Sakharosnizhayushchaya terapiya pri diabeticheskoy nefropatii u bol'nykh sakharnym tipa 2

Abstract

Диабетическая нефропатия (ДН) является тяжелым поздним осложнением сахарного диабета (СД) и непосредственной причиной преждевременной смерти многих больных, страдающих данным заболеванием. Изложенное в статье позволяет рекомендовать следующий подход к выбору тактики сахароснижающей терапии при наличии у больного СД типа 2 ДН.При доклинической стадии ДН можно применять все имеющиеся ПССП без риска развития нежелательных побочных эффектов.На стадии уремии поддерживать компенсацию углеводного обмена следует при помощи дробной инсулинотерапии препаратами короткого действия.При четвертой стадии выраженной ДН предпочтение следует отдавать короткодействующим стимуляторам секреции инсулина (гликвидон, репаглинид). Остальные ПСМ следует назначать с большой осторожность под постоянным контролем СКФ. Во всех сомнительных случаях, а также при невозможности осуществления тщательного контроля за состоянием почек, следует переводить пациента на инсулинотерапию.

Full Text

Список сокращений АД - артериальное давление АГ - артериальная гипертензия ДН - диабетическая нефропатия ИБС - ишемическая болезнь сердца ИР - инсулинорезистентность МАУ - микроальбуминурия ПК - почечный кровоток ПСМ - производные сульфонилмочевины ПССП - пероральные сахароснижающие препараты СД - сахарный диабет СКФ - скорость клубочковой фильтрации СМ - сульфонилмочевина ХПН - хроническая почечная недостаточность Диабетическая нефропатия (ДН) является тяжелым поздним осложнением сахарного диабета (СД) и непосредственной причиной преждевременной смерти многих больных, страдающих данным заболеванием [1]. Современная классификация ДН была предложена CE.Mogensen в 1983 г. (табл. 1). Кардинальное отличие данной классификации от всех ранее используемых заключается в том, что автор выделил доклиническую стадию ДН, при которой протеинурия еще отсутствует, создавая иллюзию интактности почек. Исследования в области изучения патогенеза ДН доказали, что в реальных условиях патологические процессы в почках начинаются задолго до возникновения явной протеинурии, т.е. до стадии необратимых изменений в почечных канальцах, когда 50% из них уже подверглись склерозированию. Расширение знаний о последовательности развития ДН позволило разработать и успешно внедрить в медицинскую практику методы ранней диагностики, профилактики и лечения доклинических стадий этого опасного осложнения СД. Первые три стадии ДН относятся к бессимптомным, так как артериальное давление (АД) поддерживается в нормальных пределах, а в общем клиническом анализе мочи отсутствует протеинурия. Каждая из первых трех стадий характеризуется повышением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и почечного кровотока, а на стадии начинающейся нефропатии к перечисленным начальным изменениям присоединяется микроальбуминурия (МАУ) и незначительное повышение АД. Раннее выявление доклинических стадий ДН и назначение комплексной терапии, в частности ингибиторов АПФ, как минимум позволяет замедлить темпы прогрессирования поражения почек при СД, а как максимум - привести к регрессу имеющихся функциональных и морфологических изменений. Стадия выраженной ДН характеризуется постоянной протеинурией, артериальной гипертензией и тенденцией к снижению СКФ и почечного кровотока (ПК) при сохраненной пока азотовыделительной функции почек. Протеинурическая стадия ДН необратима. Адекватная комплексная терапия ДН на данном этапе позволяет лишь замедлить темпы ее прогрессирования. Наконец, последняя стадия ДН, хроническая почечная недостаточность (ХПН), характеризуется значительным и прогрессирующим снижением СКФ, ПК, азотовыделительной функции почек, нарушением электролитного баланса, гипоальбуминемией и выраженной АГ со всеми вытекающими последствиями [2]. ДН развивается при любом типе СД потому, что в ее патогенезе не последнюю роль играет гипергликемия. В связи с этим проблема достижения компенсации углеводного обмена является актуальной при любой стадии ДН, с точки зрения как профилактики развития, так и замедления темпов ее прогрессирования (табл. 2) [3, 4]. При СД типа 1 единственным сахароснижающим средством, способным обеспечить компенсацию углеводного обмена, является инсулин в связи с его абсолютным дефицитом в организме больного. Выбор оптимального сахароснижающего средства при лечении больных СД типа 2 всегда представляет сложности, а уж тем более при наличии ДН. СД типа 2 - гетерогенное заболевание, в патогенезе которого имеет место инсулинорезистентность (ИР), повышенная продукция глюкозы печенью и относительный дефицит инсулина, несмотря на компенсаторную гиперинсулинемию. В связи с отсутствием у больных СД типа 2 абсолютного дефицита инсулина компенсация углеводного обмена у них может быть достигнута приемом пероральных сахароснижаюших средств. С учетом гетерогенности данного заболевания сахароснижающая терапия должна быть комбинированной. Это означает необходимость назначения таких препаратов, комбинация которых обеспечит максимальное терапевтическое воздействие на все известные звенья патогенеза СД типа 2 [5]. При наличии уже имеющейся ДН выбор эффективных и безопасных средств представляет определенные трудности. Таблица 1. Стадии развития ДН по CE.Mogensen (1983) Стадия ДН Основные характеристики Сроки возникновения от дебюта СД I. Гиперфункции Гиперфильтрация Гиперперфузия Гипертрофия почек Нормоальбуминурия (<30 мг/сут) Дебют СД II. Начальных структурных изменений почек Утолщение базальной мембраны клубочков Экспансия мезангия Гиперфильтрация Нормоальбуминурия (<30 мг/сут) >2 лет >5 лет III. Начинающейся ДН Микроальбуминурия - МАУ (от 30 до 300 мг/сут) Нормальная или умеренно повышенная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >5 лет IV. Выраженной ДН Протеинурия Артериальная гипертензия (АГ) >10-15 лет Снижение СКФ Склероз 50-75% клубочков V. Уремии СКФ <10 мл/мин >15-20 лет Тотальный гломерулосклероз У больных СД типа 2 ДН имеет некоторые клинические и морфологические особенности [2, 6-8]. Так, изменения, происходящие в почках у больных СД типа 2, отчасти обусловлены возрастными изменениями (уменьшение массы нефронов у пожилых людей и пр.). Наряду с микроангиопатией (поражением артериол и капилляров клубочков), в патогенезе ДН при СД типа 2 принимает участие поражение крупных артерий (макроангиопатия), что может приводить к ишемической атрофии клубочков и почечных канальцев. Немалую роль в патогенезе нефропатии при СД типа 2 играет АГ, которая у 50-80% больных начинается за несколько лет до дебюта заболевания. В 20% случаев причиной развития ХПН у больных СД типа 2 являются другие заболевания почек, такие как хронический пиелонефрит, хронический гломерулонефрит и т.д. Длительное латентное течение и вследствие этого позднее выявление СД типа 2 практически исключают возможность выявления ДН у данного контингента больных на ее доклинической стадии. Обычно ДН при СД типа 2 диагностируется уже на более поздних стадиях МАУ или протеинурии, которые часто имеются уже при первом обращении к врачу. Без лечения у 20-40% пациентов с МАУ при СД типа 2 развивается протеинурическая стадия ДН [2]. Достижения в области лечения АГ и ишемической болезни сердца (ИБС) позволили увеличить продолжительность жизни больных СД типа 2, что в значительной степени изменило структуру причин смерти при данном заболевании. Если в 70-е годы развитие терминальной стадии ХПН у больных СД типа 2 было достаточно редким явлением, то в течение последнего десятилетия в развитых странах смертность от уремии при ДН увеличилась до 27-36% [6, 9]. Таблица 2. Цели терапии СД 2 типа Показатель Низкий риск Риск макроангиопатии Риск микроангиопатии HbA1c [%] <6,5 >6,5 >7,5 Глюкоза плазмы венозной крови - Натощак [ммоль/л (мг%)] <6,1 (110) >6,1 (110) >7,0 (126) Глюкоза цельной капиллярной крови (самоконтроль) - Натощак [ммоль/л (мг%)] <5,5 (100) >5,5 (100) >6,1 (110) - После еды (пик) [ммоль/л (мг%)] <7,5 (135) >7,5 (135) >9,0 (160) Таблица 3. Основные группы сахароснижающих препаратов, применяемых для лечения больных СД типа 2 Группа препаратов Название препаратов Патогенетическое действие Секретогены А. Препараты группы сульфонилмочевины II генерации Глибенкламид, глимепирид, гликвидон, глипизид, гликлазид Стимулируют секрецию эндогенного инсулина - клетками поджелудочной железы Б. Постпрандиальные регуляторы гликемии Репаглинид, натеглинид Бигуаниды Метформин Уменьшают ИР, подавляют продукцию глюкозы печенью Тиазолидиндионы Пиоглитазон Уменьшают ИР Препараты, замедляющие всасывание углеводов из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) Гуарем, акарбоза Замедляют всасывание углеводов из ЖКТ и снижают тем самым постпрандиальную гипергликемию Инсулины Инсуман Рапид и базаль актрапид, протафан хумулин Р, хумулин Н Все звенья патогенеза СД типа 2 Таблица 4. Сравнительная характеристика ПССП Препарат Биодоступ ность, % Связыв ание с белкам и, % Объем распредел ения, л/кг Длитель ность действия (ч) Период полувыве дения (ч) Метабо лизм Наличие активны х метабол итов Пути выведе ния из органи зма Глибенклами д 5 (традиционна я форма) 25-70 98 12 10 В печени Два 95% почки 5% ЖКТ Глибенклами д (микронизиро ванная форма) 100 98 12 Менее 10 В печени 5% ЖКТ Глипизид 90 98-99 12 2-4 В печени на 90% Нет 85% почки1 5% ЖКТ Глимепирид 100 >99 0,1 24 5-8 В печени Нет 65% почки 35% ЖКТ Гликвидон Около 100% 0,12 6-8 1,5 В печени Да 5% почки 95% ЖКТ Гликлазид 94 0,35 12 8-11 В печени на 99% Нет >70% почки 12% ЖКТ Метформин 50-60 90 0,7 9-12 1,5-4,5 Нет 90% почки 10% ЖКТ Репаглинид 100 >90 0,42 4 1 В печени на 99 % Нет 8% почки 90% ЖКТ Натеглинид 100 >98 0,15 1,4 В печени на 84 % Да 85% почки 15% ЖКТ Пиоглитазон >99 0,63 До 24 3-7 В печени Да 15- 30% почки 70- 85% ЖКТ В настоящее время для лечения больных СД типа 2 существует широкий спектр сахароснижающих препаратов, возможная классификация которых по типу действия и патогенетическому воздействию представлена в табл. 3 [10]. Использование многих из указанных лекарственных препаратов при наличии ДН ограничено, а некоторые из них абсолютно противопоказаны в подобной ситуации по следующим причинам: по мере прогрессирования ДН изменяются фармакодинамика и фармакокинетика большинства лекарственных препаратов, в том числе сахароснижающих, что может приводить к их кумуляции в организме; у лиц пожилого возраста имеются определенные особенности фармакокинетики лекарственных препаратов, способствующие кумуляции препаратов; при приеме сахароснижающих препаратов на фоне ДН возможен высокий риск развития тяжелых и длительных (нередко фатальных) гипогликемических состояний. При наличии у больного, страдающего СД типа 2, I-III (допротеинурической) стадии ДН, ограничений со стороны почек к назначению любых пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) нет. Исключение составляют ПСМ I генерации, которые в настоящее время практически не используются. Они могут оказывать прямое нефротоксическое действие в связи с тем, что для достижения терапевтического эффекта требуется назначение высоких доз препаратов. Следует иметь в виду, что у больных СД типа 2 к моменту постановки диагноза часто уже имеются многие поздние осложнения диабета различной степени выраженности (микро- и макроангиопатии, нейропатия). Так, у 15-40% больных с впервые выявленным СД типа 2 обнаруживается микроальбуминурия, у 7-10% - протеинурия и у 1% - ХПН [9]. Учитывая данное обстоятельство, во избежание любых нежелательных эффектов на фоне приема ПССП у всех больных с впервые выявленным СД типа 2 до назначения любой пероральной сахароснижающей терапии в обязательном порядке следует исследовать МАУ и оценить функцию почек (креатинин и СКФ). Уремическая стадия ДН исключает назначение любых ПССП в связи с крайне высокой степенью риска их кумуляции в организме и развития тяжелой гипогликемии. Таким образом, вопрос о целесообразности применения тех или иных ПССП относится лишь к IV стадии выраженной ДН. Выявление протеинурии (даже следовых количеств белка в рутинных анализах мочи) ограничивает клинициста в выборе вида сахароснижающей терапии. Значительная потеря белка с мочой ведет к развитию гипоальбуминемии и задержке жидкости в тканях, что нарушает фармакодинамику препаратов, связывающихся с белками плазмы и обладающих большим объемом распределения. Известно, что уменьшение связанной фракции лекарства на 10-20% приводит к увеличению их свободной фракции на 50-100%. Препараты, характеризующиеся большим объемом распределения (более 1 л/кг), обладают очень высоким риском кумуляции в тканях. Увеличение свободной фракции ПССП в крови за счет снижения их связывания с белками на фоне гипоальбуминемии и кумуляция в тканях повышают риск развития гипогликемии. Кроме того, отек интестинальных тканей и диабетическая энтеропатия (часто имеющаяся у больных с протеинурией) могут нарушать всасывание ПССП. Поэтому на стадии протеинурии преимущества имеют те препараты, которые отвечают следующим требованиям: высокая биодоступность; не полное связывание с белками плазмы; отсутствие кумуляции в тканях; короткая продолжительность действия; преимущественное выделение через ЖКТ; отсутствие метаболитов, обладающих сахароснижающей активностью. Анализируя данные, представленные в табл. 4, к сожалению, следует констатировать тот факт, что идеального ПССП, который можно назначать без опасения развития нежелательных последствий при ДН, в настоящее время нет. Глубоко изученная фармакокинетика всех ПССП и очевидный риск развития побочных эффектов на фоне протеинурической стадии ДН, сопровождающейся снижением СКФ и гипоальбуминемией, вероятно, снижают интерес исследователей к изучению возможности расширения показаний к их применению в данной ситуации. В связи с этим в литературе отсутствует описание проведения широкомасштабных исследований, посвященных изучению роли ПССП в достижении компенсации углеводного обмена при протеинурической стадии ДН. Тем более, что назначение инсулинотерапии в любых сомнительных случаях всегда безопасно и не менее, если не более, эффективно. При снижении азотовыделительной функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) абсолютно противопоказан метформин. Данный антигипергликемический препарат не стимулирует секрецию собственного эндогенного инсулина, поэтому риск развития именно гипогликемического состояния на фоне его применения при ДН минимален. Однако кумуляция метформина в организме чревата возникновением угрожающего жизни лактацидоза. Анализ причин развития фатального лактацидоза при применении метформина показал, что в подавляющем большинстве случаев причиной его возникновения явилось назначение данного препарата лицам с явным нарушением азотовыделительной функции почек. Новый антигипергликемический препарат пиоглитазон выводится почками в минимальном количестве. Основная часть пиоглитазона при приеме внутрь покидает организм с желчью и калом (70-85%). С этой точки зрения данный препарат мог бы использоваться при нарушениях функции почек при СД. Однако наиболее высокий процент объема распределения препарата в крови (0,63 л/кг при интактных почках) по сравнению со всеми остальными ПССП, длительность действия, приближающаяся к суткам, и длительный период полураспада (до 7 ч) снижают указанное выше положительное свойство. С другой стороны, пиоглитазон не стимулирует собственную секрецию инсулина, в связи с чем риск гипогликемий при его кумуляции ничтожен. Не исключено, что в дальнейшем у исследователей возникнет интерес к более глубокому изучению возможности его использования при нарушениях функции почек. В настоящее время убедительных сведений, позволяющих применять его при данной стадии ДН у больных СД типа 2, нет, в связи с чем от его использования у этого контингента больных следует пока воздержаться. ПСМ, наиболее широко используемые препараты при лечении СД типа 2, и секретогены стимулируют секрецию собственного инсулина -клетками в кровь. Это означает, что при кумуляции препаратов в крови имеет место чрезвычайно высокий риск развития тяжелой (вплоть до комы) и затяжной (до полного выведения препарата из организма) гипогликемии. В связи с этим при выборе ПСМ или секретогена следует прежде всего ориентироваться на пути его выведения из организма, длительность действия и период полувыведения. Через ЖКТ выводятся гликвидон и репаглинид - до 95%. Оба препарата обладают коротким периодом полувыведения (1,5 и 1 ч соответственно) и короткой длительностью действия (в среднем 7 и 4 ч соответственно). Тем не менее при снижении клиренса креатинина ниже 30 мл/мин даже от назначения этих препаратов следует воздержаться. Один из новых производных сульфонилмочевины (ПСМ) глимепирид ценен не только своей гибкой сахароснижающей активностью, но самое главное - безопасностью в плане развития спонтанных гипогликемий. Это обусловлено тем, что препарат контактирует с рецептором сульфонилмочевины (СМ) на поверхности -клетки в течение очень короткого отрезка времени, после чего быстро диссоциирует. Почти половина принятой дозы препарата (около 35%) покидает организм, минуя почки, через ЖКТ. Сочетание перечисленных фармакокинетических свойств глимепирида выглядит обнадеживающе в плане возможности его использования на протеинурической стадии ДН. Однако остальные его фармакокинетические свойства, в частности длительный период действия и полураспада, настораживают, как и у большинства остальных препаратов ПСМ. Клиническое изучение влияния глимепирида на функцию почек у больных с выраженной ДН и его фармакокинетики в подобной ситуации доказало, что назначать даже этот безопасный в плане гипогликемии препарат при снижении клиренса креатинина следует с осторожностью. Пациенты были разделены на три группы в зависимости от скорости клиренса креатинина: 77,7 мл/мин (n=5), 27,7 мл/мин (n=3) и 7,7 мл/мин (n=7). Прием глимепирида в дозе 3 мг/сут приводил к повышению содержания его метаболитов М1 и М2 в 2,3 раза (1-я группа) и в 8,6 раз (3-я группа), что говорило о тенденции к его кумуляции на фоне снижения функции почек. Период полувыведения самого глимепирида не зависел от скорости клиренса креатинина, а вот тот же показатель для М1 и М2 возрастал при снижении выделительной функции почек. Процент удаленных с мочой суммарных М1+М2 от общей дозы принятого глимепирида снижался параллельно снижению СКФ и составил 44,1% (1-я группа), 21,9% (2-я группа) и 9,3% (3-я группа). Эти данные убедительно свидетельствуют в пользу того, что снижение клубочковой фильтрации ниже 80 мл/мин уже наполовину снижает экскрецию метаболитов препарата с мочой и при определенных стечениях обстоятельств может явиться причиной тяжелой гипогликемии. Гликлазид по своим фармакокинетическим свойствам не отличается от остальных ПСМ, назначать которые при протеинурической стадии следует с осторожностью. Таким образом, изложенное позволяет рекомендовать следующий подход к выбору тактики сахароснижающей терапии при наличии у больного СД типа 2 ДН. При доклинической стадии ДН можно применять все имеющиеся ПССП без риска развития нежелательных побочных эффектов. На стадии уремии поддерживать компенсацию углеводного обмена следует при помощи дробной инсулинотерапии препаратами короткого действия. При четвертой стадии выраженной ДН предпочтение следует отдавать короткодействующим стимуляторам секреции инсулина (гликвидон, репаглинид). Остальные ПСМ следует назначать с большой осторожность под постоянным контролем СКФ. Во всех сомнительных случаях, а также при невозможности осуществления тщательного контроля за состоянием почек, следует переводить пациента на инсулинотерапию.