постинфарктная НС Характер боли Повторное возникновение приступов стенокардии Отсутствие приступов стенокардии за время наблюдения ЭКГ Повторное возникновение динамических смещений сегмента ST на ЭКГ (особенно депрессий или преходящих элеваций) Отсутствие депрессий или преходящих элеваций сегмента ST на ЭКГ (зубцы Т могут быть негативными, сглаженными илиЭКГ может быть нормальной) Клинические находки Возникновение гемодинамической нестабильности за время наблюдения Серьезные аритмии (повторные эпизоды желудочковой тахикардии, фибрилляция желудочков) Маркеры некроза миокарда в крови Повышенный уровень сердечных тропонинов в крови Отсутствие повышения уровня сердечных тропонинов при повторном определении Результаты коронарной ангиографии Выявление признаков тромбоза в коронарных артериях Примечание: Рекомендуется оценивать состояние больного при поступлении и в течение 8-12 ч после начала лечения; под продолжающейся ишемией миокарда понимают как возобновление приступов стенокардии, так и повторное возникновение динамических смещений сегмента ST на ЭКГ (особенно депрессий или преходящих элеваций); приведенные признаки позволяют оценить риск, связанный с процессами тромбообразования в коронарной артерии; для оценки риска неблагоприятных исходов в более отдаленном периоде заболевания имеют значение возраст, наличие ИМ, тяжелой стенокардии в анамнезе, сахарный диабет, уровень С-реактивного протеина в крови, признаки сократительной дисфункции левого желудочка, а также распространенность атеросклеротического поражения коронарных артерий, оцененная при коронарной ангиографии. Таблица 5. Рекомендации АКК/ААС по использованию антитромботического лечения у больных с ОКС без стойких подъемов сегмента ST [1]. Возможный ОКС Вероятный/несомненный ОКС Несомненный ОКС с сохраняющейся ишемией миокарда или другими факторами риска (см. табл. 3) или планирующимсячрескожным вмешательством на коронарных артериях Аспирин Аспирин + подкожно НМГ или внутривенно НФГ Аспирин + внутривенно НФГ + внутривенно блокаторы ГПР IIb/IIIa Примечание: Поскольку достаточных клинических данных об эффективности и безопасности сочетания НМГ с блокаторами ГПР IIb/IIIa пока нет, такая комбинация не рекомендуется; к признакам высокого риска помимо перечисленных в табл. 3 относятся также сахарный диабет и недавно перенесенный ИМ. Таблица 6. Особенности клинического использования отдельных антитромботических агентов: рекомендации АКК/ААС (взято из [1], с изменениями) Антитромбоцитарные препараты для приема внутрь Аспирин Первоначальная доза 162-3251 мг (форма, не покрытая оболочкой) Затем 75-160 мг2 1 раз в сутки (лекарственная форма, как покрытая, так и не покрытая кишечнорастворимой оболочкой) Клопидогрель 75 мг 1 раз в сутки; для более быстрого начала эффекта может быть использована нагрузочная доза 300-600 мг Тиклопидин 250 мг 2 раза в сутки; для более быстрого начала эффекта может быть использована нагрузочная доза 500 мг. Во время лечения необходимо контролировать содержание тромбоцитов и лейкоцитов в крови Гепарин Дальтепарин 120 антиXаЕД/кг (максимально 10 000 антиXаЕД/кг) подкожно каждые 12 ч Эноксапарин 1 мг (100 антиXаЕД)/кг подкожно каждые 12 ч. Непосредственно перед первой подкожной инъекцией можно ввести внутривенно болюс в 30 мг (3000 антиXаЕД) Надропарин3 Внутривенно болюс 86 антиXаЕД/кг, сразу за этим подкожно 86 антиXаЕД/кг каждые 12 ч Нефракционированный Внутривенно болюс 60-70 ЕД/кг (но не более 5000 ЕД), далее постоянная внутривенная инфузия Гепарин с начальной скоростью 12-15 ЕД/кг/ч (но не более 1000 ЕД/кг/ч). В последующем доза подбирается по АЧТВ, которое должно превышать контрольное для данного реактива в 1,5- 2,5 раза Внутривенные антитромбоцитарные агенты (блокаторы ГПР IIb/IIIa) Абциксимаб Внутривенно болюс 0,25 мг/кг с последующей внутривенной инфузией 0,125 мкг/кг/мин (максимально 10 мкг/мин) в течение 12-24 ч Тирофибан Внутривенная инфузия 0,4 мкг/кг/мин в течение 30 мин, далее внутривенная инфузия 0,1 мкг/кг/мин в течение 48-96 ч Эптифибатид Внутривенно болюс 180 мкг/кг с последующей внутривенной инфузией 2,0 мкг/кг/мин в течение 72-96 ч Примечание. 1 250-500 мг по рекомендации экспертов ЕКО.2 75-325 мг по рекомендации экспертов ЕКО.3 Дозы, использовавшиеся в исследовании FRAX.I.S. Антитромбоцитарные агенты Аспирин (ацетилсалициловая кислота) следует использовать у всех больных с ОКС или клиническим подозрением на него, не имеющих противопоказаний. Его считают противопоказанным в случаях непереносимости и аллергии (в основном проявляющейся в виде бронхиальной астмы), при активном кровотечении, геморрагических диатезах, тяжелой нелеченной артериальной гипертензии, активной пептической язве, а также наличии любого другого серьезного источника желудочно-кишечного или мочеполового кровотечения. При использовании низких доз побочные эффекты со стороны желудочно- кишечного тракта (в основном диспепсия и тошнота) возникают достаточно редко. У больных, ранее не получавших аспирин, первая доза должна быть более высокой (160-325 мг согласно рекомендациям экспертов АКК/ААС, 250-500 мг по рекомендации ЕКО). Первую дозу препарата надо назначить как можно быстрее при возникновении подозрения на обострение ИБС, при этом обычную таблетку ацетилсалициловой кислоты (не покрытую кишечнорастворимой оболочкой) перед проглатыванием следует разжевать для более быстрого всасывания. Рекомендуемые поддерживающие дозы - 75-160 (АКК/ААС) или 75-325 (АКК/ААС, ЕКО) мг внутрь, не разжевывая, 1 раз в сутки. Хотя длительность применения аспирина у больных с НС/ИМ без стойких подъемов сегмента ST в контролируемых исследованиях не превышала 2 лет, полагают, что его следует принимать неопределенно долго, за исключением случаев, когда в процессе лечения возникли противопоказания. Интересно, что наряду с сообщениями о нежелательном уменьшении вазодилатирующего эффекта ингибиторов АПФ при одновременном использовании аспирина эксперты АКК/ААС приводят данные об отсутствии влияния этого потенциально неблагоприятного взаимодействия на клиническую эффективность каждого из препаратов. Производные тиенопиридина (тиклопидин, клопидогрель) рекомендуется использовать в случаях, когда аспирин противопоказан. Основным недостатком тиклопидина и клопидогреля является медленное нарастание антитромбоцитарного эффекта (в течение нескольких суток), что делает эти препараты непригодными для раннего (острого) лечения обострений ИБС. Поэтому, если в ранние сроки заболевания аспирин назначить нельзя, наряду с началом приема одного из производных тиенопиридина рекомендуют использовать гепарин. Для более быстрого достижения антитромбоцитарного действия предлагают первоначально принять более высокую дозу препаратов (500 мг тиклопидина или 300-600 мг клопидогреля), однако эффективность и безопасность такого подхода еще не оценена в достаточно крупных клинических исследованиях. Широкому применению тиклопидина препятствуют побочные проявления: со стороны желудочно-кишечного тракта (понос, боль в животе, тошнота и рвота), аллергические реакции, нейтропения (около 2,4% больных, тяжелая в 0,8% случаев), в редких случаях ТТР. При назначении тиклопидина рекомендуют производить анализ крови с определением содержания нейтрофилов и тромбоцитов каждые 2 нед в первые 3 мес лечения. Нейтропения обычно исчезает через 1-3 нед после отмены препарата, при ТТР требуется немедленное обменное переливание плазмы крови. Клопидогрель переносится лучше, чем тиклопидин, и его существенным преимуществом является значительно меньший риск возникновения нейтропении. Вместе с тем в последнее время появляются сообщения о единичных случаях возникновения ТТР в первые 14 сут после начала приема препарата. Результаты исследования CAPRIE, выполненного на больных с недавним ишемическим инсультом, недавним ИМ или симптомами периферического атеросклероза, свидетельствуют, что клопидогрель по крайней мере не уступает аспирину во вторичной профилактике осложнений атеросклероза и может быть несколько превосходит его. Вместе с тем данные достаточно крупных клинических исследований об использовании клопидогреля у больных с ОКС без стойких подъемов сегмента ST пока отсутствуют. Для увеличения эффективности лечения кажется оправданным сочетать препараты с различным механизмом антитромбоцитарного действия (аспирин с тиклопидином или клопидогрелем), по крайней мере в ранние сроки после обострения ИБС у больных высокого риска или когда ОКС развился на фоне продолжающегося приема аспирина. Не вызывает сомнений, что одновременное использование аспирина и тиклопидина в течение 1 мес после установки внутрисосудистого протеза (стента) в коронарные артерии сопряжено с меньшей частотой тромботических осложнений, чем изолированное использование аспирина или его комбинация с непрямыми антикоагулянтами. Недавно было показано, что при стентировании коронарных артерий сочетание аспирина с клопидогрелем не уступает по эффективности его комбинации с тиклопидином, но лучше переносится. К сожалению, при ОКС эффективность и безопасность такого подхода еще не оценена в достаточно крупных клинических исследованиях. В ближайшее время ожидается появление результатов исследования CURE, которое может дать ответы на некоторые из поставленных вопросов, касающихся использования клопидогреля при НС/ИМ без стойких подъемов сегмента ST. Внутривенное введение блокаторов ГПР IIb/IIIa в добавление к аспирину и внутривенной инфузии НФГ рекомендуют рассмотреть у больных с сохраняющейся (возобновляющейся) ишемией миокарда или другими признаками высокого риска неблагоприятных исходов заболевания, а также в случаях, когда планируется выполнение ЧРМ. При раннем лечении ОКС без стойких подъемов сегмента ST исследования с положительным результатом были выполнены на больных с затяжным приступом стенокардии покоя, развившимся в ближайшие 12-24 ч и сочетающимся с ишемическими изменениями на ЭКГ или повышенным уровнем маркеров некроза миокарда в крови. Во ряде исследований, выполненных на больных с НС или включавших большое число таких больных, продемонстрировано, что применение блокаторов ГПР IIb/IIIa приводит к уменьшению числа осложнений, связанных с ЧРМ (ангиопластика и/или стентирование коронарных артерий). Тирофибан и эптифибатид оказались эффективными также у больных с НС/ИМ без стойких подъемов сегмента ST, только малая часть которых во время инфузии препарата подверглась процедуре реваскуляризации миокарда (исследования PRISM и PRISM-PLUS с тирофибаном, PURSUIT с эптифибатидом). Анализируя имеющиеся данные, эксперты АКК/ААС пришли к выводу, что блокаторы ГПР IIb/IIIa эффективно уменьшают частоту неблагоприятных исходов при раннем (остром) медикаментозном лечении больных с НС/ИМ без стойких подъемов сегмента ST и их положительное влияние усиливается в случаях, когда на фоне продолжающегося введения препаратов выполнена ЧРМ. Во многих исследованиях (PRISM, PRISM-PLUS, CAPTURE, PARAGON B), выполненных на больных высокого риска, дополнительное снижение числа неблагоприятных исходов при добавлении к стандартному антитромботическому лечению блокатора ГПР IIb/IIIa было особенно выраженным при исходно повышенном уровне сердечных тропонинов в крови. Основываясь на имеющихся данных, при ОКС без стойких подъемов сегмента ST эксперты АКК/ААС рекомендуют использовать тирофибан и эптифибатид как при медикаментозном лечении заболевания, так и в сочетании с процедурами ЧРМ, в то время как абциксимаб считают показанным только в сочетании с ЧРМ или когда ЧРМ будет проведена в ближайшие 24 ч. Однако поскольку прямого сравнения различных препаратов блокаторов ГПР IIb/IIIa не проводилось, сказать, какой из них более эффективен, нельзя. Если планируется ЧРМ, внутривенную инфузию блокатора ГПР IIb/IIIa следует продолжать до инвазивного вмешательства, во время него и в последующие 12 (абциксимаб) - 24 (тирофибан, эптифибатид) ч. Длительность введения блокаторов ГПР IIb/IIIa до ЧРМ в исследованиях, выполненных на больных с НС/ИМ без стойких подъемов сегмента ST, была следующей: при использовании абциксимаба - 18-24 ч (исследование CARTURE; больные с НС, рефрактерной к стандартному лечению, включавшему аспирин и внутривенно инфузию НФГ); при использовании тирофибана - 48 ч (исследование PRISM-PLUS; больные в первые 12 ч после затяжного приступа стенокардии покоя в сочетании с ишемическими изменениями на ЭКГ или повышенным уровнем общей КФК или ее МВ фракции); при использовании эптифибатида - 72 ч (исследование PURSIUT; больные в первые 24 ч после затяжного приступа стенокардии покоя в сочетании с ишемическими изменениями на ЭКГ или повышенным уровнем МВ фракции КФК). Аспирин в сочетании с блокаторами ГПР IIb/IIIa использовали во всех проведенных исследованиях, НФГ - в большинстве из них. Некоторые данные свидетельствуют, что без НФГ положительное влияние препаратов этой группы на частоту неблагоприятных исходов существенно уменьшается или утрачивается. При проведении ЧРМ следует учитывать, что на фоне введения блокаторами ГПР IIb/IIIa для достижения желаемого АВС требуются более низкие, чем обычно, дозы НФГ. Для уменьшения опасности геморрагических осложнений эксперты ЕКО рекомендуют ограничить размеры внутривенных болюсов НФГ до 70 ЕД/кг и стремиться поддерживать АВС на уровне 200 с. Лечение блокаторами ГПР IIb/IIIa сопряжено с увеличением риска кровотечений (обычно кожных, из слизистых оболочек, области инвазивного вмешательства, но не внутричерепных). Тромбоцитопения возникает редко (тяжелая - содержание тромбоцитов в крови < 50 000 в мм3 - в 0,5% случаев). Содержание тромбоцитов обычно нормализуется после прекращения введения препаратов, однако при использовании абциксимаба в отдельных случаях может потребоваться переливание тромбоцитарной массы. Во время введения блокатора ГПР IIb/IIIa необходимо ежедневно определять гемоглобин, содержание тромбоцитов в крови и активно искать признаки кровотечения. Блокаторы ГПР IIb/IIIa для приема внутрь возлагавшихся на них больших ожиданий не оправдали: результаты 3 крупных исследований, выполненных на больных с ОКС без стойких подъемов сегмента ST (SYMPHONY I и II, ОPUS-TIMI 16), оказались разочаровывающими: длительный прием препаратов этой группы в добавление к аспирину сопровождался увеличением общей смертности. Другие антитромбоцитарные агенты. Применение сульфинпиразона, дипиридамола, простациклина и его аналогов при НС/ИМ без стойких подъемов сегмента ST не было связано с положительным влиянием на исходы заболевания. Поэтому их использование не рекомендуется. Поскольку даже обычные дозы дипиридамола для приема внутрь могут вызвать утяжеление ишемии миокарда, его не рекомендуют использовать и при стенокардии в целом [4]. Было также показано, что блокаторы тромбоксансинтазы и антагонисты рецептора тромбоксана А2 при ОКС какими-либо преимуществами перед аспирином не обладают. Антитромбиновые агенты Некоторые результаты контролируемых исследований, положенные в основу существующих рекомендаций, были представлены ранее [5]. Согласно рекомендациям АКК/ААС добавлять гепарин (подкожные инъекции НМГ или внутривенную инфузию НФГ) к аспирину следует у больных с вероятным и несомненным ОКС без стойких подъемов сегмента ST (табл. 5). В рекомендациях ЕКО в качестве показания для лечения гепарином рассматривается клиническое подозрение на ОКС без стойких подъемов сегмента ST, однако для больных с низким риском развития в ближайшее время (ре)ИМ или смерти (см. табл. 4) предусмотрена возможность изолированного использования аспирина. Основываясь на критериях включения в исследование FRISC I, доказавшего целесообразность совместного применения антитромбина (НМГ) и антитромбоцитарного агента при лечении ОКС без стойких подъемов сегмента ST, использовать гепарин в дополнение к аспирину кажется оправданным, если лечение начато в ранние сроки заболевания (в первые 72 ч после последнего болевого приступа), особенно когда имеются также ишемические изменения на ЭКГ и другие признаки, свидетельствующие о повышенном риске неблагоприятных исходов заболевания (см. табл. 3 и 4). В остальных случаях (у менее тяжелых больных, при серьезных сомнениях в связи с симптомом обострения ИБС) можно ограничиться приемом аспирина. Эксперты ЕКО предлагают прекратить введение гепарина (НМГ) в случаях, когда ишемические изменения на ЭКГ отсутствовали до начала лечения, не появились в течение 8-12 ч наблюдения и концентрация в крови сердечного тропонина при повторном определении оставалась низкой. Есть свидетельства значительно большей эффективности гепарина (НМГ) у больных с исходно повышенным уровнем сердечных тропонинов в крови; в случаях, когда увеличения содержания в крови этого чувствительного и специфичного маркера некроза миокарда до начала лечения не отмечалось, существенного влияния НМГ на частоту неблагоприятных исходов отмечено не было (исследования FRISC I и II). Нефракционированный гепарин следует использовать только в виде постоянной внутривенной инфузии. Эксперты ЕКО подчеркивают, что из-за недостатка данных, которые были получены лишь в небольших клинических исследованиях, в настоящее время нельзя сделать определенное заключение о целесообразности добавления НФГ к аспирину при ОКС без стойких подъемов сегмента ST. Тем не менее основываясь на практической экстраполяции имеющихся свидетельств эффективности такого подхода, клинические руководства рекомендуют использовать сочетание этих двух антитромбоцитарных агентов. В клинических исследованиях установлено, что первые дозы НФГ (внутривенный болюс и начальная скорость внутривенной инфузии), подобранные в соответствии с массой тела больного, дают более предсказуемый антикоагулянтный эффект в сравнении с началом лечения фиксированными дозами препарата. Методом контроля за антикоагулянтным действием НФГ в клинической практике в настоящее время признано АЧТВ. Полагают, что на фоне введения НФГ необходимо добиваться его удлинения в 1,5-2,5 раза выше контрольного. Контрольное (нормальное) значение АЧТВ зависит от чувствительности реактива, используемого в данной лаборатории. Поэтому конкретные значения АЧТВ, которое необходимо поддерживать на фоне внутривенной инфузии НФГ, в различных лечебных учреждениях могут различаться (иногда существенно). Подбор дозы НФГ обычно осуществляют при помощи использования различных протоколов (номограмм), регламентирующих характер изменения дозы НФГ в зависимости от достигнутого уровня АЧТВ. При этом какой-либо определенной номограммы в рекомендациях АКК/ААС и ЕКО не приведено. Определение АЧТВ следует проводить через 6 ч после каждого изменения дозы НФГ и 1 раз в 24 ч, когда желаемое АЧТВ сохраняется в 2 последовательных анализах. Кроме того, во время инфузии НФГ по крайней мере ежедневно необходимо контролировать содержание гемоглобина, гематокрита и тромбоцитов. Эти показатели следует срочно определить (и при необходимости скорригировать дозу НФГ в зависимости от АЧТВ) при существенном изменении клинического состояния больного (например, возобновлении ишемии миокарда, кровотечении, появлении артериальной гипотензии). Тромбоцитопения (незначительная у 10-20% больных, тяжелая - содержание тромбоцитов в крови < 100 000 в мм3 - в 1-2% случаев) обычно возникает после 4-14 сут использования НФГ. В редких случаях (< 0,2%) возможно появление аутоиммунной тромбоцитопении, сочетающейся с тромбозами; при возникновении серьезного подозрения на наличие этого опасного осложнения необходимо немедленно отказаться от любого использования гепарина (включая промывание артериальных и венозных катетеров). Низкомолекулярные гепарины При раннем (остром) лечении ОКС без стойких подъемов сегмента ST изучены три НМГ - дальтепарин, надропарин и эноксапарин. Дальтепарин и надропарин по эффективности оказались практически эквивалентными внутривенной инфузии НФГ, эноксапарин обладал определенным клиническим преимуществом (снижение риска неблагоприятных исходов примерно на 20%). Что привело к несовпадению результатов проведенных исследований - различия в контингентах больных, протоколах клинических испытаний, дозах препаратов, особые свойства различных НМГ - остается предметом догадок. Сравнить клиническую эффективность НМГ можно только при их прямом сопоставлении в одном специально спланированном достаточно крупном исследовании или серии таких исследований, однако подобного изучения еще не проведено. Поэтому в настоящее время о сравнительной эффективности НМГ нельзя сказать ничего определенного и в целом эксперты пока ограничиваются утверждением, что изученные препараты по крайней мере не уступают по эффективности НФГ, существенно не отличаются от него по безопасности и обладают явными практическими преимуществами (простота введения, более предсказуемый и длительный антикоагулянтный эффект, отсутствие строгой необходимости в лабораторном контроле). В сравнении с НФГ применение НМГ сопровождается увеличением числа кровоподтеков в местах инъекций, однако увеличения частоты серьезных кровотечений не происходит. При лечении НМГ реже возникает тромбоцитопения. К практическим недостаткам НМГ можно отнести отсутствие специфического антидота (используемый для нейтрализации НФГ протамин только частично устраняет антиXа активность НМГ), а также недостаток данных о сочетанном использовании НМГ и блокаторов ГПР IIb/IIIa, которые могут потребоваться при раннем выполнении ЧРМ. Оптимальная тактика применения НМГ при выполнении ЧРМ еще окончательно не определена: с одной стороны накапливаются свидетельства безопасности ЧРМ на фоне продолжающегося введения НМГ, с другой - в проведенных ранее исследованиях (ESSENCE, TIMI 11B, FRISC II) НМГ отменяли за 12 ч до процедуры и во время чрескожных вмешательств использовали внутривенное введение НФГ, антикоагулянтный эффект которого можно контролировать по уровню АВС (до начала процедуры стремились достичь АВС Ћ 350 с). Перед операцией шунтирования коронарных артерий введение НМГ также прекращали. Дозы дальтепарина и эноксапарина, рекомендуемые АКК/ААС, приведены в табл. 6. Способ введения надропарина в рекомендациях АКК/ААС по какой-то причине не указан. Очевидно, при использовании надропарина у данной группы больных целесообразно придерживаться доз, использованных в сравнительно крупном исследовании FRAX.I.S, продемонстрировавшем его эквивалентность НФГ. Оптимальная длительность введения гепарина при НС/ИМ без стойких подъемов сегмента ST окончательно не ясна. В проведенных исследованиях с положительным результатом она колебалась от 2 до 8 сут. По каким-то причинам критерии прекращения введения гепарина не обсуждаются ни в публикациях результатов клинических испытаний, ни в существующих рекомендациях. Этот вопрос отдан на усмотрение лечащих врачей. В такой ситуации кажется оправданным придерживаться следующих правил: минимальная длительность введения гепарина должна составлять не менее 48 (возможно, 72) ч; при сохраняющейся ишемии миокарда прекращать использование гепарина следует, если в течение 24-48 ч отсутствовали приступы стенокардии покоя или малых напряжений. Вместе с тем, при более строгом подходе целесообразно, по- видимому, придерживаться сроков введения гепаринов, аналогичных срокам в исследованиях, продемонстрировавших их эффективность. Особенно это касается минимальной длительности введения препаратов у клинически стабильных больных. Для большинства исследований с использованием НФГ длительность лечения составляла 2-5 сут, для эноксапарина - 2-8 (медиана 2,6) сут (исследование ESSENCE) и 3-8 (медиана 4,6) сут (исследование TIMI 11B; при этом отчетливое преимущество эноксапарина перед НФГ отмечено через 48 ч после начала лечения и далее не нарастало), для дальтепарина - в основном 5-6 сут (исследования FRIC, FRISC I и II), для надропарина - 4-8 (в среднем 6, медиана 5) сут (исследование FRAX.I.S). Для НФГ, дальтепарина и гирудина продемонстрирован феномен отмены, проявляющийся в увеличении частоты неблагоприятных исходов и возобновлении приступов стенокардии в сочетании с повышением образования тромбина вскоре после прекращения введения препаратов или существенного уменьшения их дозы. Показано, что при использовании НФГ выраженность феномена отмены уменьшается при одновременном применении аспирина, однако полностью избежать реактивации процессов тромбообразования после отмены препарата не удается. Кажется оправданным постепенное снижение дозы НФГ (например, уменьшить скорость инфузии в 2 раза за 12 ч до отмены препарата [6] или перейти на подкожное введение в течение нескольких дней), однако эффективность такого подхода еще не оценена в достаточно крупных клинических исследованиях. Результаты исследований с более длительным использованием НМГ оказались не однозначными: в 4 из них (TIMI 11B с эноксапарином, FRAX.I.S с надропарином, FRIC и FRISC I с дальтепарином) дополнительной пользы от продления подкожных инъекций препаратов не было, в третьем (FRISC II с дальтепарином) частота суммы случаев смерти и не смертельных (ре)ИМ у больных с ОКС без стойких подъемов сегмента ST, леченных консервативно и имевших до начала лечения повышенный уровень сердечного тропонина Т (> 0,1 мкг/л), в ближайшие 1-1,5 мес была ниже при продолжающемся примененииНМГ (в меньшей дозе в сравнении с ранними сроками заболевания). Поэтому в целом применение гепарина более 1 нед в настоящее время не рекомендуется. Вместе с тем остается надежда, что у больных высокого риска (особенно с исходно повышенным уровнем сердечных тропонинов, с возобновляющейся стенокардией) продление лечения НМГ способно привести к дополнительному успеху. Эксперты АКК/ААС отмечают, что результаты исследования FRISC II могут стать прецедентом для длительного использования НМГ у отдельных больных, которые лечатся медикаментозно или когда инвазивное вмешательство на коронарных артериях откладывается. В рекомендациях ЕКО указывается на возможность продления подкожных инъекций НМГ еще на 1 нед у больных с возобновляющейся ишемией миокарда или другими признаками высокого риска неблагоприятных исходов заболевания, когда по каким-то причинам нельзя выполнить реваскуляризацию миокарда. Дозы препаратов, которые следует использовать при длительном введении, не ясны: с одной стороны, применение столь же высокой дозы НМГ, как и в ранние сроки заболевания, может достаточно быстро привести к существенному увеличению частоты крупных кровотечений (исследование FRAX.I.S), с другой - не исключено, что уменьшение дозы препарата способно свести на нет ожидаемый положительный эффект вмешательства (исследования FRIC и FRISC I). Не вызывает сомнений пока только доза дальтепарина для длительного введения: у женщины < 80 кг и мужчин < 70 кг - 5000 антиXаЕД 2 раза в сут, при большей массе тела - 7500 антиXаЕД 2 раза в сут (исследование FRISC II). После успешной реваскуляризации миокарда риск неблагоприятных исходов заболевания становится достаточно низким и длительное использование гепарина в этих случаях не рекомендуется. Прямые ингибиторы тромбина (гирудин). В настоящее время гирудин рекомендуют использовать только у больных с тромбоцитопенией, вызванной гепарином: первоначально внутривенный болюс 0,4 мг/кг в течение 15-20 с, далее постоянная внутривенная инфузия с начальной скоростью 0,15 мг/кг/ч, добиваясь удлинения АЧТВ в 1,5-2,5 раза от контрольного (так называемая средняя доза препарата). Непрямые антикоагулянты (варфарин). Предлагались для длительного применения в сочетании с аспирином после нескольких дней парентерального введения антитромбина (гепарин, гирудин) в ранние сроки заболевания. Все, что известно о клинической эффективности и безопасности препаратов этой группы при обострениях ИБС, получено с использованием варфарина. Несмотря на кажущуюся привлекательность, убедительных доказательств, достаточных, чтобы рекомендовать это вмешательство к широкому применению, пока нет. У больных с ОКС без стойких подъемов сегмента ST варфарин следует назначить при наличии показаний к непрямым антикоагулянтам: сохраняющейся мерцательной аритмии (желаемое МНО 2,5 ± 0,5), механическом искусственном клапане сердца (желаемое МНО 3,5 ± 0,5). Применение фиксированных доз варфарина (без учета изменений МНО в ответ на лечение) не рекомендуется. Тромболитическая терапия. Существуют свидетельства отсутствия клинического эффекта и даже опасности (увеличение риска ИМ) проведения внутривенной тромболитической терапии у больных с ОКС без остро возникших элеваций сегмента ST или предположительно вновь возникшей блокады левой ножки пучка Гиса. В случаях, когда смещение сегмента ST вверх от изоэлектрической линии имеется, но согласно существующим представлениям недостаточно для принятия решения о введении фибринолитического агента, следует, по-видимому, придерживаться принципов антитромботического лечения, разработанных для ОКС без стойких подъемов сегмента ST. Заключение Основным средством антитромбоцитарного лечения больных с ОКС без стойких подъемов сегмента ST (НС/ИМ без подъемов сегмента ST) во всех случаях при отсутствии противопоказаний остается аспирин. При невозможности использования аспирина могут быть назначены тиклопидин или более безопасный клопидогрель. Вопрос о целесообразности сочетания аспирина с производными тиенопиридина находится в стадии изучения. Основным средством с антитромбиновым механизмом действия является гепарин (подкожные инъекции НМГ или внутривенная инфузия НФГ под контролем АЧТВ). НМГ (эноксапарин, дальтепарин и надропарин) по крайней мере не уступают по эффективности НФГ и обладают явными практическими преимуществами. Добавлять гепарин к аспирину следует при раннем (остром) лечении заболевания. Минимальная рекомендуемая длительность лечения составляет 2-3 сут. Введение гепарина более 1 нед может быть оправданным у отдельных больных с сохраняющейся ишемией миокарда и другими признаками высокого риска неблагоприятных исходов заболевания (особенно с исходно повышенным уровнем сердечных тропонинов в крови), когда выполнение реваскуляризации миокарда невозможно или откладывается. Добавление к аспирину и внутривенной инфузии НФГ внутривенного введения блокаторов ГПР IIb/IIIa оправдано у больных высокого риска, с сохраняющейся ишемией миокарда и особенно в случаях, когда в ближайшее время планируется ЧРМ.