Vzaimosvyaz' allergicheskogo rinita i bronkhial'noy astmy

Abstract

Взаимосвязь аллергических заболеваний является в последние десятилетия важнейшей проблемой в современной практической аллергологии. Более глубокое изучение взаимосвязей верхних и нижних дыхательных путей подтверждает концепцию "одни дыхательные пути - одно заболевание", и позволяет считать ринит и астму разными стадиями одного заболевания.Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы подтверждается многими факторами. АР вследствие его распространенности, роста заболеваемости, возможности осложнений и развития БА следует рассматривать как серьезное заболевание, приводящее к снижению трудоспособности и качества жизни, высоким финансовым затратам на лечение. Многочисленные доказательства взаимосвязи АР и БА диктуют необходимость дальнейшей разработки единой стратегии в диагностике, лечении и профилактике этих заболеваний. В перечисленных руководствах подчеркивается необходимость создания базы для рационального медикаментозного лечения АР и БА с учетом комплексного характера воспаления верхних и нижних дыхательных путей.

Full Text

Список сокращений АР - аллергический ринит АСИТ - аллергенспецифическая иммунотерапия БА - бронхиальная астма БГР - бронхиальная гиперактивность КВВ - конденсат выдыхаемого воздуха НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты Взаимосвязь аллергических заболеваний является в последние десятилетия важнейшей проблемой в современной практической аллергологии. Более глубокое изучение взаимосвязей верхних и нижних дыхательных путей подтверждает концепцию "одни дыхательные пути - одно заболевание", и позволяет считать ринит и астму разными стадиями одного заболевания. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы подтверждается многими факторами. Эпидемиология Эпидемиологические исследования, проведенные в разное время и в разных странах, выявляют высокую частоту встречаемости аллергического ринита и бронхиальной астмы у одних и тех же пациентов. По данным клиники института иммунологии, у 87% больных отмечается сочетание бронхиальной астмы (БА) с аллергическим ринитом (АР), у 64% больных ринит предшествовал астме [1]. По данным других исследователей, АР предшествует астме или развивается одновременно у 59-85% пациентов с АР и БА всех возрастных групп. У 78% взрослых пациентов с БА отмечаются назальные симптомы, 38% пациентов с АР болеют БА [2]. Обследование подростков с БА и АР показало, что у 59% в первую очередь появляются назальные симптомы. По данным Научного центра здоровья детей, АР выявлен у 39% пациентов в возрасте от 1 года до 15 лет, страдающих БА, причем у 80% АР предшествовал БА [3]. Таким образом, АР нужно рассматривать как фактор риска развития одного из самых тяжелых аллергических заболеваний - БА. Актуальность этой проблемы отражена в опубликованном в 2001 г. документе ВОЗ "Аллергический ринит и его влияние на астму" (ARIA от английского Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) [2]. Принятие данной инициативы ВОЗ имеет следующие цели: 1) обновить знания врачей об АР; 2) подчеркнуть значение влияния АР на развитие астмы; 3) предложить обоснованный подход к диагностике и лечению; 4) разработать ступенчатый подход к достижению контроля над заболеванием. Механизмы развития АР и БА Слизистая оболочка носа имеет определенные структурные сходства со слизистой оболочкой трахеобронхиального дерева; наиболее яркой общностью является дыхательный эпителий с его базальной мембраной и прилегающим подслизистым слоем. У слизистой оболочки верхних и нижних дыхательных путей одинаковая восприимчивость к вдыхаемым аллергенам. Еще важнее существование ряда общих функциональных особенностей. Таким образом, изучение патологических процессов в носу может в определенной степени дать представление о тех патофизиологических изменениях, которые происходят в нижних дыхательных путях. Клеточные и молекулярные механизмы аллергических реакций в верхних и нижних дыхательных путях во многом сходны, хотя при АР эпителий остается интактным, а при астме он исчезает и остается лишь уплощенная базальная мембрана. АР является классическим примером IgE-опосредованной реакции. Главными участниками ранней и поздней фаз аллергической реакции в слизистой оболочке носа являются тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты, а также базофилы и эндотелиальные клетки. Дендритные клетки (клетки Лангерганса) способны "представлять" присутствующие в воздухе аллергены иммунокомпетентным клеткам, в результате чего вырабатываются IgE-антитела. Эти IgE- антитела прикрепляются к высокоспецифичным рецепторам, расположенным на поверхности тучных клеток и базофилов слизистой оболочки и, возможно, к низкоспецифичным рецепторам на моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах. При повторном контакте аллергена со слизистой оболочкой аллерген перекрестно "сшивает" две молекулы IgE-антител или более на поверхности этих клеток, инициируя этим выработку и выделение целого ряда биологических медиаторов воспаления, что приводит к возникновению как раннего, так и позднего аллергического ответа. Медиаторы действуют на клеточные структуры и вызывают повышенную проницаемость сосудов, местный отек и образование секрета. Клинически это проявляется основными симптомами АР (выделения из носа, затруднение носового дыхания, чиханье и зуд в полости носа), носящими обратимый характер и способными к обратному развитию после прекращения контакта с аллергенами или под действием лекарств. В раннюю фазу, наступающую в течение нескольких минут после воздействия аллергена, в назальном секрете обнаруживаются гистамин, триптазы, простагландин D2, лейкотриены (В4 и С4) и кинины. Действие этих медиаторов на нейрорецепторы и сосуды вызывает возникновение симптомов ринита в раннюю фазу аллергического ответа. Через несколько часов (обычно 4-6) после разрешения ранней фазы приблизительно у 50% больных АР в той или иной степени возникает поздняя фаза аллергического ответа. В этот период в собственном слое слизистой оболочки увеличивается содержание эозинофилов и базофилов. В конечном звене патогенеза АР, по-видимому, участвуют Т- лимфоциты. На заключительных этапах в процесс поддержания аллергического воспаления вовлекаются цитокины Т-лимфоцитов Th2-профиля. Продуцируемые активированными Th2-клетками IL-4 или IL-13 повышают уровень аллергенспецифического IgE после очередного воздействия аллергена. Другие Th2- цитокины (IL-3, IL-5,GM-CSF) участвуют в поддержании тканевой эозинофилии за счет стимуляции костно-мозговых клеток-предшественников, усиления созревания клеток, последующей избирательной активации, продления срока жизни и угнетения апоптоза эозинофилов. Изменения клеточного состава в позднюю фазу аллергического ответа за счет поступления эозинофилов, базофилов Th2-клеток и поддержания активности тучных клеток имеют отношение к сдвигу общей реактивности слизистой носа. На этом фоне последующее воздействие аллергена вызывает более выраженные клинические симптомы. Однажды развившееся воспаление в слизистой оболочке носа может сохраняться длительное время после воздействия аллергена. Неспецифическая гиперреактивность слизистой оболочки носа выражается в повышении чувствительности к разнообразным неспецифическим воздействиям, однако это не единственный механизм неспецифической тканевой гиперреактивности. В основе его могут лежать конституциональные особенности, изменение чувствительности рецепторов к медиаторам и раздражающим стимулам, сосудистые и микроциркуляторные изменения, нейрогенный компонент, проявляющийся через высвобождение нейропептидов из окончаний холинергических и пептидергических нейронов. Клинические проявления АР и БА, в основе которых лежат сходные патофизиологические процессы, варьируют вследствие разницы в строении и функции верхнего и нижнего отделов дыхательных путей. Назальная и бронхиальная гиперреактивность Изучение назальной и бронхиальной реактивности приводит к более глубокому пониманию взаимосвязи верхних и нижних дыхательных путей. Показано, что у больных АР без клинически выраженных приступов астмы наблюдается повышенная реактивность бронхов, как специфическая, выявляемая провокационными ингаляционными тестами с аллергеном, так и неспецифическая - по результатам ингаляционных тестов с холинолитиками (карбахолин, ацетилхолин) или охлажденным воздухом [4]. У значительной части больных АР обнаруживается также увеличение концентрации пероксидазы водорода в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) [5]. Как известно, неспецифическая реактивность и концентрация пероксидазы водорода являются маркерами воспаления нижних дыхательных путей [6]. Содержание Н2О2 в КВВ коррелирует с числом эозинофилов в индуцированной мокроте и количеством "воспалительных" клеток в слизистой оболочке бронхов [6]. Таким образом, высокая концентрация Н2О2 и положительные тесты с медиаторными веществами могут отражать наличие бессимптомного воспаления нижних дыхательных путей у значительной части больных АР, не имеющей клинических проявлений БА. Подтверждением последнему служит также обнаруженная у этих пациентов эозинофилия индуцированной мокроты [7]. Известно, что при АР наблюдается аспирация медиаторов IgE-зависимой аллергической реакции, а также поступление их в легкие с кровью. Многие из этих веществ (гистамин, лейкотриены, интерлейкины - IL-3, IL-5, гранулоцитарно- макрофагальный колониестимулирующий фактор и др.) обладают свойствами хемоаттрактантов и способствуют накоплению в бронхах клеток, участвующих в развитии воспалительной реакции (эозинофилов, тучных клеток, базофилов, лимфоцитов и др.). Определенное значение, вероятно, имеет нарушение носового дыхания, приводящее к усилению действия на бронхиальный эпителий аэроаллергенов и поллютантов. Исследование функции внешнего дыхания при АР У больных АР без симптомов БА в период обострения отмечается снижение показателей проходимости бронхов. Провокационные назальные тесты с аллергеном и медиаторными веществами у больных АР без клинических проявлений БА вызывают нарушение бронхиальной проходимости [4]. Исследование назальных смывов у больных БА На взаимосвязь АР и БА указывают и другие установленные факты. Исследование назального смыва у больных БА без клинических признаков АР выявляет повышенное содержание аллергенспецифического IgE. Введение таким пациентам причиннозначимого аллергена и медиаторных веществ в полость носа вызывает нарушение бронхиальной проходимости [4]. АР, полипозный риносинусит и БА Менее изучены связи между АР, полипозом носа и астмой. Так называемая аспириновая БА или "астматическая триада" представляет собой сочетание БА, полипозного риносиусита, непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и аспирина. Распространенность этой формы среди больных БА составляет 4,2%, она выявляется у 6,6% больных с инфекционно-аллергической и у 2,3% - с атопической БА. Полипозный риносинусит предшествует заболеванию аспириновой астмой у 60% больных. У 96,2% больных БА с непереносимостью НПВП рентгенологически диагностируются синуситы, а частота полипоза составляет 70% [8]. Механизм непереносимости НПВП и аспирина не является иммунологическим, он связан с фармакологическими свойствами препаратов. Имеются данные, что неблагоприятные реакции при этом являются результатом взаимодействия аспирина с циклооксигеназой - ферментом, который превращает арахидоновую кислоту в простагландины, тромбоксаны и простациклин. Ингибирование циклооксигеназы аспирином "запускает" механизм развития приступа удушья. Эти реакции заключаются в высвобождении медиаторов тучных клеток и усилении продукции лейкотриенов. Иммунопатологические исследования показали, что полипы, слизистая оболочка носа и придаточных пазух, а также слизистая оболочка бронхов у больных БА с непереносимостью НПВП содержат значительное число эозинофилов и тучных клеток. Кроме эозинофилии крови и тканей, в бронхоальвеолярнойжидкости и смывах носовой полости этих пациентов содержатся высокие уровни ЕСР-белка, высвобождаемого активированными эозинофилами. Это показывает, что в эозинофильное воспаление вовлекается слизистая оболочка и верхних, и нижних дыхательных путей. Сходность гистопатогенетических изменений слизистой оболочки верхних и нижних дыхательных путей, частое осложнение течения БА неконтролируемым синуситом, и, напротив, ослабление симптомов астмы при адекватном лечении ринита и синусита позволяют предположить, что аспириновая триада является общим заболеванием дыхательных путей. Дальнейшее изучение взаимосвязи поражений верхних и нижних дыхательных путей при астматической триаде чрезвычайно актуально, так как эта форма часто имеет тяжелое клиническое течение и требует назначения высоких доз глюкокортикостероидов (процент распространенности непереносимости к аспирину варьирует от 5% у пациентов со средней тяжестью астмы до 20 % у больных с тяжелым течением). Ринит и бронхиальная обструкция Таким образом, можно предположить существование нескольких механизмов возникновения бронхиальной обструкции при рините: воздействие аллергена и увеличение продукции гистамина приводят к формированию бронхиальной гиперактивности (БГР) и бронхоконстрикции; участие риновирусов в развитии бронхиальной гиперреактивности и БА; назобронхиальный рефлекс; блокада носовых ходов, приводящая к увеличению контакта с сухим холодным воздухом и аллергенами; единый воспалительный процесс верхних и нижних дыхательных путей. Актуальность лечения АР Многие сравнительно недавние исследования показали, что адекватное лечение АР значительно облегчает течение БА. Профилактика и лечение АР на ранних стадиях могут предотвратить возникновение астмы. В течение многих лет астма считалась хроническим воспалительным заболеванием с острыми повторяющимися приступами. Даже в отсутствие клинически выраженных симптомов отмечалось минимальное персистирующее воспаление, что легло в основу концепции о необходимости продолжительного противовоспалительного лечения с целью адекватного контроля заболевания. Недавно было показано, что у пациентов с АР в слизистой полости носа имеется такое же минимальное персистирующее воспаление. У пациентов без клинических симптомов, но сенсибилизированных аллергеном, в слизистой оболочке полости носа появляется воспалительный клеточный инфильтрат, а на эпителиальных клетках экспрессируются молекулы ICAM-1. Актуальность проблемы лечения аллергического воспаления дыхательных путей легла в основу принятия инициативы ВОЗ ARIA "Аллергический ринит и его влияние на астму". Подробный анализ данных по лечению АР представлен в "Клинических рекомендациях по диагностике и лечению аллергического ринита" [9]. Общепризнанными являются следующие принципы лечения АР, БА и других аллергических заболеваний: По возможности полная или частичная элиминация аллергена. Рациональная медикаментозная терапия. Аллергенспецифическая иммунотерапия. Образовательные программы. Элиминация аллергена Полное устранение причинно-значимого аллергена не всегда возможно, но даже уменьшение контакта с ним может значительно облегчить состояние. Как пример можно привести исчезновение симптомов БА (при сохраняющихся симптомах АР) у больных с БА и АР при выезде из своей квартиры или после принятия мер по снижению "аллергенности" жилой обстановки. Лекарственная терапия В перечисленных выше руководствах подчеркивается необходимость создания базы для рационального медикаментозного лечения АР и БА с учетом комплексного характера воспаления верхних и нижних дыхательных путей. Так, некоторые из препаратов эффективны при лечении и ринита, и астмы (глюкокортикостероиды, антагонисты антилейкотриенов). Пероральное назначение препаратов может воздействовать как на назальные, так и на бронхиальные симптомы. Одновременное назначение топических глюкокортикостероидов в нос и бронхи может вызвать дополнительные побочные эффекты. Считается, что Н1-антигистаминовые средства более эффективны при АР, чем при БА. Однако последние данные относительно антигистаминового препарата III поколения фексофенадина, обладающего высоким сродством к Н1-рецепторам, быстрым началом действия, способностью воздействовать на медиаторы аллергии и выраженность аллергического воспаления, расширяют показания к его применению. Фексофенадин используется при легкой атопической БА, для купирования приступов удушья после физической нагрузки и массивного контакта с аллергенами, при сочетании АР и БА [10]. Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) Эффективность этого патогенетического метода лечения при АР и БА убедительно доказана многочисленными плацебо-контролируемыми двойными слепыми исследованиями. В настоящее время АСИТ рекомендована как эффективный метод противоаллергического лечения, применением которого снижается чувствительность пациента к аллергену и который должен использоваться на ранних стадиях развития болезни, при необходимости - в комлексе с лекарственной терапией. Адекватные длительные курсы АСИТ существенно снижают частоту развития БА у больных АР [11]. Таким образом, АР вследствие его распространенности, роста заболеваемости, возможности осложнений и развития БА следует рассматривать как серьезное заболевание, приводящее к снижению трудоспособности и качества жизни, высоким финансовым затратам на лечение. Многочисленные доказательства взаимосвязи АР и БА диктуют необходимость дальнейшей разработки единой стратегии в диагностике, лечении и профилактике этих заболеваний.