Giperprolaktinemiya: prichiny, klinika, diagnostika i lechenie

Abstract

Синдром гиперпролактинемии - это сочетание гиперпролактинемии с бесплодием, нарушениями менструального цикла, галактореей у женщин, снижением либидо и потенции, бесплодием у мужчин. Данный синдром у женщин и мужчин также носит название гиперпролактинемического гипогонадизма, а у женщин - синдрома персистирующей галактореи-аменореи. Лечение гиперпролактинемии требует дифференцированного подхода с учетом клинико-биохимических, рентгенологических данных и включает как монотерапию агонистами дофамина, оперативное вмешательство или облучение, так и их сочетание в различных вариантах.К лечению нужно подходить строго индивидуально. Поскольку и медикаментозная терапия, и аденомэктомия эффективно снижают уровень ПРЛ в сыворотке, оба этих метода могут быть использованы для лечения гиперпролактинемии опухолевого генеза.

Full Text

Список сокращений АКТГ - адренокортикотропный гормон ВИП - вазоинтестинальный пептид ГАМК - гамма-аминомасляная кислота ГнРГ - гонадотропин-рилизинг гормон ГСБ - гонадотропинсвязывающий белок ДА - дофамин ПИФ - пролактинингибирующие факторы ПРЛ - пролактин ПСФ - пролактинстимулирующие факторы СТГ - соматотропный гормон Т4 - тироксин ТРГ - тиреотропин-рилизинг-гормон ТТГ - тиреотропный гормон ХПН - хроническая почечная недостаточность Гиперпролактинемия (повышение уровня пролактина - ПРЛ - в крови) является биохимическим маркером гипоталамо-гипофизарной дисфункции, с которой в клинической практике встречаются как эндокринологи, так и гинекологи, урологи, сексопатологи. В общей популяции распространенность этого состояния составляет около 0,5% у женщин и 0,07% у мужчин. Чаще всего гиперпролактинемия встречается у молодых женщин в возрасте 25-40 лет, значительно реже - у мужчин такого же возраста. Синдром гиперпролактинемии - это сочетание гиперпролактинемии с бесплодием, нарушениями менструального цикла, галактореей у женщин, снижением либидо и потенции, бесплодием у мужчин. Данный синдром у женщин и мужчин также носит название гиперпролактинемического гипогонадизма, а у женщин - синдрома персистирующей галактореи-аменореи. Особенности секреции и регуляции ПРЛ ПРЛ является полипептидным гормоном, секретирующимся в пролактотрофах передней доли гипофиза, которые составляют от 11 до 29% всего клеточного состава аденогипофиза и концентрируются, главным образом, в его заднелатеральной области. Уровни ПРЛ в сыворотке, определяемые радиоиммунологическими методами, не всегда коррелируют с клиническими проявлениями. Например, некоторые женщины с очень высоким уровнем ПРЛ в сыворотке, определенным радиоиммунологическими методами, имеют нормальный менструальный цикл и не имеют галактореи, и наоборот. Это несоответствие в настоящее время объясняется гетерогенностью циркулирующего в крови ПРЛ. При различных физиологических и патологических состояниях соотношение биологически активного и иммунореактивного ПРЛ может значительно колебаться. В настоящее время выявлены следующие основные изоформы циркулирующего ПРЛ: "малый" ПРЛ (молекулярная масса - ММ - около 22 кДа), соответствующий мономерной форме гормона с высокой рецепторной связывающей и биологической активностью; "большой" ПРЛ (ММ около 50 кДа), возможно состоящий из димерной и тримерной форм; "большой-большой" ПРЛ (ММ около 100 кДа); гликозилированная форма ПРЛ с ММ 25 кДа. Гетерогенные формы ПРЛ обнаружены как в норме, так и при гиперпролактинемических состояниях. "Большой" и "большой-большой" формы ПРЛ, видимо, имеют более низкое сродство к рецепторам и, следовательно, обладают небольшой биологической активностью, чем объясняется отсутствие клинических признаков гиперпролактинемии в случаях наличия в сыворотке таких изоформ ПРЛ. У человека секреция ПРЛ имеет пульсирующий характер - выявлены отчетливые изменения секреции ПРЛ в течение дня, которые не контролируются циркадным ритмом: постоянное повышение ПРЛ отмечается в течение сна, независимо от того, когда это происходит, днем или ночью. Увеличение ПРЛ отмечается через 60-90 мин после засыпания и не связано с определенной стадией сна. После пробуждения концентрации ПРЛ в плазме резко уменьшаются, достигают наименьших значений в поздние утренние часы и имеют тенденцию увеличиваться после полудня. Однако эти колебания ПРЛ в течение дня в нестрессовых состояниях всегда находятся в пределах нормального диапазона. Таблица 1. Физиологические и патологические причины гиперпролактинемии Физиологические Патологические Заболевания гипоталамуса Медицинские манипуляции Физические Опухоли (краниофарингиома, герминома, гамартома, глиома, опухоль III желудочка упражнения мозга, метастазы) Заболевания гипофиза Другие заболевания Сон Гипогликемия Инфильтративные заболевания (гистиоцитоз X, саркоидоз, туберкулез) Психологический стресс Псевдоопухоль мозга Период беременности Артериовенозные пороки Кормление грудью (акт сосания) Облучение гипоталамической области Раздражение соска молочной железы Повреждение ножки гипофиза (синдром перерезки ножки гипофиза) Половой акт (у женщин) Прием белковой пищи Пролактинома Смешанная аденома (СТГ, ПРЛ- секретирующая) Аденомы гипофиза (СТГ- или АКТГ- или ТТГ- или гонадотропин-секретирующая, клинически гормонально-неактивная аденома) Синдром "пустого" турецкого седла. Краниофарингиома Интраселлярная киста Киста кармана Ратке Интраселлярная герминома Интраселлярная менингиома Первичный гипотиреоз Синдром поликистозных яичников Хронический простатит ХПН Цирроз печени Недостаточность коры надпочечников Врожденная дисфункция коры надпочечников Опухоли, продуцирующие эстрогены Повреждения грудной клетки: herpes zoster и пр. Эктопированная секреция гормонов (апудомами, лимфоцитами, эндометрием) Идиопатическая гиперпролактинемия Таблица 2. Фармакологические средства, приводящие к гиперпролактинемии Фармакологическая группа Препараты Ингибиторы рецепторов ДА Нейролептики из групп фенотиазина (левомепромазин, перициазин, тиоридазин,трифлуоперазин, хлорпромазин), бутирофенона (бенперидон, галоперидол, дроперидол), тиоксантена (зуклопситиксол, флупентиксол, хлорпротиксен), бензамидов (сульпирид), ифенилбутилпиперидина (пимозид) Противорвотные средства (домперидон, метоклопрамид) Исчерпывающие запасы ДА Резерпин Ингибиторы синтеза ДА Метилдопа, карбидопа, леводопа, бенсеразид Тормозящие метаболизм ДА и его секрецию в срединном возвышении Опиаты, морфин, героин, кокаин Антагонисты гистаминовых Н2- рецепторов Циметидин, ранитидин, фамотидин Трициклические антидепрессанты, ингибиторы захвата моноаминооксидазы Амитриптилин, кломипрамин, доксепин, импрамин, меклобемид Эстрогены Гормональные контрацептивы Стимуляторы серотонинергической системы Амфетамины, галлюциногены Антагонисты кальция Верапамил Секреция ПРЛ находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе агенты: нейромедиаторы, биологически активные нейропептиды, гормоны периферических эндокринных желез. Факторы, участвующие в регуляции секреции ПРЛ, можно условно разделить на две группы: ПРЛ-ингибирующие (ПИФ) - дофамин (ДА), гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), гастрин, соматостатин, гонадотропинсвязывающий белок (ГСБ) и ПРЛ- стимулирующие (ПСФ) - серотонин, тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ), гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), вазоинтестинальный пептид (ВИП), опиаты (энкефалин, -эндорфин, метэнкефалин), нейротензин и субстанция Р, окситоцин, ангиотензин II. Главным физиологическим ПРЛ-ингибирующим фактором является дофамин (ДА), который синтезируется в гипоталамическом тубероинфундибулярном дофаминергическом тракте. Нейроны последнего расположены в области дугообразного и перивентрикулярного ядер медиобазальной области гипоталамуса. ДА оказывает ПРЛ- ингибирующее действие на уровне аденогипофиза через систему высокоспецифичных рецепторных структур, локализованных на мембранах лактотрофов. Идентифицировано два типа рецепторов - Д1 и Д2. Рецепторы типа Д1 стимулируют аденилатциклазу, а рецепторы Д2 - угнетают. Дофамин и его антагонисты стимулируют Д2 рецепторы, что приводит к ингибированию аденилатциклазы, уменьшению количества внутриклеточного цАМФ с соответствующим снижением высвобождения и биосинтеза ПРЛ. ДА угнетает также деление клеток и синтез ДНК, что сопровождается исчезновением секреторных гранул в пролактотрофах и стимулированием процессов кринофагии. Поэтому в лечении гиперпролактинемии часто с успехом используются различные агонисты дофамина. Физиологическое торможение секреции ПРЛ зависит от нормальной гипоталамической секреции ДА, транспорта ДА в гипофиз по гипоталамо-гипофизарной портальной системе, присутствия дофаминовых рецепторов на лактотрофах гипофиза. Гиперпролактинемия у мужчин и небеременных эутиреоидных женщин отражает нарушение нормального механизма физиологического торможения секреции ПРЛ. На секрецию ПРЛ оказывают влияние йодтиронины щитовидной железы и эстрогены. Влияние тироксина и эстрогенов косвенное: они изменяют число рецепторов ТРГ на лактотрофах. Тироксин по механизму отрицательной обратной связи снижает, а эстрогены увеличивают их число. Эстрогены также стимулируют экспрессию гена ПРЛ, поэтому у женщин до менопаузы концентрация ПРЛ в сыворотке выше, чем у мужчин или у женщин после менопаузы. Скорость секреции ПРЛ контролируется по принципу короткой петли механизма обратной связи посредством регуляции уровня ДА в гипоталамусе. Контроль осуществляется через активацию дофаминергических нервных окончаний срединного возвышения и повышение концентрации ДА. Регуляция секреции ПРЛ по принципу "длинной" цепи обратной связи не доказана. Нарушение регуляции лактотропной функции гипофиза чаще всего проявляется неконтролируемым повышением секреции ПРЛ, которое приводит к развитию синдрома гиперпролактинемии. Причины гиперпролактинемии Синдром гиперпролактинемии является проявлением как самостоятельного гипоталамо- гипофизарного заболевания, так и одним из самых распространенных синдромов при различных эндокринопатиях, соматогенных и нервно-психических нарушениях. Причины, приводящие к гиперсекреции ПРЛ, подразделяются на физиологические, патологические и фармакологические (табл. 1 и 2). Физиологические причины В физиологических условиях стимуляция высвобождения ПРЛ наблюдается во время сна, стресса, физической нагрузки, акта сосания, полового акта (у женщин), приема белковой пищи и является, скорее всего, результатом стимуляции ПРЛ-рилизинг- факторов, чем отсутствием подавления дофамина. Секреция ПРЛ стимулируется физическими нагрузками (такими, как бег или езда на велосипеде), но только тогда, когда достигается анаэробный порог. Хотя ПРЛ часто называется стрессовым гормоном, эффект умственного и психологического стресса на выделение этого гормона четко не продемонстрирован. Концентрация ПРЛ повышается, когда стрессогенные факторы сопровождаются системными признаками, такими как гипотония или обморок. Последние реакции вероятно ответственны за повышение ПРЛ, наблюдаемое в течение венепункции. Гипогликемия является одним из мощных стимулов секреции ПРЛ как у женщин, так и у мужчин. ПРЛ не играет какой-либо роли в гомеостазе глюкозы, а повышение ПРЛ, вызванное гипогликемией, вероятнее всего, происходит в результате нарушения функции центральной нервной системы. Фармакологические причины Разнообразные фармакологические факторы могут влиять на секрецию ПРЛ. Препараты, нарушающие синтез, метаболизм, поглощение или связывание ДА рецепторами, приводят к снижению эффективности ДА и за счет этого к гиперсекреции ПРЛ. Поскольку ДА является физиологическим ПРЛ-ингибирующим фактором, все лекарственные препараты, которые уменьшают центральную дофаминовую нейропередачу, блокируя дофаминовые рецепторы (например, фенотиазины, бутирофеноны, пимозид, домперидон) или исчерпывая центральные катехоламиновые запасы (например, резерпин) или влияя на остановку синтеза ДА (например, метилдопа, ингибиторы декарбоксилазы), вызывают гиперпролактинемию. В то время как действие антагонистов ДА на секрецию ПРЛ происходит, вероятно, в гипофизе через дофаминовые рецепторы лактотрофов человека, средства, истощающие запасы ДА и ингибиторы синтеза ДА, вероятно уменьшают выделение ДА из срединного возвышения в портальную систему, таким образом способствуя повышению ПРЛ. Опиатные алкалоиды (и эндогенные опиоиды) - мощные стимуляторы секреции ПРЛ у человека. Гиперпролактинемический эффект опиатов, вероятно, вызван уменьшением метаболизма ДА и его уменьшенной секрецией в срединном возвышении, таким образом приводя к снижению уровней ДА в гипофизарной ножке. Возможно, что гиперпролактинемия вместе с уменьшенными уровнями ЛГ являются патогенетическими причинами гипогонадотропного гипогонадизма, часто сочетающегося с хроническим злоупотреблением опиатов. H2-антагонисты, типа циметидина, стимулируют секрецию ПРЛ только тогда, когда назначаются в больших дозировках парентерально, что, возможно, отражает недостаточную способность этих средств проникать через гематоэнцефалический барьер. Механизм влияния этих препаратов может быть опосредован снижением дофаминергического тонуса в гипоталамусе. Эстрогены усиливают как синтез, так и секрецию ПРЛ, причем в зависимости от дозы препарата. Введение эстрогенов в фармакологических дозах вызывает острое и выраженное повышение секреции ПРЛ как у женщин, так и у мужчин с соответствующим подавлением уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке. Повышенные уровни ПРЛ на фоне введения эстрогенов, вероятно, обусловлены увеличенной амплитудой импульсов секреции ПРЛ в течение суток. Это положительное воздействие эстрогенов на характер секреции ПРЛ обусловлено прямым стимулирующим действием на лактотрофы, а именно на синтез ДНК. Эстрогены также обладают антидофаминовым действием и значительно снижают способность ДА тормозить секрецию ПРЛ. Патологические причины Заболевания гипоталамуса. Патологические процессы в гипоталамусе и воронке (ножке) гипофиза могут сопровождаться гиперпролактинемией, которая в данном случае связана с разрушением эндосупраселлярной опухолью гипофиза, вызывающей компрессию или повреждение (перерезку) ножки гипофиза, гипоталамических тубероинфундибулярных дофаминергических нейронов и/или блокадой доставки ДА к портальной системе. Таким образом, опухоли гипоталамуса, краниофарингиомы супраселлярной области, герминомы, глиомы, воспалительные процессы (гистиоцитоз, туберкулез и саркоидоз), метастазы, артериовенозные пороки приводят к синдрому "перерезки" ножки гипофиза. Внешнее облучение гипоталамической области может уменьшать синтез и/или выделение дофамина, способствуя повышению ПРЛ. Пролактиномы. Микропролактиномы (Ј10 мм в диаметре) и макропролактиномы (>10 мм в диаметре) представляют наиболее часто встречаемую аденому гипофиза и наиболее частую причину гиперпролактинемии. Обычно уровни ПРЛ при пролактиномах чрезвычайно высоки (>200 нг/мл; 4000 мЕд/л), с уровнями в пределах от 40 до 25000 нг/мл (800-500000 мкЕд/мл). Хотя высокая концентрация ПРЛ в плазме может предполагать присутствие аденомы гипофиза, исключения из этого правила не редки и уровни ПРЛ ниже 100 нг/мл (2000 мкЕд/мл) могут быть также выявлены у пациентов с опухолями гипофиза, секретирующими ПРЛ, верифицированными после хирургического вмешательства с помощью иммуногистохимического анализа и электронной микроскопии. Заболевания гипофиза. Поскольку гипоталамус через ДА оказывает тоническое тормозящее действие на секрецию ПРЛ гипофизом, "перерезка" или повреждение ножки гипофиза какой либо опухолью, т.е. перерыв связи между гипоталамусом и аденогипофизом, и в результате прекращение поступления ДА в портальную систему приводит к повышению высвобождения ПРЛ, чем объясняется умеренная гиперпролактинемия при различных опухолях и образованиях гипофиза, имеющих супраселлярное распространение. Чтобы отграничить такие опухоли от пролактином, некоторыми авторами используется несколько неудачный термин "псевдопролактинома". У 40% пациентов с акромегалией и СТГ-секретирующими опухолями гипофиза, 25% пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и 50% больных с синдромом Нельсона имеются увеличенные уровни ПРЛ в крови. Возможным объяснением гиперсекреции ПРЛ может быть наличие смешанной аденомы гипофиза, когда кроме последней имеется гиперсекреция СТГ (маммосоматотрофная аденома) или адренокортикотропного гормона (АКТГ) (кортикопролактотрофная аденома) из соответственно соматотрофных и кортикотрофных клеток и/или при наличии супраселлярного распространения гиперсекреция ПРЛ обусловлена компрессией ножки гипофиза, что препятствует доставке ДА к лактотрофам. Подобные механизмы могут быть предложены для гиперпролактинемии, встречающейся при опухолях гипофиза, секретирующих ТТГ и гонадотропины. Гиперпролактинемия из-за перерезки ножки гипофиза встречается и при других патологических процессах в турецком седле - краниофарингиоме, "пустом" турецком седле, метастазах, интраселлярной кисте, кисте кармана Ратке, интраселлярной менингиоме. Первичный гипотиреоз. Повышенные уровни ПРЛ выявляются у пациентов с первичным гипотиреозом почти в 40% случаев. Эти нарушения обычно нормализуются соответствующей заместительной терапией тиреоидными гормонами. В настоящее время считается, что снижение уровня тиреоидных гормонов в крови приводит к увеличению чувствительности пролактотрофов к тиролиберину и соответственно к гиперпролактинемии. Возможными механизмами гиперпролактинемии при первичном гипотиреозе являются снижение высвобождения гипоталамического ДА и чувствительности, а возможно, и количества рецепторов к ДА на лактотрофах. Синдром поликистозных яичников и хронические заболевания органов малого таза. Гиперпролактинемия отмечается у 30-60% больных с синдромом поликистозных яичников и, вероятнее всего, обусловлена гиперпродукцией эстрогенов. Нередко умеренная гиперпролактинемия встречается при наружном генитальном эндометриозе, кистах яичников, миомах матки, хроническом сальпингоофорите и спаечном процессе в малом тазу. Хронический простатит. При хроническом простатите больные часто жалуются на снижение половых функций, в том числе и снижение полового влечения, а при гормональном исследовании в крови выявляется увеличенная концентрация ПРЛ. Генез гиперпролактинемии при хроническом простатите у мужчин остается дискутабельным. Известно, что в результате длительных воспалительных процессов в предстательной железе развивается атрофия железистой паренхимы и миоэпителиальных элементов железы, сопровождающаяся уменьшением секреции тестостерона. Для больных с простатитом характерно также ингибирование превращения тестостерона в дегидротестостерон. Снижение секреции тестостерона и дегидротестостерона приводит к относительному увеличению концентрации эстрадиола. Сенсибилизация гипофиза эстрогенами в свою очередь приводит к гиперпролактинемии. Относительная гиперэстрогенемия отрицательно действует на сперматогенез, а гиперэстрогенемия и гиперпролактинемия приводят к нарушению всех составляющих копулятивного цикла больного. Хроническая почечная недостаточность (ХПН). При ХПН гиперпролактинемия встречается у около 30% больных и у около 80% больных с терминальной стадией ХПН, которым проводится гемодиализ. Точный механизм гиперпролактинемии при ХПН остается до конца не изученным. Это не связано с задержкой иммунореактивных продуктов деградации ПРЛ, но может быть следствием снижения на 30% уровня метаболического клиренса ПРЛ. Секреция ПРЛ у этих пациентов увеличена приблизительно в 3 раза, что, вероятно, обусловлено снижением способности ДА ингибировать секрецию ПРЛ, наличием в крови недиализированных факторов, конкурирующих с ДА за связывание с его рецептором на лактотрофах или развитием пострецепторных нарушений. Цирроз печени. Умеренная гиперпролактинемия может встречаться у пациентов с циррозом печени. Причины этого биохимического нарушения многофакторные: увеличенная степень продукции эстрогенов, наличие синдрома низкого T3, изменение в центральном метаболизме моноамина, вторичном к болезни непосредственно и/или к чрезмерному употреблению алкоголя. Эктопическая секреция пролактина. Эктопическая гиперпролактинемия - чрезвычайно редкое явление. Некоторые опухоли, например бронхогенные раки и гипернефромы, могут секретировать ПРЛ. В литературе имеется описание всего нескольких случаев. Идиопатическая гиперпролактинемия. Пациенты с умеренной гиперпролактинемией (25-80 нг/мл; 500-1600 мкЕд/мл), но без рентгенологических (компьютерная томография - КТ, магнитно-резонансная томография - МРТ) признаков микроаденомы и/или гипоталамо-гипофизарной патологии, часто рассматриваются как имеющие "идиопатическую" или "функциональную" гиперпролактинемию. Однако когда все физиологические и патологические причины гиперпролактинемии были исключены и было проведено надлежащее биохимическое исследование, идиопатическая гиперпролактинемия оказывается относительно редкой, и может просто указывать на гипоталамо-гипофизарные повреждения, диагностика которых является ниже предела разрешающей способности рентгенографических методов, используемых в настоящее время. Одной из возможных причин идиопатической гиперпролактинемии могут быть аутоиммунные нарушения - синтез антител к ПРЛ и лактотрофам. Наличие антител к ПРЛ приводит к агрегации низкомолекулярных мономеров ПРЛ с иммуноглобулином G, что приводит к образованию комплексов с молекулярной массой свыше 100 кДа - так называемый макропролактин. Мономерный ПРЛ обладает наибольшей биологической активностью, но иммунореактивность высокомолекулярных комплексов и низкомолекулярного ПРЛ сравнимы между собой. Поэтому в случае преобладания макропролактина над мономерной формой гормона может повышаться содержание общего иммунореактивного ПРЛ в сыворотке крови, что не сопровождается повышением ее биологической активности. Макропролактинемия часто встречается у женщины с повышенным уровнем ПРЛ и интактным турецким седлом. Клинические проявления гиперпролактинемии Клиника гиперпролактинемии широко варьирует от случая к случаю, начиная от отсутствия каких-либо клинических нарушений, когда гиперпролактинемия выявляется случайно, до наличия всех симптомов, которые в основном включают в себя репродуктивные, сексуальные, метаболические и эмоционально-личностные нарушения, а при макропролактиноме - признаки и симптомы наличия объемного процесса в гипоталамо-гипофизарной области. Репродуктивные и сексуальные нарушения. Поскольку как у женщин, так и у мужчин ПРЛ основную роль играет в регуляции репродуктивной функции, то гиперпролактинемия, как правило и в первую очередь, приводит к нарушениям этой системы - формированию синдрома гипогонадизма. У женщин с гиперпролактинемией в типичных случаях отмечаются нарушения менструального цикла (первичная или вторичная аменорея, опсоменорея, олигоменорея, ановуляторность циклов или укорочение их лютеиновой фазы), бесплодие, снижение либидо, отсутствие оргазма (фригидность), галакторея (встречается примерно у 70% женщин с гиперпролактинемией). Необходимым условием развития галактореи служит повышенный уровень ПРЛ на фоне достаточного содержания эстрогенов в крови. Однако сопутствующий гипогонадизм, обусловливающий недостаточность эстрогенов, приводит к парадоксальному прекращению галактореи. Гиперпролактинемия выявляется у 15-20% женщин с вторичной аменореей или олигоменореей; у около 30% из них отмечаются галакторея или бесплодие и у 70% - сочетание галактореи и бесплодия. Возможными механизмами репродуктивной дисфункции у женщин при гиперпролактинемии являются: ингибирование пульсирующей секреции ГнРГ, что приводит к снижению частоты импульсов ЛГ; блокада рецепторов ЛГ в яичниках; угнетение стимулирующего влияния эстрогенов на секрецию гонадотропинов; ингибирование ФСГ-зависимой овариальной ароматазы, что приводит к снижению продукции эстрогенов; ингибирование синтеза прогестерона в клетках гранулезы. У мужчин проявлениями гиперпролактинемии могут быть снижение или отсутствие либидо и потенции (50-85%), уменьшение вторичных половых признаков (2-21%), бесплодие вследствие олигоспермии (3-15%), гинекомастия (6-23%). Галакторея встречается очень редко (0,5-8%), вероятно, в связи с отсутствием предварительной стимуляции грудных желез эстрогенами. У около 15% мужчин с ПРЛ-секретирующей аденомой гипофиза клиническая симптоматика может отсутствовать и опухоль выявляется случайно при проведении КТ или МРТ головного мозга по другим показаниям. Часто причиной для первого посещения врача у большинства мужчин с пролактиномой является снижение остроты зрения и/или ограничение полей зрения, т.е. имеет место более поздняя диагностика (по сравнению с женщинами) на стадии зрительных нарушений. Возможно, это связано с тем, что у женщин имеется более объективная симптоматика - нарушение менструального цикла, что в более ранние сроки приводит их к гинекологу. Поскольку у мужчин клиническая симптоматика более субъективна, то это не всегда вовремя позволяет пациенту обратиться к врачу. Наличие снижения полового влечения и потенции приписывается самим пациентом к возрастным изменениям. Некоторые пациенты более молодого и среднего возраста на ранних стадиях заболевания не обращаются за медицинской помощью в силу наличия слабого типа половой конституции, психопатологических черт характера, иногда, при отсутствии сексуальной мотивации, их приводят или заставляют обследоваться партнерши. Нередко имеет место ошибочная диагностика - пациенты подолгу лечатся у сексопатологов, урологов по поводу импотенции, а со зрительными нарушениями - у офтальмологов с различными заболеваниями (атрофия зрительного нерва, хориоретинит, неврит зрительного нерва, оптохиазмальный арахноидит, ретробульбарный неврит). При сексуальной дисфункции у мужчин гиперпролактинемия выявляется в 0,4-11% случаев, а в некоторых исследованиях достигает 20%, поэтому исследование уровня ПРЛ в крови является важным этапом в диагностике причин импотенции. При хронической гиперпролактинемии у мужчин ингибируется пульсаторное выделение ГнРГ и, следовательно, гонадотропная секреция, в результате чего в сыворотке крови снижаются уровни тестостерона (имеются предположения и о снижении секреции ЛГ при хронической гиперпролактинемии, прежде всего, через уменьшения количества в гипофизе ГнРГ-рецепторов и частоты и амплитуды пульсации ЛГ); в результате блокады 5-редуктазы увеличенными уровнями ПРЛ происходит редукция конверсии тестостерона в дегидротестостерон, что в некоторых случаях объясняет наличие клинических признаков гипогонадизма, несмотря на нормальные уровни гонадотропинов и тестостерона. Предполагается, что непосредственно истощение ДА в дофаминергических нейронах может играть главную роль в мужском копулятивном поведении, особенно в ослаблении либидо, сопутствующем гиперпролактинемии. Признаки и симптомы наличия объемного процесса в гипоталамо-гипофизарной области. Супраселлярный рост опухоли приводит к компрессии хиазмы зрительных нервов, что проявляется ограничением полей зрения (битемпоральной верхней квадрантопсией, а позже гемианопсией). Длительная компрессия может приводить к необратимым зрительным нарушениям. Распространение опухоли в третий желудочек мозга вызывает повышение внутричерепного давления и отек зрительного нерва, гидроцефалию. Распространение ПРЛ-секретирующей опухоли гипофиза на соседние структуры приводит к развитию гипопитуитаризма, компрессия ножки гипофиза и задней доли гипофиза - несахарному диабету, изъязвление дна турецкого седла - к распространению опухоли в сфеноидальный синус и ринорее (ликворее - истечению спиномозговой жидкости), латеральный (параселлярный) рост - к распространению опухоли в кавернозный синус и параличу III, IV, VI пар черепно-мозговых нервов. Головная боль часто сопутствует гиперпролактинемии опухолевого генеза, но этиология ее все еще неясна. Одним из возможных механизмов является натяжение твердой мозговой оболочки (диафрагмы седла) экспансивнорастущей опухолью. Метаболические нарушения. Помимо нарушения половой и репродуктивной функций, у нелеченных женщин и мужчин с гиперпролактинемией прогрессивно уменьшается костная масса и развивается сопровождающийся болями остеопороз, причем выраженность этих симптомов уменьшается при нормализации уровней ПРЛ и половых гормонов в сыворотке крови. У около 40-60% пациентов с гиперпролактинемией отмечается различной степени ожирение, нередко сопровождающееся инсулинорезистентностью. Психоэмоциональные нарушения. Эмоционально-личностные расстройства, как правило, склонность к депрессии, нарушение сна отмечается у около 20-30% больных. Жалобы неспецифического характера - повышенная утомляемость, слабость, снижение памяти, боли в области сердца без четкой локализации и иррадиации наблюдаются у 15- 25% пациентов. Диагностика гиперпролактинемии Базальные уровни ПРЛ в сыворотке крови у взрослых составляют в среднем 12 нг/мл (240 мЕд/л) у женщин и 7 нг/мл (140 мЕд/л) у мужчин. В большинстве лабораторий верхний уровень в норме находится в пределах 20-25 нг/мл (400-500 мЕд/л). Для того чтобы правильно установить диагноз, должно быть проведено несколько определений ПРЛ в сыворотке крови, особенно при наличии незначительной гиперпролактинемии, поскольку ПРЛ имеет пульсирующий характер секреции и чувствителен к различным стрессорным ситуациям, в том числе и к венепункции. Проводится трехкратный забор крови утром в различные дни или три образца могут быть получены через постоянный катетер с 20-минутными интервалами. Гиперпролактинемия устанавливается при наличии увеличенных концентраций ПРЛ в сыворотке крови в нескольких образцах (>20 нг/мл; 400 мЕд/л у мужчин и >25 нг/мл; 500 мЕд/л у женщин). Показаниями к определению уровня ПРЛ в сыворотке крови являются: нарушение менструальной функции у женщин; бесплодие как у женщин, так и у мужчин; галакторея у женщин и мужчин; снижение либидо, потенции у мужчин; гинекомастия у мужчин; задержка полового развития у девочек и мальчиков; любое образование гипоталамо-гипофизарной области, выявленное при МРТ или КТ; состояние после операции по поводу любого образования гипоталамо-гипофизарной области. При выявлении гиперпролактинемии требуется проведение дальнейших диагностических исследований. В первую очередь необходимо тщательно собрать "лекарственный" анамнез. Другие физиологические состояния и заболевания, сопровождающиеся гиперпролактинемией, можно исключить уже при осмотре и с помощью лабораторных исследований. Лабораторные исследования. Уровень ПРЛ в сыворотке крови. Для выяснения спонтанных или связанных со стрессом колебаний уровня ПРЛ, как было отмечено выше, целесообразно трижды определять его в отдельных или объединенных порциях крови. Исходный уровень ПРЛ в сыворотке крови в какой-то степени может говорить врачу о причине гиперпролактинемии: при уровне ПРЛ, превышающем 200 нг/мл (4000 мЕд/л), в гипофизе обычно имеется макроаденома гипофиза; при уровне ПРЛ менее 200 нг/мл (4000 мЕд/л) наиболее вероятные диагнозы - микроаденома гипофиза или идиопатическая гиперпролактинемия. В тех случаях, когда нарушается поступление дофамина к лактотрофам вследствие, например, такой гипоталамической патологии, как краниофарингиома, уровень ПРЛ в сыворотке составляет обычно 26-85 нг/мл (500-1600 мЕд/л). Подобная же степень умеренной гиперпролактинемии обнаруживается при гипотиреозе или в тех случаях, когда повышение уровня ПРЛ обусловлено приемом лекарственных средств или заболеваниями органов малого таза. Выраженное повышение уровня ПРЛ в сыворотке, сравнимое с таковым при опухолях гипофиза больших размеров, встречается и в отсутствие гипофизарной патологии, когда одновременно присутствуют два или более провоцирующих фактора, как это имеет место, например, у больных с ХПН, получающих метоклопрамид. Для уточнения функционального состояния щитовидной железы и исключения гипотиреоза необходимо исследование в крови уровней свободного тироксина (св. Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ). Определение концентраций эстрадиола, тестостерона и гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) в сыворотке крови на 5-7-й дни менструального цикла необходимо у женщин с клиническими признаками гиперандрогении, поскольку у определенного числа женщин с гиперпролактинемией одновременно имеется синдром поликистозных яичников. Нормализация уровня ПРЛ в сыворотке у части больных этой группы может приводить к восстановлению овуляторных циклов, тогда как другой части больных для полного восстановления репродуктивной функции может требоваться дополнительное лечение. У мужчин с гиперпролактинемией при определении концентрации гонадотропинов в сыворотке крови последние могут быть нормальными или сниженными. При длительно существующей гиперпролактинемии функция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси подавляется и содержание тестостерона в сыворотке находится на уровне, характерном для гипогонадизма. У больных с гиперпролактинемией, особенно при наличии гипофизарных макроаденом, могут иметь место нарушения и других функций гипофиза, включая гипофизарно- надпочечниковую и гипофизарно-тиреоидную недостаточность, поэтому у таких больных следует оценивать гипофизарный резерв, чтобы выяснить необходимость заместительной терапии глюкокортикоидами или тиреоидными гормонами. При подозрении заболеваний почек, печени проводятся клинические анализы крови, мочи, биохимическое исследование крови (электролиты, функциональные печеночные тесты). Фармакодинамические пробы. В настоящее время не существует супрессивного или стимуляционного теста, который позволял бы отличить опухолевую гиперпролактинемию от неопухолевой, поэтому проводимые ранее тесты с тиролиберином и метоклопрамидом имеют значение только в некоторых случаях. Пациентам с нетипичной клинической картиной, "опухолевой" концентрацией ПРЛ без клинических проявлений гиперпролактинемии, при резистентности к агонистам дофамина необходимо определение молекулярной гетерогенности ПРЛ методом гель-фильтрации. У больных с классическими признаками гиперпролактинемического синдрома, преобладающей формой гормона является ПРЛ с молекулярной массой 23 кДа, который является наиболее биологически активным и относительное количество которого достигает 78-95%. Доля 50 кДа-ПРЛ существенно меньше и значительно варьирует - от 2 до40%. 100 кДа-ПРЛ присутствует лишь в очень небольшом количестве, не превышая 9% от суммарного иммунореактивного гормона. При изучении гетерогенности ПРЛ у женщин и мужчин с гиперпролактинемией, но без типичных признаков галактореи- аменореи и отсутствии нарушения половой функции оказалось, что преобладающей формой гормона в их крови был высокомолекулярный 100 кДа-ПРЛ, доля которого достигает 80-90%. Повышение доли физиологически менее активной высокомолекулярной формы ПРЛ в общем пуле иммунореактивного гормона крови и может лежать в основе "синдрома высокомолекулярного ПРЛ" с характерной для него нетипичной клинической картиной на фоне высокого уровня иммунореактивного гормона. Рентгенологические исследования. Если по данным анамнеза и соответствующих анализов можно исключить лекарственные средства и прочие состояния в качестве причины гиперпролактинемии, следует предположить наличие первичных нарушений в гипоталамусе или гипофизе и приступить к выяснению состояния соответствующих областей. С этой целью проводят рентгенологические исследования - рентгенографию черепа, МРТ или КТ гипоталамо-гипофизарной области. МРТ в последние годы приобретает все большее значение в диагностике патологии гипоталамо-гипофизарной области и становится методом выбора при обследовании больных с подозрением на наличие аденомы гипофиза. В случаях, когда размеры образования не превышают нескольких миллиметров, точность диагностики существенно улучшает применение парамагнитных контрастных средств, что позволяет обнаруживать микроаденомы гипофиза, невизуализируемые ни одним из других интраскопических методов. Исследование глазного дна и полей зрения. При наличии макроаденомы гипофиза необходимо уточнить наличие влияния опухоли на оптико-хиазмальную область, для чего проводятся исследование глазного дна и периметрия (с помощью периметра Гольдмана или используемой в последнее время компьютерно-оценочной периметрии). Ультазвуковое исследование (УЗИ) яичников и матки у женщин, предстательной железы у мужчин. УЗИ яичников и матки с интравагинальным датчиком проводится при клинических и биохимических признаках синдрома поликистозных яичников, "отягощенном" акушерско-гинекологическом анамнезе. У мужчин с гиперпролактинемией и отсутствием гипоталамо-гипофизарных повреждений необходимо проведение УЗИ предстательной железы с трансректальным датчиком для исключения хронического простатита. Лапароскопия показана больным с гиперпролактинемией и бесплодием при регулярном ритме менструаций, так как наиболее частой патологией у этих больных являются малые формы наружного генитального эндометриоза, кисты яичников, миомы малых размеров, хронический сальпингит, нарушение проходимости труб и спаечный процесс в малом тазу. Диагностика остеопении. При длительной хронической гиперпролактинемии необходимо уточнение состояния костной системы для диагностики остеопороза. В настоящее время для ранней диагностики остеопороза используются различные методы количественной костной денситометрии, позволяющие выявить уже 2-5% потери массы кости, оценить динамику плотности костной ткани в процессе развития заболевания или эффективность лечения. Наиболее универсальным является применение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA), позволяющей измерять содержание костного минерала в любом участке скелета, а также определять содержание солей кальция, жира и мышечной массы во всем организме. Лечение гиперпролактинемии Лечение гиперпролактинемии направлено, прежде всего, на восстановление нарушенных гонадных функций и фертильности как у женщин, так и у мужчин, а при наличии пролактиномы - уменьшение массы опухоли. При всех формах гиперпролактинемии основным методом лечения является медикаментозный, который при наличии пролактиномы конкурирует с хирургическим и лучевым методами. Медикаментозная терапия В настоящее время применение стимуляторов дофаминовых рецепторов является оптимальным методом лечения гиперпролактинемии. Они используются во всех случаях идиопатического гиперпролактинемического гипогонадизма и в большинстве случаев ПРЛ-секретирующих опухолей гипофиза. Препараты, способные снижать секрецию ПРЛ, можно разделить на 2 группы: производные алкалоидов спорыньи - эрголиновые и препараты, не относящиеся к производным алкалоидов спорыньи, - неэрголиновые. Первые включают в себя препараты короткого действия 2-бромо--эргокриптина и 2-бромо- и -эргокриптина и эрголиновое производное с длительным и селективным действием (каберголин). Вторые - производное трициклических бензогуанолинов, синтезированное специально для снижения уровня ПРЛ (хвинаголид). Бромокриптин - первый полусинтетический алкалоид спорыньи, нашедший широкое применение в клинике с 1972 г. Помимо снижения секреции ПРЛ, угнетает его синтез, подавляя транскрипцию соответствующего гена. Бромокриптин является препаратом первого ряда, с назначения которого начинается терапия гиперпролактинемических состояний, требующих медикаментозного лечения. Бромокриптин после перорального приема хорошо всасывается. Уменьшение уровня ПРЛ начинается через 1-2 ч после приема препарата, достигает максимума, т.е. снижения концентрации ПРЛ более чем на 80% через 5-10 ч и сохраняется на близком к максимальному уровне в течение 8-12 ч. Лечение бромокриптином начинают, как правило, с низких доз (0,625; 1,25 мг обычно перед сном с едой, чтобы предотвратить тошноту и ортостатическую гипотензию), увеличивая их на 0,625-1,25 мг каждые 3-4 дня, пока не будет достигнута общая доза в 2,5-7,5 мг в сутки (принимаемая дробно 2-3 раза в день во время еды). Доза подбирается индивидуально под контролем уровня ПРЛ и при необходимости увеличивается каждые две недели. Показано, что прием бромокриптина позволяет восстанавливать нормальный уровень ПРЛ и функцию гонад у больных с идиопатической формой болезни или с микропролактиномами в 80-85% случаев. При макропролактиномах уровень ПРЛ нормализуется более чем в 60% случаев, а функция гонад восстанавливается более чем у 50% больных. Терапия бромокриптином вызывает дистрофические изменения и некроз в опухолевых клетках, при этом уменьшение размера макропролактином достигается в 70% случаев. Уменьшение размеров опухоли может произойти через 6 нед после начала лечения в результате уменьшения количества клеток опухоли и клеточного некроза, однако, как правило, регресс опухоли отмечается позднее - в течение 12-18 мес. Средняя терапевтическая доза бромокриптина составляет от 2,5 до 15 мг/сут, в редких случаях - до 30 мг/сут. Из побочных действий препарата на протяжении первых нескольких дней лечения у некоторых больных отмечается наличие легкой тошноты или, реже, головокружения, слабости или рвоты, которые, однако, не настолько сильны, чтобы потребовать прекращения терапии. При необходимости, тошноту и рвоту на ранних стадиях лечения можно предотвратить приемом периферического антагониста дофамина типа домперидона, в течение нескольких дней, не позже чем за 1 ч до приема препаратов, содержащих бромокриптин. В редких случаях бромокриптин вызывает ортостатическую гипотонию, которая иногда может приводить к коллапсу; поэтому в первые дни лечения рекомендуется контролировать артериальное давление. Кроме того, имеются сообщения о наличии запора, сонливости, головных болей и, реже, спутанности сознания, психомоторного возбуждения, галлюцинаций, дискинезий, сухости во рту, судорог в ногах и аллергических кожных реакций во время приема. Обычно эти побочные действия зависят от дозы препарата. Постепенное увеличение дозы обычно позволяет предотвратить побочные явления. Уменьшение дозы бромокриптина, как правило, улучшает состояние пациентов. В среднем побочные эффекты могут наблюдаться у 23% больных в течение первых недель терапии. Абергин (2-бромо--эргокриптин + 2-бромо--эргокриптина мезилат) - обладает более продолжительной ПРЛ-ингибирующей активностью, обусловленной сочетанием двух эргоалкалоидов. -изомер более липофильный, чем -изомер, и при пероральном приеме он всасывается из кишечника более длительно, чем бромокриптин, поэтому активная концентрация препарата в плазме крови достигается более плавно и более длительно удерживается в тканях и органах. Побочные действия схожи с таковыми у препаратов бромокриптина, но абергин в меньшей степени обладает гипотоническим действием. Режим назначения препарата такой же, как и у бромокриптина, средняя дозировка при гиперпролактинемии от 4 до 16 мг в день в 2-3 приема во время еды. В целом не имеет реальных преимуществ перед бромокриптином. В случаях индивидуальной непереносимости препаратов бромокриптина, наличии серьезных побочных эффектов, нечувствительности к препарату (5-17% больных) назначаются селективные стимуляторы дофаминовых рецепторов - препараты хвинаголида или каберголина. Хвинаголид - является пролонгированным неэрголиновым агонистом дофамина со специфической активностью к Д2-рецепторам. Снижение уровня ПРЛ в крови появляется через 2 ч после приема препарата, достигает максимума через 4-6 ч и сохраняется около 24 ч, что позволяет назначать препарат однократно в течение суток. Период полувыведения исходного вещества после однократного назначения составляет 11,5 ч, при достижении равновесного состояния - 17 ч. Доза препарата устанавливается индивидуально. Начальная доза составляет 0,025 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. В течение последующих 3 дней назначают ежедневно в суточной дозе 0,05 мг. С 7-го дня лечения ежедневная суточная доза составляет 0,075 мг. При необходимости проводят дальнейшее постепенное (с интервалами не менее 1 нед) увеличение дозы - до достижения оптимального эффекта. Средняя суточная доза составляет 0,075-0,15 мг. У 1/3 пациентов возникает необходимость в применении суточной дозы 0,3 мг и выше. В этом случае суточную дозу можно повышать ступенчато - на величину от 0,075 мг до 0,15 мг с интервалами не менее 4 нед. Отмечена лучшая переносимость препаратов хвинаголида по сравнению с препаратами бромокриптина. Каберголин - производное эрголина с селективным (стимуляция Д2-рецепторов лактотрофов гипофиза), пролонгированным действием (обусловленным персистированием препарата в гипофизе). Снижение уровня ПРЛ в плазме отмечается через 3 ч после приема и сохраняется в течение 7-28 дней у пациентов с гиперпролактинемией. Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5-4 ч, период полувыведения, оцениваемый по скорости выведения с мочой, составляет 79-115 ч у больных с гиперпролактинемией. Вследствие длительного периода полувыведения состояние стабильности достигается через 4 нед. Начальная доза - 0,5 мг (1 таблетка) в 2 приема (1/2 таблетки 2 раза в неделю) в 20 ч с приемом пищи в течение 4 нед с последующим контролем уровня ПРЛ крови и при необходимости "титровкой" дозы - увеличением недельной дозы на 0,5 мг с интервалом в 4 нед и подбор оптимальной дозы (минимальной, на фоне которой нормализуется уровень ПРЛ при хорошей переносимости) и дальнейшее поддерживание оптимальной терапевтической дозы. Обычно терапевтическая доза составляет 0,5-1 мг в неделю и может колебаться от 0,25 мг до 4,5 мг в неделю. При назначении дозы 1 мг в неделю и выше прием препарата следует принимать в 2 или больше приемов в неделю в зависимости от его переносимости. Из побочных действий наиболее часто встречаются тошнота, головная боль, снижение артериального давления, головокружение, боли в животе, диспептические явления, слабость, запоры, рвота, болезненность молочных желез, приливы жара к лицу, депрессия, парестезии. Обычно эти симптомы умеренно или слабо выражены, появляются в течение первых 2 нед приема и в дальнейшем проходят самостоятельно. При отмене каберголина нежелательные явления исчезают в течение нескольких дней. Перед назначением препаратов этой группы следует провести тест на наличие беременности. После восстановления регулярных менструальных циклов рекомендуется прекратить прием препарата за месяц до предполагаемого зачатия для предотвращения возможных воздействий препарата на плод. При возникновении беременности на фоне приема препарата необходимо прекратить его прием. Особенности медикаментозноцй терапии. Все дофаминомиметики нормализуют или существенно снижают уровень ПРЛ, одновременно уменьшая размеры опухоли. Однако снижение уровня ПРЛ под действием этих средств не обязательно сопровождается пропорциональным уменьшением массы опухоли. Рефрактерность опухоли к агонистам дофамина развивается лишь в редких случаях, поэтому лечение часто продолжают длительно, даже в течение всей жизни. Нередко это позволяет избежать хирургической операции с сопутствующим ей риском гипопитуитаризма. Поскольку от 5 до 10% опухолей регрессирует спонтанно, каждые 2-3 года следует прекращать лекарственную терапию на срок 1-3 мес, чтобы оценить необходимость продолжения терапии. У некоторых больных гиперпролактинемия исчезает после нескольких лет лечения. За длительный период наблюдения показано, что микроаденомы почти или совсем не увеличиваются в размерах, поэтому больным этой группы не требуются частые повторные сканирования. При наличии микропролактиномы динамический контроль МРТ или КТ головного мозга целесообразно проводить 1 раз в год, при макропролактиноме - через 3-6 мес, затем ежегодно. Контролировать уровень ПРЛ после его нормализации как при микро-, так и при макропролактиноме необходимо через 3, 6, 12 мес, а затем ежегодно. Дополнительная терапия препаратами тестостерона не восстанавливает потенцию у мужчин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Лечение же, направленное в основном на нормализацию уровня ПРЛ в сыворотке, может восстановить гипоталамо- гипофизарно-гонадную функцию, обеспечивая секрецию эндогенного тестостерона и позволяя обойтись без введения экзогенных андрогенов. Дополнительная терапия препаратами тестостерона оправдана и, вероятно, будет эффективной только при наличии нормального уровня ПРЛ на фоне постоянно сниженного содержания тестостерона в сыворотке крови. Женщины, забеременевшие на фоне лечения пролактиномы агонистами дофамина, требуют особого внимания. Во время беременности размеры пролактином могут увеличиваться, отчасти из-за возрастающего кровоснабжения гипофиза, но главным образом вследствие непосредственного влияния высокого уровня эстрогенов. Размеры микроаденом практически не увеличиваются, и поэтому в таких случаях агонисты дофамина следует отменять сразу же после зачатия, чтобы избежать их воздействия на плод. Что же касается макроаденом, особенно распространяющихся за пределы турецкого седла, то они нередко требуют продолжения медикаментозной терапии на протяжении всей беременности. Хирургическое лечение В настоящее время аденомэктомия не является методом выбора для лечения больных с ПРЛ-секретирующей опухолью. У больных с микроаденомами удается произвести селективную транссфеноидальную аденомэктомию, но у значительного числа больных (20-50%) в течение 5 лет после операции развивается рецидив гиперпролактинемии. У больных с макроаденомами даже ближайший "нормализующий секрецию ПРЛ" эффект операции невысок (10-30%). Показаниями к оперативному лечению ПРЛ- секретирующих аденом гипофиза являются: микроаденомы и макроаденомы, рефрактерные к терапии агонистами дофамина (доза бромокриптина более 20 мг/сут, каберголина, более 3,5 мг, хинаголида, более 0,6 мг); непереносимость агонистов дофамина; опухоли, прорастающие сфеноидальный синус или сопровождающиеся ликвореей; макроаденомы с значительным супраселлярным распространением и признаками компрессии хиазмы зрительных нервов. Успех операции определяется в основном размером опухоли (ее распространением) и опытом нейрохирурга. Меньшие по размеру аденомы лучше поддаются хирургическому лечению, чем опухоли гипофиза больших размеров. Показателем долговременного эффекта операции служит послеоперационный уровень ПРЛ в сыворотке крови. Если через 10-15 дней после операции снижения или нормализации уровня ПРЛ не происходит, можно думать о неполном удалении аденомы. В таких случаях показано комбинированное лечение: назначение агонистов дофамина либо лучевой терапии. Лучевая терапия Поскольку положительные эффекты после облучения пролактиномы развиваются постепенно и до развития полного эффекта проходит до 12-18 мес, а также возможны осложнения (некроз мозговой ткани, повреждение зрительных нервов, в отдаленном периоде - гипопитуитаризм), лучевая терапия пролактином применяется в исключительных случаях и не всегда эффективна. Показаниями для лучевой терапии пролактином являются неэффективность и непереносимость медикаментозной терапии, большой остаточный объем опухолевой ткани после операции, а также наличие противопоказаний к оперативному лечению или отказ больного от хирургического лечения. Таким образом, лечение гиперпролактинемии требует дифференцированного подхода с учетом клинико-биохимических, рентгенологических данных и включает как монотерапию агонистами дофамина, оперативное вмешательство или облучение, так и их сочетание в различных вариантах. К лечению нужно подходить строго индивидуально. Поскольку и медикаментозная терапия, и аденомэктомия эффективно снижают уровень ПРЛ в сыворотке, оба этих метода могут быть использованы для лечения гиперпролактинемии опухолевого генеза. Препараты, снижающие уровень ПРЛ, начинают действовать быстро, и назначение именно их предпочитают использовать в качестве начального средства лечения. Операция, если она выполнена успешно, обладает преимуществом одноразовой процедуры, но может нарушать нормальные функции передней и задней долей гипофиза, вследствие чего у больных, ранее страдавших только гиперпролактинемией, может развиваться транзиторный или постоянный гипопитуитаризм и несахарный диабет. Медикаментозное и хирургическое лечение не обязательно исключают друг друга. В сложных случаях, когда у больного имеется опухоль больших размеров, может потребоваться применение допаминомиметиков как до, так и после аденомэктомии.