Differentsial'naya diagnostika i antibakterial'naya terapiya pnevmoniy

Abstract

Проблемы диагностики и рациональной терапии пневмоний остаются актуальными многие годы. Диагноз пневмонии нередко вызывает затруднения и у 30-40% заболевших устанавливается лишь в конце первой недели болезни, обычно по результатам рентгенологического исследования. Объяснить необычно высокую частоту диагностических ошибок можно возросшей ролью в этиологии пневмоний таких агентов, как вирусы, микоплазмы, хламидии, легионеллы, пневмоцисты и ассоциаций возбудителей. Клиника пневмоний, вызванных этими возбудителями, отличается от характерных проявлений классической крупозной пневмонии пневмококковой природы. Диагностические ошибки чаще встречаются у лиц пожилого и старческого возраста. После анализа клинической и эпидемиологической ситуации, оценки клинических и рентгенологических проявлений пневмонии врач выбирает антибиотик для начальной терапии. Особенности аллергологического анамнеза пациента не менее важны, чем правильный выбор препарата, поэтому иногда необходимо назначать альтернативные средства (табл. 4), чтобы избежать побочных эффектов. В последние годы успешно применяется так называемая ступенчатая (step-down) терапия. В режиме ступенчатой терапии при лечении пневмоний успешно применялись амоксициллин/ клавулановая кислота, спирамицин, кларитромицин, азитромицин и левофлоксацин.

Full Text

Список сокращений ИВЛ - искусственная вентиляция легких КТ - компьютерная томография МБТ - микобактерии туберкулеза РНИФ - реакция непрямой иммунофлюоресценции ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких Проблемы диагностики и рациональной терапии пневмоний остаются актуальными многие годы. По данным официальной статистики индустриально развитых стран Запада, пневмония занимает пятое место в общей структуре летальности и первое среди инфекционных заболеваний. Высокие показатели летальности, вопреки достижениям по созданию новых лекарственных средств, оправдывают интерес к совершенствованию антибактериальной терапии. Трудности в диагностике пневмоний Диагноз пневмонии нередко вызывает затруднения и у 30-40% заболевших устанавливается лишь в конце первой недели болезни, обычно по результатам рентгенологического исследования. Объяснить необычно высокую частоту диагностических ошибок можно возросшей ролью в этиологии пневмоний таких агентов, как вирусы, микоплазмы, хламидии, легионеллы, пневмоцисты и ассоциаций возбудителей. Клиника пневмоний, вызванных этими возбудителями, отличается от характерных проявлений классической крупозной пневмонии пневмококковой природы. Диагностические ошибки чаще встречаются у лиц пожилого и старческого возраста. Это, в немалой степени, обусловлено полиморбидностью, свойственной лицам старше 60 лет. Пневмонии у них обычно [1] развиваются на фоне серьезной предшествующей патологии, такой как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность, новообразования, сахарный диабет, почечная недостаточность, цирроз печени, что обусловливает их атипичное течение. Таблица 1. Дифференциальная диагностика пневмоний Дифференцируемое заболевание Необходимые исследования Рак легкого Томография и/или КТ легких, исследование на атипические клетки мокроты, плеврального экссудата, диагностическая бронхоскопия с биопсией, биопсия периферических лимфатических узлов, ультразвуковое исследование печени. Биопсия легкого* Метастазы в легкие Томография и/или КТ легких, исследование на атипические клетки плеврального экссудата, диагностический поиск первичной локализации рака, биопсия периферических лимфатических узлов, ультразвуковое исследование печени. Биопсия легкого* Туберкулез легких Томография и/или КТ легких, исследование мокроты на МБТ, в том числе и методом флотации, посев мокроты на МБТ, исследование плеврального экссудата, диагностическая бронхоскопия с биопсией при подозрении на туберкулез бронха, реакция Манту. Биопсия легкого* ТЭЛА Исследование газов крови и КЩС, исследование крови на гемостаз. ЭКГ, ЭхоКГ. Перфузионная радиосцинтиграфия (изотопное сканирование) легких. Ангиопульмонография* Альвеолиты Томография и/или КТ легких. Исследование вентиляционной и диффузионной функций легких. Исследование газов крови и КЩС. Биопсия легкого* Примечание. * - исследования проводятся при невозможности установить диагноз другими методами. Таблица 2. Клинические ситуации и возможные возбудители пневмоний Клиническая ситуация Возможный возбудитель Возраст моложе 25 лет Пневмококк, микоплазма, хамидия Возраст старше 60 лет Пневмококк, гемофильные палочки Хронический бронхит или курение Пневмококк, гемофильные палочки Эпидемия гриппа Вирус гриппа, пневмококк, стафилококк, гемофильные палочки Семейная вспышка ОРВИ Вирусы, микоплазма, хламидия Алкоголизм Клебсиелла, пневмококк, МБТ Наркомании Стафилококк, пневмоцисты, МБТ ВИЧ-инфекция Пневмоцисты, МБТ, грамотрицательные палочки Аспирация, торакоабдоминальное вмешательство Грамотрицательные палочки, анаэробы Комы, пролежни, черепно-мозговая травма Грамотрицательные палочки, стафилококки Продолжительные: госпитализация, ИВЛ, химиотерапия Грамотрицательные палочки (в том числе синегнойная), стафилококки (резистентные), грибы Таблица 3. Характер рентгенологических изменений в зависимости от этиологии пневмонии Рентгенологическая картина Возможный возбудитель Долевая и многодолевая инфильтрация Бактерии (в том числе пневмококк, легионелла, анаэробы), грибы Очагово-сливная двусторонняя инфильтрация Вирус гриппа, пневмококк, стафилококк, легионелла Гомогенная очаговая и многоочаговая инфильтрация Пневмококк, легионелла Негомогенная очаговая и многоочаговая инфильтрация Вирусы, стафилококк, микоплазма Сочетание инфильтративных и интерстициальных изменений Вирусы, микоплазма, пневмоцисты Интерстициальные изменения милиарные Сальмонелла, микобактерия туберкулеза, грибы Интерстициальные изменения сетчатые Вирусы, микоплазма, хламидия, пневмоцисты Сочетание инфильтративных или интерстициальных изменений с лимфоаденопатией Вирусы кори, ветряной оспы. Микобактерия туберкулеза, грибы, микоплазма, хламидия Множественные перибронхиальные, легко дренируемые абсцессы Стафилококк Единичные крупные абсцессы легких Клебсиелла Таблица 4. Этиологические агенты пневмоний и альтернативный выбор антибиотиков Вероятный агент Препарат выбора Альтернативный препарат Грамположительная флора Бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины 2-3-го ряда) Макролиды, левофлоксацин, моксифлоксацин линкомицин, линезолид Стафилококки Защищенные пенициллины (амоксициллин/ клавулановая кислота), цефалоспорины 3- 4-го ряда Фторхинолоны, линкомицин, ванкомицин, линезолид Микоплазма, хламидия, легионелла Макролиды Фторхинолоны, доксициклин Грамотрицательная флора Аминогликозиды Фторхинолоны, цефалоспорины 3-4-го ряда, карбапенемы, тикарциллин/клавуланат Анаэробы Метронидазол, Клиндамицин, цефепим, тикарциллин/клавуланат карбапенемы Ошибочный диагноз пневмонии нередко устанавливается при лихорадочном синдроме, который может быть проявлением гриппа, пиелонефрита, холецистита, сальмонеллеза, рожи, онкологических заболеваний. Гипердиагностика пневмонии также возможна при неправильной интерпретации аускультативных данных при застойной сердечной недостаточности, альвеолитах. Ошибки в диагностике могут возникнуть не только по вине клинициста, но и рентгенолога, когда изменения, обусловленные дистресс-синдромом, раком или туберкулезом, оцениваются как пневмоническая инфильтрация. Трудности диагностики могут быть обусловлены и развитием осложнений, симптоматика которых изредка доминирует в клинической картине болезни. Чаще всего причиной таких ошибок является интенсивный плевральный болевой сидром, который влечет за собой ошибочные диагнозы инфаркта миокарда, холецистита, перфоративной язвы, кишечной непроходимости. Декомпенсация дисциркуляторной энцефалопатии вследствие тяжелой интоксикации при пневмонии у стариков иногда ведет к установлению трагически ошибочного диагноза инсульта. Диагностика пневмонии обычно [1-4] основывается на таких признаках, как повышение температуры тела до фебрильных или субфебрильных цифр, кашель (чаще с отделением мокроты). Реже отмечаются озноб, плевральная боль, одышка. При долевых пневмониях выявляются признаки консолидации легочной ткани - укорочение перкуторного звука, бронхиальное дыхание, усиление голосового дрожания. Наиболее часто при аускультации выявляются локальные мелкопузырчатые хрипы или характерный феномен крепитации. У лиц пожилого и старческого возраста может не быть классических проявлений пневмонии. Возможны лихорадка, гипотермия, спутанность сознания, одышка (или сочетание этих симптомов). Для установления диагноза пневмонии доказательным является рентгенологическое исследование. Рентгенография легких также выявляет такие осложнения, как абсцедирование, экссудативный плеврит. Рентгенологические изменения при пневмонии могут отсутствовать. Это бывает в самом начале болезни, при дегидратации, тяжелой нейтропении, а также при пневмоцистной этиологии заболевания. Компьютерная томография (КТ) легких оправдана лишь при проведении дифференциальной диагностики, если обычная рентгенограмма малоинформативна, и для более точной оценки возможных осложнений. КТ позволяет выявлять ранние инфильтративные и интерстициальные изменения, когда стандартная рентгенография еще не демонстративна. Четко определяются полости, лимфоаденопатии, плевральный выпот и многоочаговые изменения. Типичны данные исследования лейкоцитарной формулы, обнаруживающие лейкоцитоз более 10,0 х 1000/мкл, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, токсическую зернистость нейтрофилов. Дифференциальная диагностика пневмоний В плане дифференциальной диагностики следует учитывать, что плохо поддающаяся лечению пневмония может оказаться туберкулезом легких или быть маской онкологических (бронхогенный или бронхоальвеолярный рак, лимфома) или иммунологических (васкулиты, альвеолиты, эозинофильная пневмония, альвеолярный протеиноз) заболеваний, а также сердечно-сосудистой патологии - застойной сердечной недостаточности и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). В качестве дополнительных объективных критериев для уточнения диагноза используются [4]: рентгенотомография и КТ легких; посевы крови, мокроты, мочи; посев и цитологическое исследование плевральной жидкости; серологические исследования (определение антител к микоплазме, хламидиям, легионелле, цитомегаловирусу) при нетипичном течении и иммунодефицитах, у пожилых, больных алкоголизмом и наркоманией; биохимическое исследование крови при тяжелом течении, сопутствующих заболеваниях, почечной недостаточности, диабете, печеночной недостаточности. Цитологическое исследование мокроты проводится у курящих старших возрастных групп, при раковом семейном анамнезе. Бронхоскопия показана при отсутствии эффекта от лечения, при подозрении на рак легкого, инородное тело, аспирацию. При дифференциальной диагностике сепсиса и эндокардита проводится ультразвуковое исследование сердца и органов брюшной полости. Изотопное сканирование легких и ангиопульмонография показаны для исключения ТЭЛА. Дифференциально-диагностические программы обследования больных (табл. 1) обычно позволяют решить наиболее частые клинические ситуации уточнения диагноза. В настоящее время при диагностике онкологических заболеваний необходима морфологическая верификация, уточнение первичной локализации опухоли и стадии процесса. Только полный объем информации позволяет принять оптимальное решение о выборе тактики лечения. Поэтому оправданы инвазивные вмешательства с целью получения субстрата для гистологического исследования. Естественно, что такие исследования, как пункционная или открытая биопсии легкого, используются только в случаях, когда другие методы не позволяют доказательно обосновать диагноз. При подозрении на туберкулез легких методики ориентированы на идентификацию микобактерии туберкулеза (МБТ) или морфологическое подтверждение диагноза. Прямая биопсия легкого здесь менее оправдана, чем при диагностике опухолей. При диагностике ТЭЛА наиболее доказательной является ангиопульмонография. С позиций врача- интерниста проведение этого исследования оправдано, только если предполагается последующее внутрисосудистое вмешательство - локальное применение фибринолитиков или имплантация кава-фильтра. При наличии очерченной клиники ТЭЛА для подтверждения диагноза достаточно выявления при радиосцинтиграфии типичных треугольных зон арадиоактивности. Распознавание альвеолитов в большинстве случаев может быть неинвазивным и основываться на феномене длительной крепитации, данных КТ и диффузионных нарушениях. Морфологическая верификация может использоваться, если в диагностический ряд входят бронхоальвеолярный рак или редкие заболевания легких, лечение которых проводится препаратами узконаправленного действия. Этиологический диагноз пневмоний Этиологический диагноз пневмонии, являющийся гарантом успешной терапии, обычно основывается на бактериологическом исследовании мокроты, которое не всегда информативно. Наиболее доказательным является выделение гемокультуры, однако посевы крови могут быть положительными только при бактериемии и условии, что кровь на стерильность взята до начала химиотерапии. Проводимое лечение не влияет на результаты некультуральных исследований, которые используются для этиологической расшифровки микоплазменных, хламидийных и легионеллезных инфекций. Специфические антитела к этим возбудителям определяются с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) или более современных методик - теста ELISA (антитела к микоплазме и хламидиям) и определение антигена в моче (легионелла). Ни один из перечисленных методов (кроме определения антигена легионеллы в моче) не обеспечивает расшифровку возбудителя в ранние сроки, поэтому решение о выборе антибиотика для начальной терапии практически всегда принимается эмпирически. Этиология пневмоний в зависимости от клинической ситуации Антибактериальная терапия является основой этиотропного лечения пневмоний. Проблема выбора антибиотика обычно рассматривается исходя из того, что возбудитель установлен. В реальной жизни типичной является ситуация, когда возбудитель пневмонии неизвестен и почти всегда выбор антибиотика первого ряда осуществляется эмпирически. Поэтому при назначении антибактериальных средств целесообразно учитывать эпидемиологическую и клиническую ситуации. Уже во время первичного осмотра больного врач может вынести суждение о том, является пневмония внебольничной или внутрибольничной. Это имеет сугубо прикладное значение, потому что возбудители пневмоний в разных эпидемиологических и клинических условиях различаются. Выделяемые в последние годы [5, 6] клинические ситуации приведены в табл. 2. Хорошо видно, что у лиц молодого возраста без вредных привычек внебольничные пневмонии обычно вызываются микоплазмой, хламидией, пневмококками. У лиц старше 60 лет более частыми этиологическими агентами являются пневмококки и гемофильные палочки. При предшествующем хроническом бронхите или длительной привычке к курению патогеном пневмонии могут быть гемофильные палочки и моракселла. Во время эпидемий гриппа возрастает частота стафилококковых пневмоний. В последние годы увеличилась частота локальных семейных вспышек бронхолегочных инфекций, вызванных микоплазмой и хламидией. При алкоголизме возрастает риск развития клебсиеллезных пневмоний. Наркомании, связанные с внутривенным использованием наркотиков, увеличивают рост стафилококковых и пневмоцистных пневмоний. У больных алкоголизмом и наркоманией нередки аспирационные пневмонии, обычно вызываемые анаэробами и/или грамотрицательными палочками. Среди ВИЧ-инфицированных частота пневмоцистных пневмоний выходит на первое место. Следует также подчеркнуть широкое распространение туберкулеза легких среди больных алкоголизмом, наркоманией и ВИЧ-инфицированных, что может быть причиной ошибочной диагностики пневмоний и отсроченного назначения противотуберкулезной химиотерапии. При развитии внутрибольничных пневмоний после торакоабдоминальных вмешательств, потери сознания, судорожного синдрома и возможной после этих ситуаций аспирации, обычным возбудителем являются анаэробы и/или грамотрицательные палочки. У больных с черепно-мозговой травмой, коматозными состояниями или длительно пребывающих в вынужденном положении с развитием пролежней пневмонии нередко вызываются грамотрицательными палочками и стафилококками, причем эта внутрибольничная флора обычно резистентна ко многим антибиотикам. Особыми факторами риска внутрибольничных пневмоний являются длительные госпитализация, искусственная вентиляция легких (ИВЛ), антибактериальная терапия и лечение цитостатиками. У лиц, длительно находящихся в больнице, в качестве этиологического агента обычно выступают госпитальные резистентные штаммы микроорганизмов. При длительной ИВЛ нередко патогеном является синегнойная палочка. При длительной антибактериальной терапии обычен феномен суперинфекции и пневмония может быть вызвана флорой, которая не подавлялась применявшимися антибиотиками или грибами. Следствием интенсивного использования цитостатиков могут быть инфекции, вызванные госпитальной или условно-патогенной флорой и пневмоцистами. Рентгенологические особенности пневмоний Предположительные суждения о возможной этиологии пневмонии могут быть высказаны и после оценки рентгенологических данных [8]. Долевые и очаговые инфильтративные изменения обычно характерны для бактериальных пневмоний (табл. 3). Сетчатые интерстициальные изменения или сочетание инфильтративных и интерстициальных изменений типичны для пневмоний вирусной, микоплазменной, хламидийной и пневмоцистной природы, а милиарные поражения - для туберкулеза легких, генерализованного сальмонеллеза, грибковых поражений. Инфильтративные или интерстициальные изменения в сочетании с лимфоаденопатией типичны для туберкулеза легких и пневмоний, вызванных грибами, микоплазмой, хламидиями, вирусами кори и ветряной оспы. Ообенности приобретенной резистентности к антибиотикам Выбирая антибиотик для начала терапии, следует учитывать региональные особенности приобретенной резистентности к антибиотикам. Во многом она обусловлена традициями антибактериальной терапии, доступностью препаратов и шаблонностью их применения. Существует мнение [7], что возрастающая резистентность к антибиотикам во многом обусловлена широким многолетним использованием ко-тримоксазола. Можно отметить, что по этой же причине в Москве отмечается устойчивость пневмококков и гемофильных палочек к доксициклину. Имеется тенденция широко использовать при лечении внебольничных пневмоний гентамицин, офлоксацин, ципрофлоксацин, которые не являются препаратами первого ряда, но могут увеличивать число штаммов резистентных к антибиотикам микроорганизмов. Тактика выбора антибиотика при пневмониях После анализа клинической и эпидемиологической ситуации, оценки клинических и рентгенологических проявлений пневмонии врач выбирает антибиотик для начальной терапии. Особенности аллергологического анамнеза пациента не менее важны, чем правильный выбор препарата, поэтому иногда необходимо назначать альтернативные средства (табл. 4), чтобы избежать побочных эффектов. Пневмококки и стрептококки обычно успешно подавляются пенициллинами, цефалоспоринами и макролидами. Аминопенициллины назначаются при менее тяжелых инфекциях, более надежны аминопенициллины, усиленные ингибиторами бета-лактамаз (амоксициллин/клавулановая кислота). Макролиды используются при аллергии к бета- лактамным антибиотикам [5]. В отношении гемофильных палочек эффективны защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам), цефалоспорины, левомицетин, фторхинолоны. Для лечения легионеллезных, микоплазменных, хламидийных пневмоний препаратами выбора являются макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, мидекамицин, спирамицин, эритромицин).Для внутривенного введения имеются лекарственные формы кларитромицина и спирамицина. Могут использоваться также доксициклин и фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). Стафилококки (часто резистентные к бета-лактамным антибиотикам) могут подавляться защищенными пенициллинами, ципрофлоксацином, ванкомицином, линезолидом, цефалоспоринами новейших генераций. В отношении грамотрицательных палочек активность гентамицина значительно снизилась, и из аминогликозидов целесообразнее применять амикацин и нетилмицин. Эффективны также фторхинолоны, цефепим, меропенем. Синегнойная палочка подавляется цефтазидимом, который можно сочетать с ципрофлоксацином или аминогликозидами. Эффективны карбапенемы, сочетание ципрофлоксацина с аминогликозидами. В отношении пневмоцист наиболее активен ко-тримоксазол, другие антибактериальные средства не обеспечивают положительных результатов. При лечении внутрибольничных пневмоний учитывается [6], что частыми этиологическими агентами являются полирезистентные грамотрицательные палочки (включая синегнойную) и стафилококки, а также анаэробы. Поэтому часто используются сочетания цефалоспоринов с аминогликозидами и метронидазолом, цефалоспоринов с ципрофлоксацином, фторхинолонов с аминогликозидами. Используются антисинегнойные антибиотики (цефтазидим), препараты наиболее широкого спектра действия: карбапенемы (имипенем, меропенем) и цефалоспорин IV генерации - цефепим. Существенно, что при тяжелом течении пневмоний для эмпирической начальной терапии выбираются [7] антибактериальные средства наиболее широкого спектра действия и используются сочетания антибиотиков, позволяющие подавлять максимальное число возможных патогенов. Так, при лечении внебольничных пневмоний используют сочетания цефалоспоринов 3-4-го ряда или тикарциллина/клавуланата с макролидами или фторхинолонами. Наиболее широкий спектр возбудителей может быть подавлен и при монотерапии фторхинолонами новых генераций (левофлоксацин, моксифлоксацин). При лечении внутрибольничных пневмоний оправданы сочетания цефалоспоринов 3-го ряда с аминогликозидами и метронидазолом или с ципрофлоксацином. Монотерапия возможна при использовании цефепима или карбапенемов (имипенем, меропенем). При тяжелом течении пневмоний антибактериальные препараты должны применяться внутривенно, по крайней мере до получения клинического эффекта. При отсутствии эффекта от антибактериальной терапии в течение 24-48 ч целесообразен тщательный анализ клинической ситуации, ревизия точности диагноза, оценка возможных осложнений пневмонии или лекарственной терапии. В эти сроки врач еще не располагает микробиологическими данными и фактически вновь рассматривает клиническую ситуацию, дополнительным условием которой является учет спектра действия и режима дозирования применявшегося антибиотика. Затраты на антибактериальную терапию, которые могут быть весьма значительными. В последние годы успешно применяется так называемая ступенчатая (step-down) терапия. При использовании этой методики лечение начинается с внутривенного применения антибиотика. При достижении клинического эффекта (обычно через 2-3 сут), когда парентеральная антибактериальная терапия обеспечила улучшение состояния больного, сопровождающееся снижением или нормализацией температуры тела, уменьшением лейкоцитоза, возможен переход на пероральное применение антибиотиков, если предполагается хорошая всасываемость. На этом этапе предпочтительными являются препараты, показатели фармакокинетики которых позволяют применять антибиотик 1-2 раза в сутки. Подобная терапия не применяется при менингите, сепсисе, полирезистентности бактерий, плохой всасываемости. В режиме ступенчатой терапии при лечении пневмоний успешно применялись амоксициллин/ клавулановая кислота, спирамицин, кларитромицин, азитромицин и левофлоксацин.