Khronicheskaya obstruktivnaya bolezn' legkikh: sovremennye podkhody k terapii

Abstract

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является серьезной проблемой для здравоохранения из-за широкой распространенности, прогрессирующего течения, сокращения продолжительности жизни. Целенаправленная и систематическая терапия обеспечивает уменьшение рискапрогрессирования ХОБЛ, облегчает симптоматику, повышает толерантность к физическим нагрузкам, что в целом улучшает качество жизни больных. Предотвращение и лечение обострений и осложнений в конечном итоге является профилактикой ранней инвалидизации пациентов и снижает смертность.

Full Text

Список сокращений ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких FEV1 - объем форсированного выдоха в первую секунду FVC - форсированная жизненная емкость легких Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является серьезной проблемой для здравоохранения из-за широкой распространенности, прогрессирующего течения, сокращения продолжительности жизни. Смертность от этой болезни среди лиц старше 45 лет занимает 4-5-е место в общей структуре летальности. По данным Всемирной организации здравоохранения в течение ближайшего десятилетия предполагается значительное увеличение частоты ХОБЛ и летальности от этого заболевания. Для предотвращения подобного развития событий необходимо осуществление согласованных программ профилактики, диагностики и лечения. ХОБЛ - заболевание, характеризующееся частично необратимой бронхиальной обструкцией. Обструктивные нарушения вентиляции, как правило, прогрессируют и связаны с необычным воспалительным ответом легких на воздействие патогенных газов или частиц. Развитие ХОБЛ может быть наследственно детерминированным при врожденном дефиците альфа-1-антитрипсина, но чаще оно обусловлено активным или пассивным курением, загрязнением воздушной среды, длительным воздействием профессиональных факторов (пыль, пары, химические раздражители), неблагоприятной атмосферой жилища (кухонный чад, бытовая химия). Классификация ХОБЛ по степени тяжести Стадия Клинические признаки 0 - повышенный риск развития ХОБЛ I - легкое течение II - среднетяжелое течение  FEV1<70% должного должного III - тяжелое течение  FEV1<30%; FEV1<50% от должного, в сочетании с дыхательной недостаточностью или клиническими проявлениями правожелудочковой недостаточности Примечание. FVC - форсированная жизненная емкость легких. Нормальная спирометрия Хронические симптомы (кашель, мокрота) FEV1/FVC<70% FEV1Ћ80% от должного Наличие/отсутствие хронических симптомов (кашель, мокрота) 30%ЌFEV1<80% от должного II A: 50%ЌFEV1<80% от II B: 30%ЌFEV1<50% от Наличие/отсутствие хронических симптомов (кашель, мокрота, одышка) FEV1/FVC<70% Патогенетическую основу ХОБЛ составляет хронический воспалительный процесс трахеобронхиального дерева, легочной паренхимы и сосудов, при котором выявляются повышенные количества макрофагов, Т-лимфоцитов и нейтрофилов. Воспалительные клетки выделяют большое количество медиаторов: лейкотриен В4, интерлейкин 8, фактор некроза опухоли и другие, способные повреждать структуру легких и поддерживать нейтрофильное воспаление. Кроме этого, в патогенезе ХОБЛ имеют значение дисбаланс протеолитических ферментов и антипротеиназ и оксидативный стресс. Алгоритм амбулаторной терапии обострений ХОБЛ Морфологически в трахеобронхиальном дереве воспалительные клетки инфильтрируют поверхностный эпителий, расширяются слизистые железы и увеличивается число бокаловидных клеток, что ведет к гиперсекреции слизи. В мелких бронхах и бронхиолах воспалительный процесс происходит циклично со структурным ремоделированием бронхиальной стенки, характеризующимся повышением содержания коллагена и образованием рубцовой ткани, приводящей к стойкой обструкции дыхательных путей. Постепенно формируется обструктивная эмфизема легких и связанная с этим редукция капиллярного кровотока. Сосудистые изменения заключаются в утолщении интимы с последующим увеличением числа гладкомышечных клеток и коллагена и необратимым утолщением сосудистой стенки. В развитии ХОБЛ существует последовательная этапность: заболевание начинается с гиперсекреции слизи с последующим нарушением функции мерцательного эпителия, развивается бронхиальная обструкция, которая приводит к формированию эмфиземы легких, нарушению газообмена, дыхательной недостаточности, легочной гипертензии и развитию легочного сердца. Изложенные факты показывают, что ХОБЛ по своему патогенезу и морфологии принципиально отличается от бронхиальной астмы. Существенно, что кортикостероиды, высокоэффективные при лечении бронхиальной астмы, не обеспечивают надежного подавления воспаления при ХОБЛ. Основные критерии диагноза ХОБЛ Диагностика ХОБЛ основана на анамнестических данных, клинических проявлениях и результатах исследования вентиляционной функции легких. Заболевание обычно развивается в среднем возрасте и медленно прогрессирует. Факторами риска являются привычка к курению, профессиональные вредности, атмосферные загрязнения, дым от домашних отопительных приборов, кухонный чад, химические раздражающие вещества. Основными клиническими проявлениями являются кашель с мокротой и одышка. Кашель и отделение скудной мокроты могут отмечаться только в утренние часы. Обычно кашель отмечается на протяжении всего дня, реже только в ночное время. Количество мокроты обычно небольшое, вне обострений она слизистая, нередко отделение мокроты происходит после продолжительного кашля. Одышка обычно со временем прогрессирует. Она усиливается при физической нагрузке, влажной погоде, обострениях. При осмотре пациента выслушиваются рассеянные сухие хрипы различного тембра. Иногда аускультативные феномены в легких не определяются и для их выявления необходимо предложить пациенту сделать форсированный выдох. В поздних стадиях ХОБЛ наличествуют клинические признаки эмфиземы легких (увеличенный переднезадний размер грудной клетки, расширенные межреберные промежутки, коробочный звук при перкуссии). При развитии хронической дыхательной недостаточности и легочной гипертензии отмечаются "теплый" акроцианоз, набухшие шейные вены. Золотым диагностическим стандартом является выявление частично необратимой бронхиальной обструкции при исследовании вентиляционной функции легких. Объем форсированного выдоха в первую секунду (FEV1) снижен и уменьшается по мере прогрессирования заболевания. Для оценки обратимости обструктивных нарушений вентиляции проводят фармакологическую пробу. Исходное значение FEV1 сравнивается с тем же параметром через 30-45 мин после ингаляции симпатомиметика (400 мкг) или холинолитика (80 мкг), или комбинации бронхолитиков разного механизма действия. Прирост FEV1 более чем на 15-12% или на 200 мл и более свидетельствует об обратимости бронхиальной обструкции. При бронхиальной астме обычны высокие приросты воздушных объемов, а при ХОБЛ они минимальные. Эта проба входит в критерии дифференциальной диагностики ХОБЛ. ВОЗ рекомендует [1] классификацию ХОБЛ по степени тяжести (см. таблицу) с выделением четырех стадий. Стадия 0 означает повышенный риск развития ХОБЛ. Она характеризуется появлением симптомов (кашель, мокрота) при нормальных показателях вентиляционной функции легких. При легком течении ХОБЛ (стадия I) при минимальных клинических признаках (кашель, мокрота) фиксируются обструктивные нарушения. При среднетяжелом течении ХОБЛ (стадия II) фиксируются более выраженные обструктивные расстройства легочной вентиляции и кроме кашля и отделения мокроты появляется одышка, что свидетельствует о развитии дыхательной недостаточности. При тяжелом течении ХОБЛ (стадия III) отмечается хроническая дыхательная недостаточность и признаки легочного сердца. Обструктивные нарушения, выявляемые при исследовании вентиляционной функции легких, могут достигать критических значений. Лечение ХОБЛ Программы лечения ХОБЛ определяются стадией заболевания, тяжестью симптомов, выраженностью бронхиальной обструкции, частотой и тяжестью обострений, наличием дыхательной недостаточности и других осложнений, сопутствующими заболеваниями. Во всех стадиях ХОБЛ особое внимание уделяется исключению факторов риска, обучению больных, профилактическим и реабилитационным мероприятиям. В стадии 0 медикаментозная терапия не показана. В стадии I применяются бронходилататоры короткого действия по потребности. В стадии II назначается систематическое применение одного бронходилататора (или комбинация препаратов), используются ингаляционные кортикостероиды (если достоверно улучшаются клинические и вентиляционные показатели). В стадии III используется регулярное применение бронходилататоров ( один или более), назначаются ингаляционные кортикостероиды (если достоверно улучшаются клинические и вентиляционные показатели) и средства для лечения осложнений. При тяжелой дыхательной недостаточности показана длительная оксигенотерапия. Основные принципы [1] ведения больных при стабильном течении ХОБЛ следующие: Ступенчатое увеличение объема терапии в зависимости от тяжести течения. Обучение пациентов, исключение факторов риска. Использование фармакотерапии для улучшения симптоматики и/или уменьшения осложнений. Бронходилататоры занимают центральное место в терапии ХОБЛ. Ингаляционные глюкокортикоиды применяются только у пациентов с доказанным клиническим или спирометрическим ответом или при FEV1<50% от должной, или при повторяющихся обострениях. Длительное применение системных кортикостероидов не рекомендуется. Всем пациентам показаны программы физических тренировок. Для предотвращения инфекционных обострений целесообразна вакцинотерапия. При тяжелой дыхательной недостаточности целесообразна длительная кислородотерапия. Бронходилататоры являются основой симптоматической терапии при стабильном течении ХОБЛ. Предпочтительно их ингаляционное применение. Выбор между симпатомиметиками, холинолитиками, теофиллинами или комбинированной терапией зависит от доступности, индивидуальной эффективности и побочного действия. Фармакологические пробы при ХОБЛ демонстрируют малую обратимость бронхиальной обструкции, но доказано, что систематическое применение бронходилататоров улучшает состояние больных. Предпочтительно ингаляционное применение бронхорасширяющих средств. Используются симпатомиметики короткого (4-6 ч) действия: фенотерол, сальбутамол, тербуталин. Действие симпатомиметиков наступает быстро, однако для них характерен ряд системных побочных эффектов за счет воздействия на сердечно-сосудистую систему. С возрастом чувствительность рецепторов к симпатомиметикам снижается. Традиционно базовыми бронходилататорами для лечения ХОБЛ считаются холинолитики [1-3]. Они представлены ипратропиумом бромидом (длительность действия 6-8 ч) и комбинированным (ипратропиум бромид+фенотерол) бронходилататором - беродуалом. Эффект после ингаляции холинолитиков наступает позднее, чем при использовании симпатомиметиков, но продолжается дольше. Холинолитики обеспечивают конкурентное ингибирование М-холинорецепторов и снижение парасимпатического тонуса бронхов. У этих препаратов обычно отсутствуют системные эффекты. Немаловажно, что по мере старения чувствительность рецепторов к холинолитикам сохраняется. Определенные преимущества имеет беродуал [4]. Его эффект наступает быстрее, чем при монотерапии ипратропиумом бромидом. Комбинация двух бронходилататоров различного действия в одном препарате потенцирует бронходилатирующий эффект и увеличивает его продолжительность. Частота побочных эффектов беродуала ниже, чем при использовании симпатомиметиков, и он может применяться при сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях и у лиц пожилого и старческого возраста. Бронходилататоры в дозируемых аэрозольных упаковках могут применяться с помощью спейсера, который облегчает координацию вдоха и ингаляции препарата, предупреждает орофарингеальное отложение аэрозоля, предотвращает холодовое раздражение и возможный кашлевой ответ на ингаляцию. Большое распространение приобретает применение ингаляционных бронходилататоров через небулайзер [5]. При этой методике не требуется координации вдоха и ингаляции, ингаляция легко выполнима для тяжелых больных и пожилых лиц, не используются фреон и другие пропелленты, создаются аэрозоли с оптимальным размером частиц, можно использовать препарат в широком диапазоне дозировок - вплоть до высоких. В последние годы при лечении ХОБЛ стали использовать новую генерацию ингаляционных бронходилататоров - симпатомиметики пролонгированного (12 ч) действия. К ним относятся формотерол и сальметерол. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 780 больных ХОБЛ, сравнивали эффективность и переносимость ипратропиума бромида (40 мкг каждые 6 ч) и формотерола в дозах 12 и 24 мкг каждые 12 ч [6]. По необходимости во всех группах пациенты могли применять сальбутамол. Было показано, что и холинолитик (ипратропиум бромид) и b2-агонист пролонгированного действия (формотерол) улучшали показатели вентиляции и сокращали число "тяжелых дней", когда требуется дополнительная терапия. Формотерол был более эффективным как по оценке качества жизни, так и по показателям вентиляционной функции легких. Сравниваемые препараты по частоте побочных эффектов не отличались от плацебо, что допускает их длительное применение у лиц, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Предполагается [5], что в ближайшие годы в лечении ХОБЛ значительную роль станет играть новый пролонгированный холинолитик - тиотропиум бромид. Теофиллины пролонгированного (12-24 ч) действия эффективны при лечении ХОБЛ и в настоящее время используются достаточно широко как в виде монотерапии, так и в дополнение к симпатомиметикам. В связи с их потенциальной токсичностью предпочтение отдается ингаляционным бронходилататорам [1]. Кортикостероиды, столь эффективные при лечении бронхиальной астмы, используются в терапии ХОБЛ только при доказанном клиническом или спирометрическом эффекте. Сформулирован тест обратимости, позволяющий спрогнозировать целесообразность назначения кортикостероидов: после исходного определения FEV1 кортикостероиды назначаются перорально (на 1-2 нед) или ингаляционно (на период 6-12 нед). Увеличение FEV1 на 15% (или 200 мл) после пробного применения стероидов рассматривается как положительный результат и дает основание для продолжительной терапии ингаляционными кортикостероидами. Этот тест может проводиться и с помощью пикфлоуметрии (положительным считается увеличение мощности выдоха на 20%). В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании TRISTAN у 1009 больных ХОБЛ в течение 52 нед изучалаи эффективность и переносимость сальметерола в сравнении с флютиказоном пропионатом и серетидом (комбинированный препарат, содержащий сальметерол и флютиказон пропионат в равноценных дозах). Было показано, что эффективность пролонгированного симпатомиметика сальметерола и ингаляционного кортикостероида флютиказона пропионата практически равноценна и достоверно отличается от показателей группы, не получавшей ежедневного многомесячного лечения. Лучшие результаты отмечены в группе многомесячного применения комбинированного (сальметерол+флютиказон) препарата. У больных, не получавших симпатомиметики и стероиды (или их сочетание) на постоянной многомесячной основе, достоверно чаще отмечались тяжелые обострения ХОБЛ, по поводу которых использовались антибиотики и системные кортикостероиды. Эти результаты свидетельствуют, что пролонгированные симпатомиметики при лечении ХОБЛ практически так же эффективны, как и ингаляционные стероиды. Лечение обострения ХОБЛ Все обострения с клинической точки зрения следует рассматривать как фактор обострения ХОБЛ. Причины обострения могут быть первичные - трахеобронхиальная инфекция, воздушные загрязнения и вторичные - пневмония, ТЭЛА, пневмоторакс, травма грудной клетки, побочные эффекты лекарств (седативные, наркотики, бета- блокаторы), застойная сердечная недостаточность. Увеличение количества мокроты, изменение ее цвета и/или лихорадка являются основанием для применения антибактериальной терапии. В качестве препаратов первого ряда могут использоваться амоксициллин/клавулановая кислота, доксициклин, цефалоспорины, фторхинолоны, левомицетин. Бронходилататоры и кортикостероиды являются эффективными средствами терапии. Кортикостероиды применяются системно, лучше перорально (30 мг/сут преднизолона в течение 10 дней). В амбулаторных условиях (см. схему) используют бронходилататоры, антибактериальные средства, при отсутствии эффекта назначают кортикостероиды и решают вопрос о госпитализации. В стационаре оценивают тяжесть симптомов, проводят рентгенографию легких, изучают легочную вентиляцию, ЭКГ, общеклинические анализы крови, мокроты, исследуют газы крови и КЩС. При бактериальной инфекции назначают антибиотики перорально или парентерально. После 30-минутной ингаляции кислорода оценивают эффективность оксигенотерапии и принимают решение о неинвазивной вентиляции. Неинвазивная оксигенотерапия при выраженных обострениях уменьшает сроки пребывания в стационаре, потребность в применении ИВЛ и летальность. Бронходилатирующую терапию проводят в увеличенном объеме: внутривенное введение эуфиллина, увеличение доз и частоты введения препаратов, использование комбинаций холинолитиков и симпатомиметиков, использование спейсеров и небулайзеров. Глюкокортикоиды применяют внутривенно или перорально, осуществляют контроль баланса жидкостей и принимают решение о необходимости гепаринотерапии. Нередкие сопутствующие ситуации (застойная сердечная недостаточность, аритмии, сахарный диабет) определяют необходимость дополнительных исследований и медикаментозных средств. Целенаправленная и систематическая терапия обеспечивает уменьшение риска прогрессирования ХОБЛ, облегчает симптоматику, повышает толерантность к физическим нагрузкам, что в целом улучшает качество жизни больных. Предотвращение и лечение обострений и осложнений в конечном итоге является профилактикой ранней инвалидизации пациентов и снижает смертность.