Gastropatii, indutsirovannye nesteroidnymi protivovospalitel'nymi preparatami: klinicheskoe znachenie, lechenie, profilaktika

Abstract

Одной из важнейших проблем, связанных с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), является их повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт, которое иногда приводит к тяжелым осложнениям. Наиболее часто повреждающее действие НПВП оказывают на желудок и двенадцатиперстную кишку, эта патология обозначается термином "гастропатия, индуцированная НПВП". НПВП-гастропатия изучена достаточно подробно, известны основные звенья патогенеза, а возможности терапии и профилактики уточнены в серьезных клинических исследованиях, отвечающих требованиям медицины, основанной на доказательствах.

Full Text

Одной из важнейших проблем, связанных с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), является их повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт, которое иногда приводит к тяжелым осложнениям. НПВП могут поражать любой отдел пищеварительного тракта - от пищевода до прямой кишки. Спектр поражения пищевода включает эзофагит, язвы и формирование стриктур. Возможно отрицательное воздействие на тонкую кишку, которое проявляется эрозиями, язвами, сужением просвета кишки и (редко) своеобразной энтеропатией с синдромом мальабсорбции. Известны случаи, когда НПВП расценивали в качестве провоцирующего фактора, предшествующего развитию неспецифического язвенного колита или эозинофильного колита. Описано возникновение ректальных язв и стриктуры при введении этих препаратов в виде свечей. Наиболее часто повреждающее действие НПВП оказывают на желудок и двенадцатиперстную кишку, эта патология обозначается термином "гастропатия, индуцированная НПВП". НПВП-гастропатия изучена достаточно подробно, известны основные звенья патогенеза, а возможности терапии и профилактики уточнены в серьезных клинических исследованиях, отвечающих требованиям медицины, основанной на доказательствах. Распространение НПВП-гастропатии. Факторы риска Широкое применение НПВП (в том числе и в качестве препаратов безрецептурного отпуска), с одной стороны, или необходимость их длительного или постоянного приема, с другой стороны, обусловливают распространение НПВП-гастропатии. Например, для больных ревматоидным артритом, длительно принимающих НПВП, риск госпитализации или смерти из-за гастроэнтерологических проблем оценивается как 1,3-1,6% в год, что позволяет рассматривать желудочно-кишечные осложнения как одну из частых причин смерти при этом заболевании (J.Fries, 1991). Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки (сопровождающиеся диспепсией или бессимптомные) обнаруживаются при эндоскопическом исследовании практически у 40% больных, длительно принимающих НПВП. По данным А.Е.Каратеева, В.А.Насоновой (2000), частота выявления эрозивно- язвенных изменений у больных, наблюдавшихся в клинике Института ревматологии РАМН и принимавших НПВП на момент проведения гастроскопии, составила 33,8%. Безусловно, серьезные осложнения, связанные с поражением гастродуоденальной слизистой оболочки, встречаются значительно реже. По данным метанализа S.Gabriel и соавт. (1991), прием НПВП в 2,7 раза увеличивает риск возникновения серьезного гастроэнтерологического осложнения, которое является причиной госпитализации в стационар. По данным M.Langman и соавт. (1994), НПВП и аспирин увеличивают риск язвенного кровотечения в 3,5 и 3,1 раза соответственно. T.MacDonald и соавт. (1997) на основании результатов когортного исследования продолжительностью 3 года, включавшего 126 000 больных, пришли к заключению, что НПВП увеличивают риск серьезного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки в 3,9 раза, а если учитывать только кровотечение и перфорацию - в 8(!) раз. Более высокому риску развития осложнений от приема НПВП подвержены: 1) больные старшего возраста (старше 65 лет); 2) больные, имеющие язвенную болезнь в анамнезе; 3) больные с сопутствующими заболеваниями, особенно сердечно-сосудистой системы. ilverstain и соавт. (1995) при полугодовом наблюдении за больными, постоянно принимающими НПВП, обнаружили, что при отсутствии перечисленных факторов риска серьезные явления НПВП-гастропатии развиваются только у 0,4%, в то время как при наличии всех факторов - у 9%. В числе прочих факторов риска повышенной "токсичности" лекарственных препаратов этой группы называют их прием в высоких дозах или прием нескольких НПВП, прием НПВП вместе с кортикостероидами, ацетилсалициловой кислотой или варфарином. Предполагается, что у разных противовоспалительных препаратов разный “повреждающий” потенциал. Однако, по данным А.Е.Каратеевой, В.А.Насоновой (2000), при использовании НПВП в дозах ниже и выше среднетерапевтических частота развития язв и эрозий статистически достоверно не различалась. Кроме того, в этом российском исследовании было показано, что совместный прием НПВП и кортикостероидов не только не повышал, но даже снижал риск развития эрозивно-язвенных поражений. Влияет ли длительность приема НПВП на частоту развития эрозивно-язвенного поражения желудка? В большинстве исследований продолжительность приема НПВП считается фактором риска, однако подчеркивается, что риск максимален в первый месяц их назначения. F.Silverstain и соавт. (1995) не обнаружили снижения величины относительного риска развития существенного гастроэнтерологического осложнения при продолжении приема НПВП. Частота выявления язвы с локализацией в желудке или двенадцатиперстной кишке в группе плацебо исследования OMNIUM в зависимости от наличия инфекции H.pylori (из обзора D.Graham, 2000). Таблица 1. Из резюме итогового доклада согласительной конференции по проблемам диагностики и лечения инфекции H.pylori Маастрихт (21-22 сентября 2000 г.): показания к эрадикационной терапии инфекции H.pylori, отвечающие уровню "целесообразности" лечения Показания (при наличии H.pylori) Научная доказательность* Поражения гастродуоденальной слизистой оболочки, обусловленные приемом НПВП Эрадикация H.pylori: - снижает частоту язв, если проводится до начала курса НПВП 2 - сама по себе не является достаточной для предотвращения повторных язвенных кровотечений при приеме НПВП 2 - не ускоряет заживление дуоденальных и желудочных язв у больных, получающих антисекреторную терапию на фоне приема НПВП 1 Н.pylori и НПВП/аспирин являются независимыми факторами риска ульцерации 2 Примечание. * - Данные рекомендации по доказательности соотнесены с пятью уровнями: 1 - хорошо организованные исследования с правильным контролем; 2 - хорошо организованные когортные исследования или исследования случай-контроль, исследования с незначительными недоработками, исследования с убедительными, но непрямыми доказательствами; 3 - исследования, основанные на единичных наблюдениях, исследования с серьезными недостатками, исследования с непрямыми доказательствами; 4 - клинический опыт; 5 - недостаток доказательств для формирования определенного мнения. Таблица 2. Заживление (в %) эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных НПВП, через 8 нед лечения (результаты исследования OMNIUM; по C.Hawkey и соавт., 1998) Препарат Заживление эрозивно-язвенных поражений язва желудка язва двенадцатиперстной кишки эрозии Омепразол 20 мг 87 93 77 Омепразол 40 мг 80 89 79 Мисопростол 800 мкг 73 77 87 Таблица 3. Заживление (в %) эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных НПВП, через 8 нед лечения (результаты исследования ASTRONAUT; по N.Yeomans и соавт., 1998) Препарат Заживление эрозивно-язвенных поражений язва желудка язва двенадцатиперстной кишки эрозии Омепразол 20 мг 84 92 89 Омепразол 40 мг 87 88 86 Ранитидин 300 мг 64 81 77 Таблица 4. Профилактика эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных НПВП, через 6 мес лечения (результаты исследования OMNIUM; по C.Hawkey и соавт., 1998) Препарат Удалось поддержать ремиссию на фоне приема НПВП (% больных) Омепразол 20 мг 61 Мисопростол 400 мкг 48 Плацебо 27 Таблица 5. Профилактика эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных НПВП, через 6 мес лечения (результаты исследования ASTRONAUT; по N.Yeomans и соавт., 1998) Препарат Удалось поддержать ремиссию на фоне приема НПВП (% больных) Омепразол 20 мг 72 Ранитидин 300 мкг 59 Значение инфекции H.pylori в качестве фактора риска для развития эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП неоднозначно и требует более подробного рассмотрения. Данные литературы по вопросу о влиянии колонизации гастродуоденальной слизистой оболочкиH.pylori на частоту ульцерации у больных, принимающих НПВП, различны. В большинстве зарубежных клинических исследований было показано, что наличие инфекции ассоциировано с существенным увеличением числа дуоденальных язв и с незначительным увеличением язв, локализующихся в желудке, как это продемонстрировано на рисунке. На нем представлены результаты обнаружения гастродуоденальных язв у больных, получавших плацебо (контрольная группа), в ходе исследования OMNIUM в зависимости от наличия H.pylori. Наличие микроорганизма было связано с незначительным увеличением у инфицированных частоты язв в желудке (р=0,49) и существенным увеличением частоты язв в двенадцатиперстной кишке (р<0,02). Для нашей страны эти результаты имеют скорее косвенное значение, так как частота инфицирования H.pylori взрослой популяции очень высока (превышает 80%), поэтому выделить группу H.pylori-негативных больных, принимающих НПВП, будет, вероятно, затруднительно. Патогенез НПВП-гастропатии НПВП ингибируют активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ), имеющего два изомера ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Угнетение активности ЦОГ-2 собственно и определяет противовоспалительное действие, угнетение активности ЦОГ-1 приводит к снижению синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка. Функция простагландинов по отношению к гастродуоденальной слизистой оболочке является протективной. В эксперименте показано, что экзогенно введенные простагландины способствуют устойчивости слизистой оболочки к таким повреждающим агентам, как этанол, желчные кислоты, растворы кислоты и солей, а также НПВП. Спектр основных физиологических эффектов простагландинов включает: стимуляцию секреции защитных гидрокарбонатов и слизи; усиление местного кровотока слизистой оболочки; активизацию пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации. Таким образом, снижение синтеза простагландинов, а следовательно, защитных резервов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и является основной причиной НПВП-гастропатии. Однако это не единственное объяснение их неблагоприятного влияния. Обнаружен местный повреждающий эффект, который не обусловлен простагландиновым механизмом. Уже через короткое время после введения НПВП наблюдается повышение проницаемости слизистой оболочки для ионов водорода и натрия. Предполагается, что НПВП (непосредственно или через провоспалительные цитокины) могут вызывать апоптоз эпителиальных клеток. Местный повреждающий эффект НПВП в клинической практике подтверждается тем, что покрытые кишечно- растворимой оболочкой препараты вызывают значительно менее выраженное изменение слизистой оболочки желудка в первые 1-2 нед применения. Однако при длительном применении энтеросолюбильных форм также наблюдается появление желудочных язв, что является, по-видимому, результатом системной супрессии синтеза простагландинов. Эрозивно-язвенные поражения желудка встречаются и при парентеральном применении НПВП, и при их применении в свечах, что подтверждает угнетение выработки простагландинов и в этих случаях. Нужно ли проводить эрадикацию инфекции H.pylori для лечения и профилактики НПВП-гастропатии? Мнения различных исследователей по этому вопросу противоречивы и часто излишне эмоциональны. D.Graham (2000) отвечает на этот вопрос однозначно утвердительно. C.Hawkey (2000) придерживается противоположного мнения. Он высказывает оригинальную концепцию о том, что язвы, возникающие у больных, принимающих НПВП и инфицированных H.pylori, являются особой группой и подчиняются другим закономерностям, чем язвы, индуцированные НПВП у больных без инфекции, или “чистые” геликобактерные язвы. Взвешенное и авторитетное мнение высказано на Согласительной конференции по проблемам диагностики и лечения инфекции H.pylori в г. Маастрихт (21-22 сентября 2000 г.) Ниже приведен фрагмент резюме итогового документа конференции, которая называет НПВП-гастропатию в группе возможных (не обязательных!) показаний для эрадикационной терапии инфекции H.pylori. В виде отдельных положений даны результаты клинических исследований по данной проблеме (табл. 1). Мисопростол Мисопростол - синтетический аналог простагландина Е1. Он снижает базальную и стимулированную кислотную продукцию и уменьшает степень повреждения слизистой оболочки желудка различными факторами, в том числе желчными солями и НПВП. Эффект мисопростола связан с его способностью стимулировать продукцию бикарбонатов и слизи, поддерживать нормальный местный кровоток и целостность слизистой оболочки как защитного барьера. Мисопростол усиливает пролиферацию эпителия в ответ на повреждение. Мисопростол существенно снижает риск ульцерации при приеме НПВП. Было проведено несколько клинических исследований, которые показали, что назначение синтетического простагландина больным на фоне приема НПВП предотвращает появление язв и в желудке, и в двенадцатиперстной кишке. Метанализ (A.Rostom и соавт., 1999) показал дозозависимый эффект препарата: сравнивали работы с дозой 400 мкг (5 исследований; 2371 человек), 600 мкг (1 исследование; 928 человек) и 800 мкг (6 исследований; 2155 человек). Риск возникновения язвы в желудке был минимальным при приеме высокой дозы мисопростола - RR=1,18 (95% доверительный интервал - ДИ 0,11- 0,28), тогда как при приеме 400 мкг он составил 0,38 (95% ДИ 0,30-0,49). Различие статистически достоверно, хотя результаты при приеме средней дозы достоверно не отличались от меньшей и большей доз. Риск возникновения дуоденальной язвы не зависел от дозы препарата. Особое значение имело исследование MUCOSA (F.Silverstain и соавт., 1995), результаты которого показали, что мисопростол предотвращает серьезные гастроинтестинальные проблемы, связанные с НПВП - перфорацию язвы, кровотечение, сужение выходного отдела желудка. У больных ревматоидным артритом на фоне приема НПВП в течение 6 мес наблюдения удалось продемонстрировать снижение частоты этих осложнений на 40% при приеме мисопростола (25 случаев с осложнениями из 4404 больных) по сравнению с плацебо (42 случая с осложнениями из 4439). Поэтому мисопростол рассматривается как препарат первой линии для первичной профилактики осложнений НПВП-гастропатии, особенно при наличии факторов риска. Н2-блокаторы рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы В клинических исследованиях Н2-блокаторы рецепторов гистамина успешно предотвращали язвы двенадцатиперстной кишки, вызванные НПВП, однако для профилактики язв желудка стандартной дозы оказалось недостаточно. Увеличение дозы антагонистов Н2-рецепторов гистамина (например, фамотидина до 80 мг) эффективно для предотвращения возникновения и язв двенадцатиперстной кишки, и язв желудка на фоне приема НПВП (A.Rostom и соавт., 1999). Привлекательность использования ингибиторов протонной помпы при НПВП- гастропатиях обусловлена их высокой эффективностью, превосходящей эффективность антагонистов Н2-рецепторов гистамина. Проведен целый ряд клинических исследований с ингибиторами протонной помпы, однако особый интерес для рассматриваемой проблемы имеют OMNIUM (сравнение эффективности омепразола и мисопростола в лечении язв, вызванных НПВП; C.Hawkey и соавт., 1998) и ASTRONAUT (сравнение эффективности омепразола и ранитидина в лечении язв, вызванных НПВП; N.Yeomans и соавт., 1998). Эти исследования имели сходный план и проводились в две фазы: 1) лечебная фаза - 4, 8 и 16 нед и 2) фаза вторичной профилактики - 6 мес. В исследования включали больных, постоянно принимающих НПВП (в основном с ревматоидным артритом или остеоартрозом), с эндоскопически подтвержденным наличием язвы желудка, дуоденальной язвы и/или эрозий (не менее 10 эрозий гастродуоденальной слизистой оболочки). Результаты эффективности омепразола в заживлении эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных НПВП, по сравнению с мисопростолом представлены в табл. 2. Омепразол (особенно в дозе 20 мг) достоверно более активен, чем мисопростол, для рубцевания язвы в желудке (р=0,004). Омепразол особенно выигрывает в сравнении с мисопростолом в рубцевании дуоденальных язв (р<0,001). Интересно отметить, что заживление гастродуоденальных эрозий более активно происходит при применении синтетического аналога простагландина (р=0,01). Омепразол и в дозе 20 мг, и в дозе 40 мг оказался более эффективным по сравнению с ранитидином в заживлении язвы желудка, дуоденальной язвы или эрозий, вызванных НПВП (табл. 3). Во второй фазе этих исследований изучали возможности омепразола при вторичной профилактике эрозивно-язвенных поражений, вызванных НПВП. Больные, у которых удалось зарубцевать эрозии или язвы в результате первой фазы, были повторно рандомизированы в сравнительные группы, за которыми наблюдали в течение 6 мес. В исследовании OMNIUM поддерживающую терапию проводили омепразолом 20 мг, мисопростолом 400 мкг или плацебо. Результаты, представленные в табл. 4, свидетельствуют о превосходстве омепразола как препарата для вторичной профилактики НПВП-гастропатий. Однако, если учитывать только возникновение эрозий, мисопростол был более эффективен по сравнению с омепразолом или плацебо. Омепразол оказался более эффективен, чем ранитидин, в предупреждении НПВП-гастропатии, по данным исследования ASTRONAUT (табл. 5). Перспективные НПВП Получены результаты, показывающие, что НПВП, селективно ингибирующие ЦОГ-2, создают меньший риск развития НПВП-гастропатии, так как их эффект на ЦОГ-1 выражен минимально и они почти не "вмешиваются" в защитные механизмы гастродуоденальной слизистой оболочки. Показано, что такие препараты, как набуметон, этодолак, по сравнению с "традиционными" НПВП снижают относительный риск развития эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки на 87% (M.Ferraz и соавт., 1995). Проводятся доклинические испытания НПВП, комбинированных с веществами, являющимися донором оксида азота, повреждающая активность которых на гастродуоденальную слизистую оболочку значительно снижена. Таким образом, с одной стороны, хорошо исследованы возможности, лечебный и профилактический потенциал "гастроэнтерологических" препаратов преимущественно протективного действия (мисопростол) и преимущественно антисекреторного действия (ингибиторы протонной помпы), с другой стороны, снижается повреждающая активность самих НПВП, что позволяет с оптимизмом взглянуть на проблему гастропатии, индуцированной НПВП.