Diabeticheskaya nefropatiya: evolyutsiya predstavleniy o mekhanizmakh razvitiya, profilaktike i lechenii

Abstract

В послевоенные годы, когда широкое внедрение инсулинотерапии позволило существенно увеличить продолжительность жизни больных СД (прежде всего, больных диабетом типа 1), клиницисты столкнулись с новой проблемой - эпидемией диабетической нефропатии (ДН) у лиц молодого возраста. Согласно последним рекомендациям JNC VI (1997 г.) и ВОЗ (1999 г.) ингибиторы АПФ признаны препаратами первого ряда выбора для лечения ДН. АПФ-ингибиторы способны нормализовать не только системную, но и внутриклубочковую гипертензию, играющую важнейшую роль в прогрессировании диабетического поражения почек. В России проблема обеспеченности больных СД диализными методами лечения остается чрезвычайно острой. Только 15-20% регионов России (включая Москву и Санкт-Петербург) имеют возможность хотя бы отчасти обеспечить больных СД заместительными методамитерапии почечной недостаточности. Поэтому тем актуальнее звучит призыв к максимально ранней диагностике ДН (основанной на выявлении микроальбуминурии) и своевременному назначению адекватной патогенетической терапии ДН с целью предупреждения прогрессирования почечной патологии до необратимой стадии хронической почечной недостаточности.

Full Text

На протяжении 17 веков (со II по XIX век) поражение почек при сахарном диабете (СД) рассматривалось не как следствие, а как причина данного заболевания. Только в 1801 г. Erasmus Darvin впервые предположил обратную взаимосвязь этих патологий. Он обратил внимание на то, что у больных, длительно страдающих СД, неизбежно появляется белок в моче. В 1936 г. американские патологоанатомы P.Kimmelstiel и C.Wilson впервые описали морфологическую картину узелкового гломерулосклероза у 8 пожилых больных, страдавших СД более 15 лет и имевших клинические признаки поражения почек: отечный синдром, протеинурию, артериальную гипертонию, азотемию. Впоследствии симптомокомплекс поражения почек при СД получил название синдрома Киммельстила- Вильсона. Поскольку в доинсулиновую эру протеинурия развивалась только у больных СД среднего и пожилого возраста (т.е. у больных диабетом 2 типа), то ее происхождение связывали с прогрессированием атеросклероза. До 30-х годов прошлого столетия диабетическому поражению почек не придавали большого значения, так как не наблюдали высокой смертности больных диабетом от уремии. Больные, как правило, не доживали до терминальной стадии нефропатии, умирая от кетоацидотических ком (при диабете типа 1) или сердечно-сосудистых осложнений (при диабете типа 2). Только в послевоенные годы, когда широкое внедрение инсулинотерапии позволило существенно увеличить продолжительность жизни больных СД (прежде всего, больных диабетом типа 1), клиницисты столкнулись с новой проблемой - эпидемией диабетической нефропатии (ДН) у лиц молодого возраста. Смертность от "диабетической" уремии в молодом возрасте достигла 50%. В то время отсутствовали четкие представления о механизмах развития патологии почек при диабете и, соответственно, отсутствовали эффективные методы лечения этого осложнения. Такие средства, как сердечные гликозиды, ртутные диуретики, инфузии альбумина и высокобелковая диета приносили лишь временное облегчение или вовсе не оказывали эффекта. В случаях неуправляемой артериальной гипертонии хирурги прибегали к калечащей операции билатеральной тотальной адреналэктомии. В 60-х годах впервые был внедрен метод хронического гемодиализа для лечения больных с терминальной почечной недостаточностью. Однако выживаемость больных СД на гемодиализе в течение 1 года не превышала 20%. В 60-70-е годы в развитых странах мира сложилась такая ситуация, когда ни диабетологи, ни нефрологи не брались за лечение больных СД с терминальной стадией нефропатии. Диабетологи мотивировали свой отказ наличием почечной недостаточности, а нефрологи - наличием СД. По образному выражению R.Lillehei, больные СД с уремией в те годы составляли касту "изгнанников медицины". Ситуация постепенно стала меняться с середины 80-х годов, когда практически одномоментно появились работы B.Brenner и T.Hostetter (США), G-C.Viberti (Великобритания), C.E.Mogensen (Дания) и др., проливающие свет на механизмы развития диабетического поражения почек и возможности ранней диагностики этого осложнения. В настоящее время доказана роль следующих 2 групп факторов, участвующих в развитии ДН, которые тесно переплетены и взаимосвязаны друг с другом: метаболические: гипергликемия, гиперлипидемия; гемодинамические: внутриклубочковая гипертензия, артериальная гипертензия. Гипергликемия является пусковым метаболическим фактором в развитии диабетического поражения почек (см. рисунок). В отсутствие гипергликемии изменения почечной ткани, характерные для СД, не выявляются. Механизмы нефротоксичного действия гипергликемии удалось уточнить только в самом конце 90-х годов. Это: неферментное гликозилирование белков почечных мембран, изменяющее их структуру и функцию; полиоловый путь обмена глюкозы, приводящий к накоплению в тканях осмотически активного сорбитола; прямое токсическое воздействие глюкозы на ткань почек, приводящее к активации фермента протеинкиназы С, повышающей проницаемость почечных сосудов; активация окислительных реакций, способствующих образованию большого количества свободных радикалов, обладающих цитотоксическим действием. Гиперлипидемия - другой метаболический фактор прогрессирования ДН, также приводящий к изменению структуры почечных мембран и прогрессированию гломерулосклероза. Внутриклубочковая гипертензия (высокое гидравлическое давление в капиллярах почечных клубочков) является ведущим гемодинамическим фактором прогрессирования ДН. Установлено, что причиной развития внутриклубочковой гипертензии является высокая активность почечной ренин-ангиотензиновой системы, а именно гиперактивность ангиотензина II. Именно этот вазоактивный гормон играет ключевую роль в нарушении внутрипочечной гемодинамики и развитии структурных изменений ткани почек при диабете. Артериальная гипертензия, возникая вторично вследствие диабетического поражения почек, становится самым мощным фактором прогрессирования почечной патологии, по силе своего повреждающего воздействия во много раз превосходящим влияние метаболического фактора (гипергликемии и гиперлипидемии). Знание механизмов развития ДН необходимо для назначения адекватной патогенетической терапии этого осложнения. Однако не менее важно для эффективной терапии ДН ее своевременная диагностика. В России в 2000 г. Минздрав РФ утвердил новую классификацию ДН, включающую три стадии развития этого осложнения. Классификация стадий ДН: Стадия микроальбуминурии Стадия протеинурии с сохранной фильтрационной функцией почек Стадия хронической почечной недостаточности Общепризнано, что наиболее ранним методом диагностики ДН является микроальбуминурия - экскреция альбумина с мочой от 30 до 300 мг/сут. Такое количество белка в моче не определяется при рутинном исследовании мочи и требует применения специальных методов обследования (тест-полоски "Микральтест" или иммунохимические методы). Стадия микроальбуминурии является единственно обратимой стадией развития ДН при своевременно назначенной терапии. Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (1997) и Европейской группы по изучению сахарного диабета (1999) исследование микроальбуминурии входит в перечень обязательных методов обследования больных СД типа 1 и 2. Скрининг на микроальбуминурию необходимо проводить: У больных СД типа 1 1 раз в год через 5 лет от дебюта СД (при дебюте после пубертата) 1 раз в год с момента диагностики СД (при дебюте в период пубертата) У больных СД типа 2 1 раз в год с момента диагностики СД Выявление микроальбуминурии или протеинурии является обязательным показанием для начала активного медикаментозного лечения ДН. На данный момент вопрос выбора максимально эффективного препарата, способного затормозить прогрессирование патологического процесса в почках при СД, однозначно решен в пользу ингибиторов АПФ. Наиболее распространенными препаратами из этой группы являются каптоприл, эналаприл, периндоприл, рамиприл, фозиноприл, трандоланприл и др. Почему именно эта группа препаратов оказалась столь эффективной с точки зрения нефропротекции? Это связано с тем, что ингибиторы АПФ, блокируя образование мощного вазоконстриктора - ангиотензина II, оказывают не только выраженное гипотензивное действие, но и специфическое защитное воздействие на почечную ткань, не зависимое от их влияния на уровень артериального давления (АД). Установлено, что локально почечная концентрация ангиотензина II в тысячи раз превышает его содержание в плазме крови. Механизмы патогенного действия ангиотензина II на ткань почек обусловлены не только его вазоактивным действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью. Гипергликемия как пусковой фактор в развитии ДН Согласно последним рекомендациям JNC VI (1997 г.) и ВОЗ (1999 г.) ингибиторы АПФ признаны препаратами первого ряда выбора для лечения ДН. АПФ-ингибиторы способны нормализовать не только системную, но и внутриклубочковую гипертензию, играющую важнейшую роль в прогрессировании диабетического поражения почек. Эти препараты, блокируя образование ангиотензина II, обеспечивают расширение выносящей (эфферентной) артериолы клубочков, тем самым существенно снижая внутриклубочковое гидростатическое давление. Уникальные нефропротективные свойства АПФ-ингибиторов позволяют их использовать для лечения самой ранней стадии ДН (стадии микроальбуминурии) даже при нормальном уровне системного АД. У больных СД с артериальной гипертонией антипротеинурический эффект ингибиторов АПФ усиливается значимым снижением системного АД. Табл. 1. Динамика (% в год) показателей функционального состояния почек у больных СД на фоне применения различных антигипертензивных препаратов Препарат D Среднего АД (%) D Протеинурии (%) D СКФ (%) Плацебо -2 +39 -8 Бета- -10 -20 -9 блокаторы/диуретики Дигидропиридиновые антагонисты Са короткого действия (нифедипин) -12 +2 -48 Дигидропиридиновые антагонисты Са продленного действия (амлодипин) -16 -27 -8 Недигидропиридиновые антагонисты Са (верапамил, дилтиазем) -16 -42 +2 АПФ-ингибиторы -17 -48 -1 АПФингибитор+верапамил SR -19 -76 +0 Примечание. СКФ - скорость клубочковой фильтрации. Убедительные данные, подтверждающие нефропротективную активность АПФ- ингибиторов у больных СД, получены в многочисленных двойных слепых, плацебо- контролируемых или сравнительных исследованиях: ACEi-I Trial - применение каптоприла в течение 4 лет у больных СД типа 1 с ДН на стадии протеинурии снизило развитие хронической почечной недостаточности и потребность в лечении диализными методами в 2 раза по сравнению с группой больных, принимавших плацебо; BRILLIANT - сравнительное исследование лизиноприла и нифедипина SR у больных СД типа 2 с микроальбуминурией и артериальной гипертонией в течение 1 года показало, что при одинаково эффективном снижении уровня АД альбуминурия значимо больше снизилась в группе больных, получавших ингибитор АПФ лизиноприл; EUCLID (Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin dependent Diabetes Mellitus) - лечение лизиноприлом больных СД типа 1 с нормо- или микроальбуминурией с нормальным уровнем АД в течение 2 лет достоверно снижало экскрецию альбумина с мочой в отличие от группы больных, принимавших плацебо. Аналогичные данные получены и при исследовании эффективности применения ингибиторов АПФ у больных с недиабетическим поражением почек: AIPRI (Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency) - применение беназеприла у больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации в среднем 43 мл/мин) позволило продлить додиализный период почти на 4 года в отличие от больных, получавших плацебо. REIN (The Ramipril Efficacy in Nephropathy) - у больных с исходной умеренной почечной недостаточностью, получавших лечение рамиприлом в течение 4,5 лет, "почечная выживаемость" (т.е. время до удвоения креатинина и развития терминальной стадии) была в 3 раза выше, чем у больных, получавших плацебо. Безусловно, АПФ-ингибиторы являются не единственной группой препаратов, обладающих нефропротективными свойствами. Все антигипертензивные препараты, эффективно контролируя АД, в той или иной степени снижают протеинурию и стабилизируют фильтрационную функцию почек. Убедительным доказательством тому служит исследование H-H.Parving и соавт. (1993), в котором у больных СД типа 1 удалось снизить протеинурию в 2 раза и затормозить темп снижения СКФ в 9 раз на фоне применения комбинации бета-блокатора (метопролола), диуретика (фуросемида) и гидралазина в течение 6 лет. Однако ни одна из групп существующих ныне антигипертензивных препаратов не превзошла по эффективности своего нефропротективного воздействия группу ингибиторов АПФ. Это подтверждается многочисленными сравнительными исследованиями, оценивающими степень снижения протеинурии и динамику СКФ при одинаковом снижении АД на фоне применения различных гипотензивных препаратов. В таблице представлены данные метанализа, проведенного RG.Bretzel (1997), по сравнению воздействия различных препаратов на функцию почек у больных с ДН. Данные результаты демонстрируют, что при монотерапии максимальной антипротеинурической активностью обладают ингибиторы АПФ - -48%, за ними следуют недигидропиридиновые антагонисты Са (верапамил, дилтиазем) - -42%, затем - дигидропиридины продленного действия - -27%, затем - бета-блокаторы и диуретики - -20%. Следует обратить внимание, что препараты нифедипина короткого действия, несмотря на выраженный гипотензивный эффект, не только не снижают, но даже могут повысить экскрецию белка с мочой (+2%). Поэтому нифедипин короткого действия не рекомендуется для длительного лечения артериальной гипертонии с сопутствующей нефропатией. Эти препараты предназначены только для купирования гипертонических кризов. Превышает нефропротективную активность ингибиторов АПФ только комбинированная терапия: ингибиторы АПФ+недигидропиридиновые антагонисты Са (верапамил SR). Это связано с тем, что обе группы препаратов обладают специфическим воздействием на почечную ткань. Сравнительно недавно на фармацевтическом рынке появилась новая группа препаратов, способных заблокировать действие ангиотензина II на уровне рецепторов, на которые действует этот пептид. Эти препараты носят название антагонистов ангиотензиновых рецепторов. К ним относятся лосартан, ирбесартан, валсартан и др. Результаты многоцентровых рандомизированных плацебо-контролированных исследований указывают на высокую антигипертензивную активность этих препаратов, сходную с АПФ-ингибиторами, антагонистами кальция и бета-блокаторами. Нефропротективная активность этих препаратов требовала доказательств. И доказательства были получены. В марте 2001 г. завершилось крупнейшее проспективное исследование RENAAL, имевшее целью оценить антигипертензивный и нефропротективный эффект антагониста ангиотензина II лосартана в лечении больных СД типа 2 с начальной стадией хронической почечной недостаточности. По результатам данного исследования применение лосартана в дозе 50-100 мг 1 раз в день в течение 3,4 лет позволило снизить риск развития терминальной почечной недостаточности на 20%, потребность в гемодиализе или пересадке почки на 28%, риск удвоения креатинина крови на 25%. Возможно, комбинация ингибитора АПФ и антагониста ангиотензиновых рецепторов, позволяющая полностью заблокировать активность ренин-ангиотензиновой системы, окажется наиболее эффективной в предупреждении прогрессирования диабетического поражения почек, однако этот вопрос пока еще остается открытым. Медикаментозная терапия ДН обязательно должна сопровождаться немедикаментозными методами лечения, а именно принципиальным пересмотром белкового состава пищи больных СД. Если еще в 70-80-е годы больным диабетом рекомендовалась высокобелковая диета (особенно при наличии выраженной протеинурии для компенсации потерь белка), то в настоящее время четко доказано повреждающее воздействие животного белка на ткань почек. На стадии протеинурии потребление белка ограничивают до 0,7-0,8 г на 1 кг массы тела, на стадии хронической почечной недостаточности - до 0,5-0,6 г на 1 кг массы тела. Такое ограничение животного белка в сочетании с антигипертензивной терапией позволяет долгое время сохранять стабильными показатели азотовыделительной функции почек. За последние десятилетия значительно улучшилось качество оказания медицинской помощи больным СД, нуждающимся в экстракорпоральных методах лечения почечной недостаточности. Теперь в странах западной Европы и США необходимую диализную терапию получает каждый нуждающийся больной СД. В мире выживаемость больных СД на гемодиализе и перитонеальном диализе в течение 5 лет превышает 60%, а 10-летняя выживаемость после трансплантации почки превышает 50%. В России проблема обеспеченности больных СД диализными методами лечения остается чрезвычайно острой. Только 15-20% регионов России (включая Москву и Санкт-Петербург) имеют возможность хотя бы отчасти обеспечить больных СД заместительными методами терапии почечной недостаточности. Поэтому тем актуальнее звучит призыв к максимально ранней диагностике ДН (основанной на выявлении микроальбуминурии) и своевременному назначению адекватной патогенетической терапии ДН с целью предупреждения прогрессирования почечной патологии до необратимой стадии хронической почечной недостаточности.