Razvitie takhifilaksii u patsientov, poluchayushchikh ingibitory GMG-KoA-reduktazy

Abstract

Пер.: Елагин Р.И.

Full Text

Применение ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА)- редуктазы (статинов) для лечения гиперхолестеринемии позволило существенно повлиять на прогрессирование ишемической болезни сердца (ИБС). Терапия статинами ведет к снижению количества серьезных сердечно-сосудистых катастроф, смертности от ИБС и общей смертности. Результаты долговременных клинических испытаний позволили предположить, что достигнутое снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) является достаточно стабильным и сохраняется в течение более чем 5 лет приема этих препаратов. Однако в клинической практике у пациентов, получающих одни и те же дозы статинов, со временем часто отмечается постепенное повышение ХС ЛПНП. Подобные наблюдения пытались объяснить нарушением пациентами режима лечения. Другое возможное объяснение - тахифилаксия (снижение лечебного эффекта при повторных введениях лекарственного средства). Целью данной работы явилось изучение динамики ХС ЛПНП у пациентов, получающих статины (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин или симвастатин), для оценки возможности тахифилаксии. Методы. Ретроспективно были проанализированы результаты наблюдения за липидным спектром 254 пациентов, которые имели показания к липид-снижающей терапии; получали монотерапию статинами в неизменной дозе 300 дней и более; не переносили серьезных сердечно-сосудистых осложнений в течение периода наблюдения; не получали инсулина, гипогликемических препаратов, гормональной заместительной терапии, глюкокортикоидов и диуретиков; и у которых была возможность оценить ХС ЛПНП. Для каждого из пациентов с помощью линейного регрессионного анализа был рассчитан наклон линии “ХС ЛПНП - время”, после чего были вычислены средние показатели наклона (мг/дл/нед.) для каждой из доз каждого из статинов. Положительный наклон линии регрессии расценивали как тахифилаксию к препарату. Результаты. Наибольшее снижение уровня ХС ЛПНП наблюдалось при всех изученных дозах через 6-8 нед лечения. При дальнейшей терапии тахифилаксия была выявлена у пациентов, получавших аторвастатин в дозах 10 или 20 мг (прирост ХС ЛПНП был статистически значимым по сравнению с эквивалентными дозами симвастатина). Если, однако, рассматриваемые дозы являлись результатом увеличения ранее принимаемых доз аторвастатина, тахифилаксии по сравнению с эквипотентными дозами симвастатина не наблюдалось. Остальные статины во всех оцененных дозах тахифилаксии не вызывали. Было также проведено моделирование кинетики тахифилаксии. Кинетика ХС ЛПНП при приеме аторвастатина имела двухфазный характер: после первоначального снижения ХС ЛПНП (фаза I) наблюдалось его гиперболическое (фаза II) повышение до достижения фазы плато (+15% по сравнению с его наименьшим достигнутым уровнем) спустя приблизительно 220 дней с момента наибольшего снижения. Учитывая природу ГМГ-КоА-редуктазы и гиперболический характер увеличения ХС ЛПНП, была разработана одноферментная его кинетическая модель, которая с высокой точностью позволяет прогнозировать уровень ХС ЛПНП при приеме аторвастатина. Обсуждение. Различная степень снижения ХС ЛПНП при лечении аторвастатином в зависимости от длительности его приема наблюдалась и ранее. Например, в одном из исследований аторвастатин в дозе 80 мг к 8 нед лечения вызывал 55% снижение ХС ЛПНП; в другом исследовании при применении того же препарата в той же дозе через 18 мес терапии снижение составило 46%. Результаты настоящего исследования также указывают, что аторвастатин - препарат с длительным периодом полувыведения - вызывает тахифилаксию, тогда как другие препараты группы статинов, имеющие короткий период полувыведения, таким свойством не обладают. Возможное объяснение этого факта заключается в особенностях внутриклеточного холестеринового гомеостаза, который поддерживается за счет двух процессов: синтеза холестерина внутри клетки и рецептор-зависимого эндоцитоза ХС ЛПНП сыворотки. Доказано, что ингибирование ключевого фермента клеточного синтеза холестерина - ГМГ-КоА-редуктазы - ведет к активации ЛПНП- рецепторов. В условиях приема долго удерживающегося в организме аторвастатина происходит длительная инактивация ГМГ-КоА-редуктазы, что ведет к быстрому увеличению экспрессии ЛПНП- рецепторов, усилению эндоцитоза ХС ЛПНП, и , как следствие - к снижению ХС ЛПНП сыворотки. Если эндоцитоз не позволяет поддержать клеточный гомеостаз холестерина, развивается гиперпродукция ГМГ-КоА-редуктазы, и активность внутриклеточного синтеза холестерина восстанавливается, потребность в рецепторах, связывающих ХС ЛПНП, уменьшается, а содержание ХС ЛПНП сыворотки вновь увеличивается. Эта же модель может объяснить и слабую тахифилаксию (или ее отсутствие) при постепенном наращивании (титровании) доз аторвастатина. Препараты же с небольшим периодом полувыведения вызывают кратковременное угнетение ГМГ-КоА-редуктазы, не блокируя полностью синтез холестерина в клетке. Поэтому однажды достигнутый уровень экспрессии ЛПНП-рецепторов практически не будет меняться. Данную концепцию подтверждает и кинетическая модель, использованная в данном исследовании. Выводы данной работы основываются на ретроспективном анализе данных и должны быть подтверждены достаточно мощными проспективными исследованиями.