Anal'geticheskie effekty nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov pri zabolevaniyakh oporno-dvigatel'nogo apparata: balans effektivnosti i bezopasnosti

Abstract

Острые или хронические боли - ведущий симптом болезней опорно-двигательного аппарата При дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника боль также может быть связана не только с "биомеханическими" факторами, но и с локальным воспалением. Учитывая сложную природу болей при ревматических заболеваниях, для их подавления используются разнообразные лекарственные средства. Поскольку воспаления - ведущий механизм "ревматических" болей, патогенетически особенно хорошо обосновано применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). НПВП являются средствами выбора для лечения болей различной природы. Их рациональное применение с учетом фармакологических свойств и механизмов действия позволяет достигнуть баланса эффективности и безопасности лечения.

Full Text

Острые или хронические боли - ведущий симптом болезней опорно- двигательного аппарата (табл. 1 и 2). Оценка интенсивности боли, для характеристики которой используют простые визуальные аналоговые шкалы (рис. 1), - важный компонент большинства современных клинических методов, применяемых при обследовании пациентов с этими заболеваниями. Специальные опросники (болевой опросник McGill, опросник состояиия здоровья HAQ, индекс остеоартрита WOMAC, SF-36, альгофункциональный индекс Lequesne и др.) позволяют дать более полную характеристику болевого синдрома, выявить связь между выраженностью боли и нарушением функционального состояния больных [1]. Механизм развития боли при ревматологических заболеваниях Боль при ревматических заболеваниях имеет полимодальную природу, включающую как периферический, так и центральный компоненты [2, 3]. При одном и том же заболевании в развитии боли могут принимать участие различные механизмы, а при разных заболеваниях - общие. Лучше всего изучен периферический механизм боли, связанный с активацией неинкапсулированных нервных окончаний (ноцицепторов) "провоспалительными" медиаторами (цитокины, простагландины, оксид азота и др.), синтез которых определяет характерную для артритов корреляцию между интенсивностью болей и воспаления. При дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника боль также может быть связана не только с "биомеханическими" факторами, но и с локальным воспалением. При остеоартрозе о наличии "воспалительного" компонента свидетельствует внезапное усиление болей в отсутствии провоцирующих факторов, "ночные" боли, скованность в суставах (ощущение "геля"), припухание суставов. Полагают, что именно наличие воспалительного компонента при остеоартрозе лежит в основе выраженного анальгетического эффекта локальных глюкокортикоидов, которые не влияют на боль в отсутствии воспаления. Однако нередко интенсивность боли не соответствует клиническим и лабораторным признакам выраженности воспалительных и дегенеративных изменений. Необходимо иметь в виду, что у лиц пожилого возраста боль может быть связана с сопутствующими метаболическими заболеваниями костей скелета (остеопоретические переломы и остеомаляция). Разнообразие механизмов боли особенно хорошо видно на примере остеоартроза, при котором боль может зависеть от многих причин, как воспалительной, так и невоспалительной природы (табл. 3). Интересно, что у больных с воспалительными заболеваниями суставов, болями в нижней части спины (low back pain) и фибромиалгией выявляются сходные нарушения нейроэндокринной регуляции (увеличение синтеза кортикотропина в гипоталамусе в сочетании с супрессией оси гипоталамус-гипофиз- надпочечник) и аффективные расстройства. Синдром фибромиалгии может наблюдаться при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена), его частота и интенсивность коррелируют с воспалительной активностью этих заболеваний. Однако "фибромиалгические" боли могут превалировать в клинической картине, несмотря на эффективное подавление воспалительной активности основного заболевания. При фибромиалгии и артритах боль тесно связана с нарушением сна, которое в свою очередь приводит к усилению болей в дневное время [4]. Рис. 1. Шкала для оценки интенсивности боли. Таблица 1. Наиболее частые причины болей при заболеваниях опорно-двигательного аппарата [1] Заболевания Верхние конечности Нижние конечности Спина Остеоартрит + + + Тендинит + Бурсит + + Ревматоидный артрит + + Другие артриты + + Туннельные синдромы + Шейная радикулопатия + + Периферическая нейропатия + + Альгодистрофия + Фибромиалгия + + + Миофасциальные боли + + Ревматическая полимиалгия + + Капсулит + (плечевой пояс) Опухоль Пенкоста +(плечевой пояс) Аваскулярный некроз + Варикозное расширение вен + Заболевания позвоночника* + (иррадиация) + Остеопоретические переломы + Опоясывающий лишай + Иррадиирующие боли Шейная радикулопатия, инфаркт миокарда, аневризма аорты, заболевания пищевода, плеврит/перикардит, холецистит + (плечевой пояс) + (верхняя часть) Простатит, уретрит, панкреатит, пиелонефрит + (нижная часть) Таблица 2. Характеристика болей при заболеваниях опорно-двигательного аппарата Варианты Заболевания Начало болей острое "Несуставной" ревматизм (тендинит, бурсит, травма), микрокристаллические артриты (подагра, псевдоподагра), септический артрит, анкилозирующий спондилоартрит (нередко постепенно с болей в спине), болезнь Рейтера, псориатический артрит, ревматическая лихорадка постепенное Ревматоидный артрит (10% острое), остеоартроз Продолжительность болей 1-2 дня Травма, подагра, псевдоподагра, инфекционный артрит, палиндромный ревматизм, болезнь Рейтера 2-7 дней Ревматоидный артрит, остеоартроз >7 дней Ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматическая лихорадка, фибромиалгия Характеристика артрита моноартрит Травма, подагра, псевдоподагра, инфекционный артрит (включая гонококковый), ювенильный ревматоидный артрит, остеоартроз, связанный с травмой Полиартрит симетричный Ревматоидный артрит, генарализованный остеоартроз несимметричный Подагра, псориатический артрит, остеоартроз, болезнь Рейтера, травма, инфекционный артрит мигрирующий Ревматическая лихорадка Таблица 3. Предполагаемые причины болей при остеоартрозе Ткань Механизм боли Субхондральная кость Медулярная гипертензия, микропереломы, воспаление Остеофиты Растяжение нервных окончаний в периостиуме Связки Растяжение Энтезисы Воспаление Суставная капсула Воспаление, растяжение Околосуставные мышцы Спазм Синовиальная оболочка Воспаление Таблица 4. Анальгетические препараты, используемые при "ревматических" болях Препарат Доза, мг/сут "Простые" анальгетики ацетаминофен (парацетамол) 2500-4000 трамадол 150-400 НПВП диклофенак 100-150 ибупрофен 1200-2400 кетопрофен 200-300 набуметон 1000-2000 напроксен 500-1000 индометацин 75-150 пироксикам 20 лорноксикам 8-16 Селективные ингибиторы ЦОГ-2 мелоксикам 7,5-15 нимесулид 200 Специфические ингибиторы ЦОГ-2 целекоксиб 200-400 Комбинированные препараты диклофенак + мизопростол 1 таблетка 2-3 раза в сутки Серотонинергические антидепрессанты амитриптилин 10-50 флуоксетин 20-60 флувоксамин 50-300 пароксетин 10-30 сетралин 50-100 Миорелаксанты толперизон 100-300 баклофен 15-60 Таблица 5. Классические и альтернативные механизмы противовоспалительной и анальгетической активности НПВП Классические противовоспалительные и анальгетические ЦОГ-1/2- зависимое подавление синтеза ПГ в зоне воспаления Альтернативные Противовоспалительные Анальгетические ингибиция образования супероксидных радикалов и оксида азота подавление синтеза ПГ на спинальном и супраспинальном уровнях ингибиция фосфолипазы С блокада NMDA-рецепторов (увеличение синтеза кинурениновой кислоты) ингибиция NFkb (фактор транскрипции, участвующий в регуляции изменение конформации a-субъединиц G-белка: подавление синтеза провоспалительных цитокинов и молекул адгезии) афферентных болевых сигналов (нейрокинины, глютамат), увеличение содержания 5- гидрокситриптамина ингибиция экспрессии и усиление сбрасывания молекул адгезии опиоидная антиноцицепция ингибиция синтеза "провоспалительных" цитокинов Таблица 6. Участие ЦОГ-1 в развитии воспаления и боли [8, 11, 12] Воспаление Боль Экспрессия ЦОГ-1 в синовиальных выстилающих клетка при ревматоидном артрите и остеоартрозе "Неселективные" НПВП более сильно подавляют некоторые формы боли, чем ингибиторы ЦОГ-2 ЦОГ-1 - основной источник ПГ при бурсите Ноцицептивная (тоническая) ("формалиновый тест", и др.) При некоторых формах воспаления эффект "неселективных" Гиперальгезия (модель каррагенинового отека) НПВП выше, чем ингибиторов ЦОГ-2 У мышей, лишенных гена ЦОГ-2 (knock- out), воспалительный ответ такой же, как и у нормальных мышей Нейропатическая Таблица 7. Сравнительная безопасность НПВП Токсичность Минимальная Максимальная Целекоксиб Мелоксикам Ацетилсалициловая кислота (низкие дозы) Аспирин (высокие дозы) Рофекоксиб Набуметон Ибупрофен Индометацин Этодолак Кетопрофен Пироксикам Нимесулид Диклофенак Флюрбипрофен Напроксен Лорноксикам? Дифлунисал Таблица 8. Динамика суставного синдрома у 13 больных ревматоидным артритом на фоне лечения кетопрофеном [17] Показатель До Через 90 дней p Счет боли (Ritchie), баллы 20,3±16 13,8±12 0,04 Суставной индекс (Ritchie), баллы 20,4±14,8 14,9±15,9 0,01 Индекс припухлости (Ritchie), баллы 17,1±8,7 12,0±5,3 0,003 Суставной счет, баллы 19,5±13,6 14,5±15,0 0,03 Утренняя скованность, мин 72,3±105,8 26,5±46,0 0,05 Функциональный индекс Lee, баллы 8,4±4,2 6,2±3,4 0,01 Рис. 2. НПВП: баланс эффективности и безопасности Фармакотерапия боли в ревматологии Учитывая сложную природу болей при ревматических заболеваниях, для их подавления используются разнообразные лекарственные средства (табл. 4) [1, 5, 6]. Поскольку воспаления - ведущий механизм "ревматических" болей, патогенетически особенно хорошо обосновано применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [6]. Эти препараты, хотя и уступают "простым" анальгетикам (парацетамол) по безопасности, но превосходят по анальгетической активности. Не удивительно, что более двух третей пациентов, страдающих остеоартрозом и ревматоидным артритом, предпочитают принимать НПВП, несмотря на информированность о побочных эффектах последних. Основной механизм действия НПВП - подавление синтеза простагландинов (ПГ) - важных медиаторов боли и воспаления. В настоящее время широкое распространение получила концепция о том, что анальгетический и противовоспалительный эффекты НПВП определяются ингибицией циклооксигеназы (ЦОГ)-2, а развитие побочных реакций - с подавлением ЦОГ-1 - изоферментов, регулирующих синтез соответственно "провоспалительных" и "цитопротективных" ПГ [6]. Эта концепция оказалась весьма плодотворной и послужила основой для разработки нового класса противовоспалительных препаратов, так называемых специфических ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб) [6, 7]. В процессе многочисленных клинических исследований было показано, что при ревматоидном артрите и остеоартрозе ингибиторы ЦОГ-2 в целом не уступают по противовоспалительной и анальгетической активности "неселективным" НПВП, но реже вызывают побочные эффекты, в первую очередь со стороны желудочно- кишечного тракта (ЖКТ) [7]. Однако в последние годы точка зрения о том, что ЦОГ-1 является "хорошим", а ЦОГ-2 - "плохим" ферментом, пересматривается. Получены новые факты о роли ЦОГ-1 и ЦОГ-2 - норме и патологии и "ЦОГ-независимых" механизмах эффективности НПВП (табл. 5). Установлена важная физиологическая роль ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ в заживлении язв верхних отделов ЖКТ, "адаптивной цитопротекции" клеток ЖКТ к токсическим веществам и стрессу, овуляции, регуляции электролитного баланса, синтезу простациклина (PGI2) клетками сосудистого эндотелия. Фактически сосудистые эффекты специфических ингибиторов ЦОГ-2 (подавление синтеза PGI2 и отсутствие влияния на синтез тромбоксана - TxА2) противоположны действию низких доз аспирина (подавление TxA2 и отсутствие влияния на синтез PGI2) [8-10]. Оказалось также, что ингибиторы ЦОГ-2 блокируют некоторые формы экспериментального воспаления только в очень высоких дозах, в которых они теряют свои ЦОГ-2-специфические свойства, а в стандартных дозах не влияют на некоторые важные компоненты воспалительного процесса (лейкоцитарная инфильтрация и др.) [8, 11]. Имеются данные об участии не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1 в развитии боли и воспаления (табл. 6) и об отсутствии параллелизма между способностью НПВП подавлять синтез ПГ и их анальгетической активностью [13]. Все это вместе взятое дало основание предположить, что в некоторых случаях препараты со "сбалансированной" ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут оказывать более выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, чем специфические ингибиторы ЦОГ-2 [12]. Необходимо иметь в виду, что некоторые "ЦОГ-независимые" эффекты, вероятно, зависят от особенностей химической структуры. В этом отношении особый интерес представляет новый препарат семейства оксикамов - лорноксикам, который в отличие от других НПВП in vitro ингибирует синтез двух важных медиаторов воспаления и боли при ревматоидной артрите и остеоартрозе - интерлейкина (ИЛ)-6 и оксида азота [14]. Таким образом, при выборе НПВП необходимо стремится к достижению баланса эффективности и безопасности лечения (рис. 2, табл. 7). У больных с хроническими умеренными болями и риском развития побочных эффектов препаратами выбора, несомненно, являются специфические ингибиторы ЦОГ-2. Однако у больных без факторов риска побочных эффектов с выраженными хроническими и особенно острыми болями сохраняют значение "неселективные" НПВП. Среди “неселективных” НПВП следует отдавать предпочтение препаратам с такими фармакологическими свойствами, которые обеспечивают быстрое развитие анальгетического эффекта и приемлемую токсичность. Этим критериям соответствуют кетопрофен [15, 16], а также лорноксикам [17] и калиевая соль диклофенака, которые обладают следующими общими свойствами, определяющими их высокую анальгетическую активность и низкую токсичность: 1) быстрое всасывание (пиковая концентрация в плазме достигается через 1-1,5 ч); 2) короткий период полужизни (около 5 ч); 3) отсутствие аккумуляции и энтеропеченочной рециркуляции; 4) легкое проникновение и длительное накопление в зоне воспаления; 5) "сбалансированная" ингибиция ЦОГ-1 и ЦОГ-2; 6) наличие центральных анальгетических эффектов (кетопрофен, лорноксикам). Анальгетическая активность кетопрофена выше, чем у некоторых "стандартных" НПВП, назначаемых в эквивалентных дозах. Высокая эффективность кетопрофена при болях "ревматической" природы (ревматоидный артрит, остеоартроз и анкилозирующий спондилоартрит, боли в нижней части спины) была продемонстрирована в многочисленных открытых и контролируемых испытаниях, в том числе проведенных в России. Например, по нашим данным [17], кетопрофен был эффективен у большинства больных ревматоидным артритом и достоверно влиял на все стандартные показатели боли и воспаления (табл. 8). В исследовании Е.И.Шмидт и соавт. [18] было показано, что у больных остеоартрозом кетопрофен в относительно небольшой дозе (150 мг/день) хорошо снижал интенсивность боли у больных коксартрозом и гонартрозом. По данным А.Б.Зборовского и соавт., при ревматоидном артрите диклофенак калия (150 мг в первые 2 сут, а затем 100 мг/сут) столь же эффективен в отношении снижения интенсивности болей (боль по ВАШ, счет боли), как и диклофенак натрия, индометацин и ибупрофен в стандартных противовоспалительных дозах. Особый интерес представляют данные Н.А.Шостак и соавт., свидетельствующие о эффективности и хорошей переносимости диклофенака калия у пациентов с болями в нижней части спины. На фоне 10-дневного приема диклофенака калия (50 мг 3 раза в сутки) отмечено достоверное снижение интенсивности боли, увеличение объема движения в позвоночнике. Лорноксикам также зарекомендовал себя как препарат с высокой анальгетической активностью и относительно низкой токсичностью у пациентов с различными ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий спондилоартрит) [19]. Например, при ревматоидном артрите и остеоартрозе эффективность лорноксикама (в дозе 4-16 мг/день) примерно такая же, как у пироксикама (20 мг/день), диклофенака (100-150 мг/день) и напроксена (1000 мг/день). Высокая анальгетическая активность кетопрофена, диклофенака калия и лороноксикама была подтверждена не только при "ревматических", но и при болях другой природы: дисменорея, головные, зубные, послеродовые и послеоперационные боли, боли, связанные с метастазами злокачественных образований. Применение этих препаратов после хирургических операций позволяет снизить интенсивность ранних послеоперационных болей и уменьшить потребность в опиоидных анальгетиках [15, 19]. Это послужило основанием для разработки концепции так называемой сбалансированной анальгезии, основанной на сочетанном применении опиоидов и НПВП [19, 20]. Имеются данные о том, что кетопрофен (200 мг внутривенно в виде болюсной инъекции, а затем 12,5 мг в 1 ч) столь же эффективен, как и морфин (4 мг), вводимый экстрадурально у больных после протезирования коленного и тазобедренного суставов. Примечательно, что назначение кетопрофена до операции ассоциировалось со снижением интенсивности послеоперационных болей. Анальгетическая активность лорноксикама (4 мг) при болях различной природы примерно соответствует ацетилсалициловой кислоте (650 мг) и ибупрофену (200 мг), а в дозе 8 мг - ибупрофену (400 мг) и кеторалаку (10 мг) [19]. Результаты клинических исследований свидетельствуют о хорошей переносимости кетопрофена, диклофенака калия и лороноксикама как при кратковременном, так и при длительном приеме у больных как молодого, так и пожилого возраста. Приемлемая безопасность кетопрофена подтверждается данными Комитета по контролю за безопасностью препаратов в Великобритании [22], США [23] и Европе [24]. Среди других "неселективных" НПВП кетопрофен занимает третье место по общей безопасности и второе место по частоте смертельных побочных эффектов. Все это вместе взятое послужило основанием для разрешения выпуска без рецептурной лекарственной формы препарата (таблетки по 25 мг), которые широко используются во всем мире для купирования болей различной природы. Следует особо подчеркнуть, что не все НПВП с мощной анальгетической активностью, которые применяются по тем же показаниям, что и кетопрофен, столь же безопасны. Например, относительный риск тяжелых осложнений со стороны ЖКТ (кровотечения язвы, прободения) на фоне приема кеторлока триметоприма составляет 24,7, что более чем в 7 раз выше, чем на фоне лечения кетопрофеном (3,2) и дикофенаком (2,9) [24]. Данные, касающиеся гастроэнтерологической и общей безопасности лороноксикама, пока ограничены специальными клинико- эндоскопическими исследованиями на здоровых добровольцах и метанализом результатов клинических испытаний II и III фазы. В целом частота гастроэнтерологических побочных эффектов на фоне лечения лорноксикамом примерно такая же, как и на фоне лечения другими НПВП, и не зависит от дозы и возраста больных. Диклофенак калия рекомендуется принимать в течение короткого времени для купирования острых болей. Поэтому данные, касающиеся безопасности его длительного применения, отсутствуют. В то же время его структурный аналог диклофенак натрия относится к числу относительно безопасных НПВП. Таким образом, НПВП являются средствами выбора для лечения болей различной природы. Их рациональное применение с учетом фармакологических свойств и механизмов действия позволяет достигнуть баланса эффективности и безопасности лечения.