Ishemicheskiy insul't: vtorichnaya profilaktika i osnovnye napravleniyafarmakoterapii v vosstanovitel'nom periode

Abstract

Инсульт является ведущей причиной инвалидности у взрослых и одной из основных причин смертности. По данным проведенного нами 3-летнего наблюдения за больными, перенесшими инсульт, повторное нарушение мозгового кровообращения является причиной 60,5% всех летальных исходов после ишемического инсульта. Представленные в настоящей публикации результаты наших исследований с анализом неврологических нарушений и функционального состояния головного мозга у больных в восстановительном периоде инсульта, изучением механизмов этих расстройств явились основой приведенных рекомендаций по патогенетически обоснованной терапии и вторичной профилактике инсульта.

Full Text

Инсульт является ведущей причиной инвалидности у взрослых и одной из основных причин смертности. В развитых странах заболеваемость инсультом составляет 2900 случаев (500 преходящих нарушений мозгового кровообращения и 2400 инсультов) на 1 млн населения в год; при этом 75% инсультов являются первыми в жизни. Заболеваемость инсультом в возрасте старше 55 лет удваивается с каждым десятилетием жизни. Распространенность инсульта в той же популяции составляет 12000; 7% (около 800 человек ежегодно) заболевают инсультом повторно (D.Leys, 2000; American heart association,1998). На экономически развитые страны приходится треть из всех случаев нарушения кровообращения (CJL.Murray, A.Lopez, 1996). По данным ВОЗ, инсульт является второй по частоте причиной смертности. Смертность (в сроки до 30 сут с момента развития заболевания) при ишемическом инсульте составляет 8-20%, субарахноидальном кровоизлиянии - 42-46%, внутримозговом кровоизлиянии - 48-82%. Результаты эпидемиологического исследования в Северных районах Манхеттена (NOMASS) показали, что в течение 30 дней с момента развития ишемического инсульта умирает 8%, 1 года - 21%, 3 лет - 31%, 5 лет - 43%. "Сосудистые" факторы являлись причиной смерти в 72 % случаев летальных исходов в сроки до 30 дней и 43% случаев летальных исходов в более поздние сроки (R.Sacco и соавт., 1994). По данным проведенного нами 3-летнего наблюдения за больными, перенесшими инсульт, повторное нарушение мозгового кровообращения является причиной 60,5% всех летальных исходов после ишемического инсульта. Повторный инсульт в течение 1 года развивается у 5-25% пациентов, в течение 3 лет - в среднем у 18%, 5 лет - у 20-40% пациентов (T.Rundek и соавт., 1998). Анализ российско- германского банка данных (Е.И.Гусев и соавт., 2000) свидетельствует об аналогичных тенденциях в популяции госпитализированных больных инсультом России. В течение 3 лет (по данным катамнестического обследования) повторное нарушение мозгового кровообращения развилось у 25,5% пациентов. Заболеваемость, распространенность (как в целом, так и инвалидности вследствие данного заболевания) основных заболеваний нервной системы (на 100 тыс. населения) Заболевание Заболеваемость (в год) Распространенность в целом инвалидности Черепно-мозговая травма 1330 150 Инсульт 220 600 360 Эпилепсия 70 960 420 Болезнь Паркинсона 20 180 72 Опухоль мозга 16 45 16 Спинальная травма 2 60 50 Представляют значительный интерес результаты эпидемиологических исследований, проведенных в Европе, и характеризующих основные заболевания нервной системы с позиций заболеваемости и распространенности; при этом, как показано в таблице, отдельно анализируются распространенность в целом и распространенность инвалидности вследствие конкретного заболевания (British Society of Rehabilitation Medicine, 1993). Приведенные данные подчеркивают многообразие факторов, определяющих количество инвалидов вследствие данного заболевания. К ним следует отнести не только заболеваемость и распространенность данной патологии, но и тяжесть, и стойкость неврологического дефекта, смертность, возраст больных, длительность, характер течения заболевания и др. К числу основных факторов риска ишемического инсульта относятся: артериальная гипертензия, диабет, ограниченная физическая активность, курение, употребление алкоголя в больших дозах, заболевания сердца (сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца и, особенно, нарушения ритма), гиперхолестеринемия, а также, возможно, высокий уровень гомоцистеина - фактор риска, привлекающий большое внимание в последние годы (R.Sacco и соавт., 1999). Артериальная гипертензия, бесспорно, остается одним из наиболее существенных факторов риска. У больных с подтвержденной артериальной гипертензией частота инсульта в 3 раза выше, чем у больных с нормотензией. Более 80% больных, госпитализированных в неврологическую клинику РГМУ по поводу ишемического инсульта, страдали артериальной гипертензией (Е.И.Гусев, А.Б.Гехт, А.Н. Боголепова, 2000). Эпидемиологические исследования, проведенные более чем у 405 тыс. человек, выявили почти линейную зависимость между значением диастолического артериального давления и относительным риском развития инсульта (S.MacMahon и соавт., 1990). Суждения об эффективности гипотензивной терапии в отношении первичной профилактики инсульта основываются на результатах 17 рандомизированных исследований более чем у 47 тыс. больных артериальной гипертензией различной степени тяжести при наблюдении в течение 4,9 лет. Было показано, что у больных, получавших антигипертензивную терапию, частота возникновения инсульта уменьшилась на 38% (S.MacMahon, 1994). Профилактика и лечение инсульта являются одной из основных проблем современной неврологии. Госпитализация больных с инсультом является обязательной. В остром периоде заболевания больным проводят (с учетом индивидуальных показаний) терапию, направленную на коррекцию витальных функций и кислотно-щелочного состояния, реологических и свертывающих свойств крови, гемодилюцию, антигипертензивную терапию. В последние годы разрабатываются новые методы лечения инсульта (нейропротективная терапия, тромболизис и др.). Чем раньше начато лечение (желательно в период терапевтического окна), тем выше его эффективность. В настоящей публикации прицельно освещены вопросы ведения больных с инсультом в восстановительном периоде и вторичной профилактики ишемического инсульта. Существенное значение имеет терапия, направленная на коррекцию артериального давления (АД), нормализацию сердечной деятельности и уровня гликемии, а также липидного обмена. Вторичная профилактика ишемического инсульта Вопрос о целесообразности и эффективности антигипертензивной терапии в качестве средства вторичной профилактики инсульта широко обсуждается в литературе. В проведенном в Великобритании исследовании у 2435 лиц, перенесших транзиторную ишемическую атаку или малый инсульт, была показана пропорциональная зависимость между вероятностью повторного инсульта и уровнем как систолического, так и диастолического АД. Уменьшение величины систолического АД на 12 мм рт. ст. и диастолического на 5 мм рт. ст. ассоциировалось со снижением риска развития повторного инсульта на 34% (UKTIA study group, 1991). Проведены 4 рандомизированных исследования с применением различных схем антигипертензивной терапии у больных с цереброваскулярными заболеваниями (A.Carter, 1970; Hypertension-Stroke Cooperative Study group, 1974; Dutch TIA Trial Study Group, 1993; S.Eriksson, 1995). Выявлена тенденция к уменьшению частоты повторного инсульта, что указывает на целесообразность дальнейшего изучения эффективности антигипертензивной терапии в качестве средства вторичной профилактики инсульта. В настоящее время заканчивается проводимое под патронажем ВОЗ, Международного общества по изучению гипертензии исследование PROGRESS (perindopril protection against recurrent stroke study) - первое рандомизированное исследование влияния снижения АД с помощью ингибиторов АПФ на вторичную профилактику инсульта. Антиагрегантная терапия Особое место в ведении больных, перенесших инсульт, занимает антиагрегантная терапия. Рассмотрим некоторые аспекты процесса агрегации и механизмов действия антиагрегантов. Процесс активации тромбоцитов запускается взаимодействием различных веществ с соответствующими рецепторами на мембране тромбоцитов. Завершающим этапом этого процесса является активация гликопротеидного (GP) IIb/IIIa-рецептора, его связывание с фибриногеном и агрегация тромбоцитов. Этот этап может быть реализован посредством различных механизмов и инициироваться различными факторами. Большинство факторов обусловливают высвобождение арахидоновой кислоты, которая затем метаболизируется циклооксигеназой и тромбоксансинтазой с образованием тромбоксана А2 (ТхА2). В свою очередь это приводит к увеличению концентрации кальция внутри клетки, что имеет ключевое значение для активации (GP) IIb/IIIa- рецептора, высвобождения содержимого гранул, содержащих АДФ, 5-НТ (серотонин), 4-й фактор тромбоцитов, различные факторы роста. В зависимости от концентрации тромбина или коллагена, эти вещества могут также непосредственно способствовать высвобождению содержимого гранул, приводя к активации (GP) IIb/IIIa-рецептора на соседних тромбоцитах после взаимодействия АДФ или 5-НТ с их рецепторами (A.Herman, 1998). В последние годы показана также возможность активации гликопротеидного рецептора под влиянием гелатиназы А (G.Sawicki и соавт., 1997). Процесс агрегации, таким образом, имеет несколько инициирующих механизмов, и различные составляющие этого процесса на определенных этапах могут потенцировать действия других участвующих в его осуществлении факторов. Так, относительно небольшое количество серотонина приводит к уменьшению необходимого для агрегации количества АДФ. Важно подчеркнуть, что агрегация тромбоцитов не только определяет формирование тромба, но и оказывает влияние на процессы пролиферации и миграции гладкомышечных клеток и образование интимы в результате высвобождения факторов роста (например, Platelet Derived Growth Factor, Transforming Growth Factor Beta). Следовательно, торможение агрегации тромбоцитов не означает автоматически прекращения высвобождения вазоактивных компонентов (ТхА2, 5-НТ, факторов роста или прокоагулянтного тромбоцитарного фактора 4). Различные антиагрегантные препараты воздействуют на разные этапы процесса агрегации. Часто под влиянием терапии инактивируется один из инициирующих факторов. Так, образование тромбина может быть предотвращено пероральными антикоагулянтами, а его активность снижена воздействием гепарина или гирудина. Тиенопиридины (тиклопидин и клопидогрель) специфически действуют на опосредуемую АДФ активацию тромбоцитов; действие это необратимо (K.Schror, 1993). При этом они не оказывают влияния на каскад арахидоновой кислоты. Ацетилсалициловая кислота блокирует циклооксигеназу, предотвращая, таким образом, образование тромбоксана А2. При этом блокируется только один из путей агрегации, что может компенсироваться увеличением интенсивности действия другого инициирующего фактора (например, тромбина или коллагена) или добавлением кофактора - серотонина или адреналина (A.Herman, 1998). Действие дипиридамола связано с увеличением концентрации циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ), что тормозит конечное звено агрегации - активацию гликопротеидного комплекса, а также воздействует на системы АДФ, тромбина, арахидоновой кислоты. Возможно блокирование гликопротеидного рецептора (GP) IIb/IIIa , что нарушает связывание фибриногена с тромбоцитами (моноклональные антитела к рецептору, а также особые пептиды). Доказана целесообразность применения антиагрегантов (в том случае, если у больного нет индивидуальных противопоказаний): аспирина, тиклопидина, клопидогреля, низких доз аспирина в сочетании с дипиридамолом пролонгированного действия. Следует подчеркнуть, что не проводилось непосредственного сравнительного исследования всех указанных препаратов, поэтому сопоставление их эффективности и безопасности возможно только путем анализа каждого из препаратов в сравнении с аспирином как наиболее изученным препаратом. Ниже будут обсуждены результаты сравнительных исследований эффективности и безопасности различных доз аспирина в сравнении с плацебо, а также различных препаратов в сравнении с аспирином. Результаты сравнительных исследований эффективности и безопасности различных доз аспирина в сравнении с плацебо Для сравнительной оценки эффективности и безопасности различных доз аспирина был использован метод метанализа, позволиший сопоставить результаты отдельных исследований, проведенных для сравнения аспирина в различных дозах и плацебо у больных, перенесших транзиторную ишемическую атаку - ТИА (преходящие нарушения мозгового кровообращения) - или инсульт. Критериями оценки исходов лечения были сосудистые заболевания, а именно: инсульт, инфаркт миокарда или смерть вследствие сосудистой патологии согласно решению Antiplatelet Trialist’s Collaboration, 1994 (G.Alberts и соавт., 1999). Результаты метанализа, как правило, выражаются аналогично результатам клинических исследований. Эффект лечения обычно описывается с использованием показателя относительного риска (RR, relative risk), а также величины уменьшения относительного риска (RRR, relative risk reduction). RR вычисляется как соотношение показателей заболеваемости (доля в % больных, у которых наблюдался какой-либо эпизод) в группе, получавшей данное лечение, и в группе контроля (или получавшей альтернативную терапию). G.Alberts и соавт. (1999) приводят данные метанализа 10 рандомизированных клинических исследований и фрагмента исследования ESPS-2. Эти исследования были посвящены анализу эффективности аспирина в сравнении с плацебо для предотвращения сосудистых расстройств у больных с цереброваскулярными заболеваниями. Следует отметить, что в более поздних исследованиях увеличивалось число включенных больных, применялись меньшие дозы аспирина, особенно в крупных исследованиях. При оценке результатов в целом было установлено, что при лечении аспирином относительный риск инсульта, инфаркта миокарда или смерти вследствие заболевания сосудов составил 0,87, что обусловливает величину RRR 13% (статистически достоверно). В отдельных наиболее крупных исследованиях (SALT-Swedish Aspirin Low-dose Trial, UK-TIA, ESPS- 2) были достигнуты близкие к обобщенным показателям результаты. Показатель соотношения вероятностей (OR) сосудистых нарушений был 0,84, а показатель абсолютного снижения риска (ARR) составил 2,8. Таким образом, при лечении аспирином 1000 больных в течение 2 лет можно избежать сосудистых нарушений у 28 человек. Соответственно, при лечении 36 человек аспирином, удается предотвратить сосудистые нарушения у 1. Большое внимание в литературе уделялось анализу эффективности различных доз аспирина. Так, в отмеченном выше плацебо-контролируемом исследовании SALT 18% снижение риска смерти вследствие сосудистой патологии или инсульта было достигнуто при применении 75 мг аспирина в день. В ходе голландского исследования ТИА (Dutch TIA trial, 1991) у 3131 больного сопоставлялась эффективность 30 мг и 283 мг аспирина. Заболеваемость сосудистыми нарушениями была 14,5 и 14,9% соответственно, при этом показатель RR составил 0,97 (доверительный интервал 0,82-1,15). Полученные данные убедительно свидетельствовали об аналогичной профилактической эффективности различных доз препарата. Следует подчеркнуть, что частота побочных явлений, особенно геморрагических (в том числе кровотечений из желудочно-кишечного тракта), была существенно меньшей при применении низких доз аспирина. Проведенное в Великобритании исследование ТИА (UK TIA trial, 1991) было нацелено на анализ эффективности 300 мг и 1200 мг аспирина в день, при этом каждую дозу препарата исследовали также в сравнении с плацебо; в каждую группу включали около 800 пациентов. Частота сосудистых нарушений была 21,6 и 20,6% соответственно, что с учетом показателя RR 1,05 подтверждало одинаковый профилактический эффект разных доз препарата при большей безопасности и удобстве приема для больного малых доз. Результаты отдельных исследований профилактической эффективности препарата у больных с последствиями инсульта или ТИА свидетельствовали о том, что при применении высоких (900-1500 мг в день), средних (300 мг в день) и низких (50-75 мг в день) доз показатели RR достаточно близки и составляют 0,87, при этом показатель RRR равен 13%. Данные исследований, оценивавших эффективность различных доз аспирина, были сопоставлены с помощью метанализа. Не было выявлено дозозависимого действия аспирина для профилактики цереброваскулярных заболеваний (G.Alberts и соавт., 1999). По данным проведенного A.Algra, van J.Gijn (1996) анализа ряда исследований, одинаковое профилактическое действие имеет любая доза аспирина в диапазоне 30-1500 мг в сутки. С.Patrono, G.Roth (1996) подчеркивают, что практически наиболее адекватной дозой является 75 мг аспирина в день. По мнению авторов, это наименьшая реально эффективная доза, позволяющая предотвратить инсульт и смерть вследствие сосудистой патологии у лиц с цереброваскулярными заболеваниями. Наиболее удобной и безопасной является лекарственная форма аспирина, содержащая 50-100 мг препарата и покрытая кишечнорастворимой оболочкой, что препятствует воздействию ацетилсалициловой кислоты на желудок. Применение ацетилсалициловой кислоты в сочетании с другими препаратами Применение аспирина в сочетании с дипиридамолом анализировали в ходе исследования ESPS-1 (First European Stroke Prevention Study) - Первого Европейского исследования по профилактике инсульта (1987) . Следует отметить, что были применены достаточно высокие дозы аспирина (990 мг) в сочетании с 225 мг дипиридамола и это, возможно, обусловило относительно высокий процент побочных явлений (преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта). Было показано снижение риска инсульта на 38,1%, что превосходит когда-либо раннее достигнутое (в результате монотерапии) снижение риска инсульта. В то же время организация исследования не позволяла оценить "вклад" каждого из препаратов в предотвращение инсульта. Отмеченное ранее исследование ESPS-2 включало 6602 больных, перенесших ТИА или инсульт, и рандомизированных на 4 группы, согласно направлениям терапии: плацебо, аспирин (25 мг дважды в день), дипиридамол (пролонгированного действия - extended- release), сочетание аспирина и дипиридамола. Исследование подтвердило профилактическую эффективность малых доз аспирина. Кроме того, было показано аддиктивное действие использованныхпрепаратов (аспирина и дипиридамола), возможно, обусловленное различным механизмом их действия. Сочетание препаратов при лечении в течение 2 лет привело к достоверному и значительному (на 37%) снижению риска развития инсульта в сравнении с плацебо, в то время как при монотерапии каждым из исследуемых препаратов в сравнении с плацебо снижение риска инсульта было также достоверным, но менее выраженным (при монотерапии аспирином - на 18%, дипиридамолом - на 16%). Частота побочных явлений при сочетании аспирина с дипиридамолом была близкой к данным, полученным при монотерапии. Так, при сочетанной терапии частота кровотечений составляла 8,7%, терапии аспирином - 8,2%, частота головной боли (наиболее распространенного побочного явления при применении дипиридамола) при сочетанной терапии была 8,1%, монотерапии дипиридамолом - 8%. Применение других антиагрегантов В последние десятилетия достаточно большое внимание уделяется тиенопиридинам. Углубленно исследовавшийся в 80-е годы тиклопидин позволил получить достоверное по сравнению с плацебо (19-21%), но сопоставимое с аспирином снижение риска инсульта или смерти вследствие сосудистой патологии. Вместе с тем применение тиклопидина приводило к выраженным побочным явлениям (нейтропения в 0,9% случаев), что требовало проведения лабораторного мониторинга, особенно в первые месяцы терапии, поэтому в настоящее время тиклопиин, как правило, назначают больным, не переносящим аспирин (H.Diener, 1998). Новый препарат из группы тиенопиридинов - клопидогрель - действует путем селективного и необратимого ингибирования связывания аденозиндифосфатазы (АДФ) с рецептором тромбоцитов, а также воздействует на АДФ-зависимую активацию рецепторного гликопротеидного комплекса, являющегося основным рецептором для фибриногена. Наиболее детальный анализ эффективности препарата в сравнении с аспирином был дан в ходе исследования CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events, 1996). Почти у 20 000 больных с инсультом, инфарктом миокарда или заболеваниями периферических сосудов оценивали эффективность и безопасность 75 мг клопидогреля в сравнении с 325 мг аспирина. В отношении профилактики ишемического инсульта, инфаркта миокарда или смерти вследствие сосудистой патологии клопидогрель обусловливал более выраженное (на 8,7%, р=0,043) снижение относительного риска, чем аспирин. В то же время при раздельном анализе эффективности у больных разных групп было показано, что у больных с инсультом и инфарктом миокарда профилактическая эффективность препаратов существенно не различалась, тогда как у пациентов с заболеваниями периферических сосудов преимущество клопидогреля было отчетливым. Показатели безопасности клопидогреля и аспирина были сопоставимыми. Следует подчеркнуть, что нейтропению отмечали значительно реже при приеме клопидогреля, чем тиклопидина. Таким образом, в настоящее время основными направлениями антиагрегантной терапии, назначаемой с целью профилактики повторных ишемических нарушений у больных сосудистыми заболеваниями головного мозга, являются применение малых (50- 100 мг в день) доз аспирина, его сочетание с дипиридамолом или клопидогреля. Использование конкретного препарата и тактика лечения определяются индивидуальными особенностями организма больного, переносимостью препаратов, наличием сопутствующей патологии, а также социально-экономическими факторами. Фармакоэкономическая эффективность антиагрегантной терапии Приведенные данные о высокой распространенности инсульта и сопровождающей его значительной степени инвалидизации больных обусловливают большую не только медико-социальную, но и экономическую значимость его профилактики. Инсульт влечет как прямые затраты (медикаментозная терапия, уход, госпитализация, реабилитация), так и непрямые (потеря работника). На основании данных исследования ESPS-2 были подсчитаны затраты на профилактику инсульта по сравнению с расходами на лечение. Так, было показано, что применение аспирина (в сравнении с плацебо) у 1 пациента в течение 2 лет дает экономию 923,39 новозеландских доллара (с учетом прямых затрат) и 982 (непрямых и прямых затрат) (G.Scott, H.Scott, 1997). Фармакотерапия ишемического инсульта в восстановительном периоде В целом на фоне антиагрегантной терапии в течение восстановительного периода ишемического инсульта целесообразно применение ряда препаратов. Представляется важным подчеркнутое (Lee, van Donkelaar, 1995) разграничение процессов восстановления на 2 этапа : - спонтанное восстановление вследствие репаративных процессов; реорганизация нейрональных механизмов и процессов - пластичность. Спонтанное восстановление вследствие репаративных процессов отражает восстановление нормального функционирования неповрежденных участков мозга. Эти процессы обусловлены регрессом отека, абсорбцией некротизированных тканей, коллатеральным кровообращением в зоне повреждения и имеют место в течение первых 3-4 нед. Реорганизация нейрональных механизмов и процессов - пластичность - представляет совокупность ряда механизмов, в том числе: Функционирование ранее неактивных путей. Спруттинг волокон сохранившихся клеток с формированием новых синапсов. Реорганизация нейрональных цепей - формирование многих цепей, обеспечивающих близкие функции. Влияние на процессы пластичности может быть осуществлено рядом препаратов, обладающих: полимодальным действием на метаболизм мозга: (церебролизин содержит низкомолекулярные биологически активные нейропептиды, обеспечивающие метаболическую регуляцию, нейропротекцию, функциональную нейромодуляцию и нейротрофическую активность - свойства факторов роста); холинергическим и антихолинэстеразным действием (холина альфосцерат, ривастигмин, амиридин); антиоксиданты (препараты тиоктовой кислоты). Проведенное в клинике неврологии и нейрохирургии РГМУ клинико- нейрофизиологическое исследование показало высокую эффективность глиатилина (холиномиметика с преимущественным влиянием на холинергические рецепторы в ЦНС с влиянием на кортикальные интернейроны, проведение по пирамидному пути, срединно- стволовые образования. Препарат обладает отчетливым ноотропным действием (вследствие регуляции метаболизма фосфатидилхолина и холина в мозге) с позитивным влиянием на темп и степень восстановления речи, памяти, внимания, а также регресса двигательных нарушений у больных инсультом. По нашим данным, у больных в раннем восстановительном периоде тяжелого инсульта существенное улучшение наступало при курсе лечения церебролизином в дозе 10 мл, при ишемическом инсульте средней тяжести максимальный эффект отмечен при применении церебролизина в дозе 20 мл. Целесообразно достаточно длительное применение препарата не менее 20 инъекций. Очевидно, высокая терапевтическая эффективность препарата у больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта обусловлена его мультимодальным влиянием на энергетический метаболизм и протективным эффектом, однако ведущее значение принадлежит особому нейротрофическому действию препарата, обладающему свойствами нейрональных факторов роста (M.Windish, 1991, 2000). В основе регресса двигательных нарушений при применении церебролизина, очевидно, лежит возрастание импульсного потока с пирамидных клеток коры за счет увеличения количества функционирующих ее интернейронов. Традиционно значительное место в терапии больных в восстановительном периоде инсульта занимают препараты с комплексным метаболическим и вазоактивным действием. При всем различии непосредственных механизмов действия для таких препаратов, как винпоцетин, пирацетам, препараты гингко-билоба, характерны следующие действия: метаболическое и нейротрофическое - улучшение окислительного метаболизма, уменьшение интенсивности свободнорадикального окисления, позитивное влияние на нейротрансмиссию; вазоактивное и мягкое антиагрегантное - уменьшение агрегации тромбоцитов, увеличение деформируемости эритроцитов, снижение адгезии эритроцитов к поверхности эндотелия, уменьшение вязкости крови, уменьшение спазма сосудов (Stockmans и соавт., 1991; Moriau и соавт., 1993; Imamoto и соавт., 1984). Некоторые традиционно применяемые в неврологии сочетания препаратов также нацелены на обеспечение нейротрофического и комплексного вазоактивного действия. Так, по данным С.В. Котова, И.Г. Рудаковой (2000), R. Winkler, M.Moser (1983), взаимное потенцирование составляющих инстенон компонентов (этофиллина, этамивана и гексобендина) и актовегина обеспечивает целесообразность их сочетанного применения у больных, перенесших инсульт. Актовегин стимулирует аэробный гликолиз и обладает инсулиноподобным действием. На фоне применения актовегина возрастает пластический и энергетический обмен клетки, усиливаются процессы репарации нервной ткани, улучшается память, повышается трудоспособность. Эффективные дозировки инстенона 2- 4 мл в сутки, актовегина 400 мг в сутки сухого вещества, что соответствует 10 мл раствора актовегина в ампулах (ампулы по 2, 5 и 10 мл). Традиционно, особенно после инсульта в вертебрально-базилярной системе, применяют циннаризин, оказывающий мягкое вазоактивное и антиагрегантное действие. В настоящее время на рынке имеется комбинированный препарат фезам, сочетающий в себе антгонист кальция циннаризин и нейротрофический препарат пирацетам. При синдроме головокружения, часто сопровождающем нарушения кровообращения в вертебрально-базилярной системе, целесообразен прием бетасерка. Проведенные нами исследования свидетельствуют о достаточной эффективности препарата и хорошей его переносимости в восстановительном периоде заболевания. Депрессии часто сопутствуют соматическим заболеваниям. Около 20 лет назад Labi (Labi и соавт., 1980) была описана депрессия как наиболее частое нелеченое и не трактуемое осложнение инсульта. Интерес к изучению постинсультной депрессии связан непосредственно с ростом заболеваемости инсультом и тем, что наличие депрессии ведет к увеличению риска последующей смертности больных (P.Morris и соавт., 1993). Показано также, что депрессия оказывает негативное влияние на продолжительность восстановительного периода и функциональную реабилитацию (K.Koivisto и соавт., 1993, M.Sharpe и соавт., 1994). Распространенность постинсультной депрессии, по данным наших исследований (А.Б Гехт., А.Н.Боголепова, 2000) и литературы, колеблется от 26 до 60%. Согласно современным представлениям (МКБ-10), депрессия является заболеванием аффективной сферы, главное проявление которого - стойко сниженное, угнетенное настроение, сопровождающееся снижением общего уровня активности, интеллектуальным и двигательным торможением. Депрессивное заболевание поражает практически все сферы: эмоциональную, интеллектуальную, волевую и телесную, что проявляется как в субъективных жалобах пациента, так и объективно - в изменении активности, работоспособности, поведения. Наиболее общепризнанным и эффективным методом терапии депрессивных состояний после инсульта остается психофармакотерапия, предусматривающая применение антидепрессантов. Наши исследования показали высокую эффективность и безопасность применения ципрамила, флюоксетина и триттико. На фоне лечения антидепрессантами у больных отмечается улучшение настроения, повышение работоспособности, жизненной активности. Более 10 лет на кафедре неврологии и нейрохирургии РГМУ проводится клинико- нейрофизиологическое изучение двигательных нарушений у больных ишемическим инсультом. Было проведено изучение клинических и нейрофизиологических особенностей у больных с различной степенью пареза. Представлены объективные критерии тяжести двигательных расстройств и оценена их прогностическая значимость. Полученные данные свидетельствовали о том, что к 3-й неделе ишемического инсульта формируется клиническая картина заболевания, позволяющая с достаточной убедительностью прогнозировать степень резидуального неврологического дефицита, при этом прогностическую ценность имеет степень выраженности двигательных и вегетативно- трофических расстройств на 3-4-й неделе инсульта (Е.И.Гусев, А.Б.Гехт, М.В.Селихова, Г.В.Серкин, Ф.Яиш). Комплексное нейрофизиологическое исследование с применением магнитной стимуляции головного мозга позволило оценить состояние различных уровней двигательной системы: моторной коры больших полушарий, пирамидного пути, периферического нейромоторного аппарата, а также уточнить патогенетические механизмы двигательных нарушений при ишемическом инсульте. Было показано, что спастичность, которая формируется к 3-4-й неделе ишемического инсульта, является значимым компонентом двигательных расстройств, существенно влияет на процесс восстановления нарушенных функций. Спастичность определяется как "двигательное нарушение, характеризующееся зависящим от скорости возрастанием тонических рефлексов растяжения (мышечного тонуса), повышением сухожильных рефлексов, что является результатом гипервозбудимости рефлекса растяжения как одного из компонентов синдрома верхнего мотонейрона" (J.Delwade, 1997). Основные причины спастичности: 1) изменение возбудимости спинальных интернейронов; 2) изменение рецепторов; 3) формирование новых синапсов вследствие спруттинга. Спастичность обусловлена пресинаптическим растормаживанием ГАМК-ергических IА терминалей, уменьшением глицинергического реципрокного торможения, гипервозбудимостью альфа-мотонейронов и дезорганизацией постсинаптического глицинергического ингибирования. Фармакотерапии спастичности была посвящена серия статей, ранее опубликованных в журнале. К числу наиболее часто применяемых препаратов относятся: тизанидин - агонист центральных альфа2-адренергических рецепторов; толперизон - уменьшает патологическую активность ретикулярной формации, нормализует моно- и полисинаптическую рефлекторную активность спинного мозга; баклофен стимулирует ГАМК-рецепторы; препараты ботулинического токсина А вызывают нарушение высвобождения ацетилхолина. В течение последних лет совместно с Институтом медико-биологических проблем (акад. РАН и РАМН А.И.Григорьев, член-корр. РАМН И.Б.Козловская) нами проводится работа по применению в реабилитации больных, перенесших инсульт, новых технологий, апробированных в космической медицине. В частности, в результате комплексного клинико-нейрофизиологического исследования доказана эффективность применения корригирующего костюма. Позитивное действие обусловлено коррекцией соматосенсорной афферентации, опорной афферентации, поддержанием роли мозжечковых систем в формировании моторной программы. Проблема прогнозирования степени и сроков устранения неврологических нарушений является одним из наиболее актуальных и вместе с тем сложных вопросов реабилитации больных с инсультом. Принципиальная возможность улучшения состояния и функциональных возможностей больных под влиянием восстановительного лечения многократно доказана в литературе. Неодинаковые результаты объясняются прежде всего выбором различной лечебной и реабилитационной тактики. ade, R.Hewer (1987) свидетельствуют о том, что через 6 мес 45% выживших обслуживают себя и являются "функционально независимыми". M.Thorngren и соавт. (1990) сообщают, что через 12 мес 99% пациентов могли самостоятельно передвигаться по квартире, 92-95% - подниматься по лестнице, 90% - совершать все гигиенические процедуры. При этом темп восстановления максимален в первые 3 (J.Sivenius и соавт., 1985) или 3-6 мес заболевания (M.Dombovy и соавт., 1987). Так, при обследовании значительной группы больных установлено, что число пациентов, самостоятельно передвигавшихся по квартире в сроки 3, 6, 12 мес с момента развития заболевания, практически не увеличилось и составило 80, 82 и 81% соответственно (M.Thorngren, B.Westling, 1990). S.Shah и соавт. (1991) наблюдали наиболее значимое увеличение показателей индекса Barthel (на 34 пункта в среднем) в первые 2-3 мес. В то же время улучшение высших психических функций было выявлено M.Endres и соавт. (1990) и через 1 мес, и через 1 год после развития инсульта, а G.Barolin, E.Hodkewitsch (1991), P.Tangeman и соавт. (1990) показали возможность значительного улучшения через 1 год также равновесия, некоторых двигательных навыков и показателей шкалы ADL. По данным J.Bamford и соавт. (1990), в течение первого года после инсульта 23% умирают, а 65% выживших функционально независимы. В то же время около 83% больных никогда не достигают того уровня жизнедеятельности, который был до заболевания, при этом ограничение "домашней" активности минимально и составляет около 39%, а круг возможностей проведения свободного времени сужен максимально - на 80% (M. Niemi и соавт., 1988). Представленные в настоящей публикации результаты наших исследований с анализом неврологических нарушений и функционального состояния головного мозга у больных в восстановительном периоде инсульта, изучением механизмов этих расстройств явились основой приведенных рекомендаций по патогенетически обоснованной терапии и вторичной профилактике инсульта.