Etiotropnoe lechenie tuberkuleza pri lekarstvennoy ustoychivosti M.tuberculosis: vzglyady i rekomendatsii mezhdunarodnykh organizatsiy

Full Text

Лекарственная устойчивость - это природная или приобретенная способность возбудителя болезни сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных средств. Она определяется как снижение чувствительности до такой степени, что данный штамм микроорганизмов способен размножаться при воздействии на него препарата в критической или более высокой концентрации. Развитие у микроорганизмов устойчивости к используемым для борьбы с ними препаратам является одним из проявлений фундаментального биологического свойства всех живых организмов - приспособляемости к изменениям условий внешней среды. Данное явление было описано вскоре после появления первых антибактериальных лекарственных средств, оно достаточно детально исследовано теоретически и экспериментально и хорошо известно всем практикующим врачам. В настоящее время лекарственная устойчивость возбудителей туберкулеза заняла одно из ведущих мест в международных исследованиях, посвященных борьбе с этим заболеванием и широко освещается не только в специальной литературе, но и в средствах массовой информации. Ситуация, складывающаяся вокруг туберкулеза, вызванного лекарственно-устойчивыми возбудителями, требует дополнительных объяснений. Никого из терапевтов, хирургов, гинекологов, врачей общей практики не удивляет ежегодное расширение ассортимента антибиотиков, появление не просто новых производных, но и новых групп антибактериальных средств. Все прекрасно понимают, что причиной этого является не только стремление получить более легко переносимые больными и удобные в применении средства, но в первую очередь - постоянное “совершенствование” микроорганизмов, теряющих чувствительность к прежде безотказно действующим средствам. Поэтому напряженность дискуссий о лекарственно-устойчивом туберкулезе не знакомому с развитием фтизиатрии в России и за рубежом врачу может показаться исключительной и потребовать некоторых дополнительных объяснений. Точка зрения отечественных фтизиатров на проблемы лекарственно-устойчивого туберкулеза была неоднократно представлена в медицинских изданиях, в том числе и в Consilium Medicum (2001; 3 (3): 148-54). Настоящая статья посвящена, в большей степени, изложению взглядов, распространенных среди международных экспертов и организаций, участвующих в проведении противотуберкулезных мероприятий в России, хотя, естественно, на создание исчерпывающей картины состояния проблемы журнальная статья претендовать не может. Развитие представлений о борьбе с туберкулезов во второй половине ХХ века Улучшение условий жизни большинства населения в Европе и Северной Америке и появление противотуберкулезных препаратов (ПТП) в первые десятилетия после Второй мировой войны породили довольно благодушное отношение к проблеме туберкулеза у мировой медицинской общественности (состоящей, кстати, в основном как раз из представителей развитых стран). Казалось, что проблема туберкулеза уйдет в прошлое сама собой. На второй план отступили целенаправленные профилактические мероприятия, организация лечения больных перестала быть предметом особого попечения общества, туберкулез был вытеснен из числа приоритетов общественного здравоохранения и внутренней государственной политики. Однако ожидаемого изживания туберкулеза как проблемы здравоохранения в мировом масштабе не произошло. В 1993 г. ВОЗ была вынуждена объявить о туберкулезе как о сохраняющейся глобальной угрозе для человечества [1]. Как средство ее преодоления туберкулеза их рассматривают как один и тот же препарат (подобно этион- и протионамиду) Канамицин (К) 1000 мг 1 раз в сутки внутримышечно Продуцируется лучистым грибом Streptomyces kanamyceticus Выводится почками в течение 24-48 ч. Частота первичной ЛУ возбудителя туберкулеза дискутируется и, очевидно, различна в различных странах. Вторичная ЛУ развивается довольно быстро Общие для всех аминогликозидов Не применяется у беременных При почечной недостаточности доза уменьшается (учитывая клиренс креатинина) Не применяется у детей д мес Амикацин (А) 10-15 мг/кг в сутки в/м на 2- 3 введения Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия (получен из канамицина А). Выводится почками, период полувыведения из крови составляет 2- 3 ч Общие для всех аминогликозидов Не применяется у беременных При почечной недостаточности доза уменьшается (учитывая клиренс креатинина) Не применяется в период лактации была предложена достаточно простая и, в принципе, здравая стратегия DOTS [1-4, 12], имеющая выраженный эпидемиологический, а не клинический характер, которая вернула противотуберкулезным мероприятиям значение государственных. Препараты, дозы и пути введения, рекомендуемые при лечении туберкулеза у взрослых Характер действия Возможные побочные действия Примечания Аминогликозиды Антибактериальные средства широкого спектра действия, из них противотуберкулезным действием обладают канамицин, амикацин. Действуют бактерицидно, препятствуя образованию комплекса транспортной и матричной РНК и нарушая синтез белка, что вызывает нарушение барьерных функций цитоплазматических мембран. Менее эффективны в кислой среде и в отношении внутриклеточно расположенных микобактерий Выводятся почками Перекрестная лекарственная устойчивость (ЛУ) между аминогликозидами и стрептомицином редка, но между канамицином и амикацином она настолькочастая, что с точки зрения определения режима химиотерапии Болезненность в месте инъекции Дозозависимые (связаны с общей дозой и пиковой концентрацией) ототоксичность (неврит слухового нерва, порой необратимый), вестибулотоксичность, нефротоксичность; их риск повышается при почечной недостаточности, сочетании с иными нефро- и ототоксичными препаратами и “петлевыми” диуретиками (фуросемид) Периферические невриты, парестезии, нейромышечная блокада (курареподобное действие), усиливающаяся при сочетании с миорелаксантами Аллергические реакции Нарушения функции печени (повышение трансаминаз, гипербилирубинемия) Угнетение гемопоэза Не применяются у беременных При почечной недостаточности доза уменьшается (учитывая клиренс креатинина) Пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды, нестероидные противовоспалительные средства усиливают нефро и нейротоксичность Таблица 1. Препараты, предлагаемые для лечения туберкулеза легких при наличии устойчивости возбудителя к препаратам основного (первого) ряда Капреомицин (Cap) Продуцируется Болезненность в месте Не применяется у детей (д 1000 мг 1 раз в сутки, внутримышечно лучистым грибом Streptomyces capreolus Действует бактерицидно на внутриклеточно расположенные микобактерии, воздействуя на их цитоплазматическую мембрану и подавляя синтез белка Выводится почками в неизменном виде, период полувыведения 2-4 ч Первичная ЛУ очень редка, вторичная ЛУ развивается медленно. Перекрестная ЛУ со стрептомицином отсутствует, с канамицином и амикацином возможна (описаны разные ее степени) инъекции, развитие асептических абсцессов Ото- и вестибулотоксичность, нефротоксичность (усиливающиеся при сочетании со стрептомицином, аминогликозидами) Нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия) Аллергические реакции Нейромышечная блокада (курареподобное действие) 12 лет), беременных и в период лактации При почечной недостаточности доза уменьшается (учитывая клиренс креатинина) Ломефлоксацин 400 мг 2 раза в сутки внутрь В России как противотуберкулезный зарегистрирован препарат “Максаквин” Выводится в основном почками (70-80%) и с калом; период полувыведения 8-9 ч Биодоступность высокая (98%), уровень связывания с белками низкий (менее 10%) Общие для всех фторхинолонов Не влияет на концентрацию в крови теофиллина При снижении судорожно порога после черепно-мозговой травмы, инсульта, воспалительных поражений ЦНС употребляется с осторожностью При почечной недостаточности доза уменьшается (учитывая клиренс креатинина) Офлоксацин 200-400 мг 2 раза в сутки внутрь В России как противотуберкулезный зарегистрирован препарат “Заноцин”, который может вводиться внутривенно капельно по 400 мг в сутки на 2 введения Выводится в основном почками (75-90%), период полувыведения 6-7 ч Общие для всех фторхинолонов Удлиняет период выведения и повышает концентрацию в крови теофиллина, пероральных гипогликемических препаратов и непрямых коагулянтов, что повышает риск токсических эффектов Противопоказан при эпилепсии, снижении судорожного порога после черепно-мозговой травмы инсульта, воспалительных поражени ЦНС Ципрофлоксацин 500-750 мг 2 раза в сутки внутрь В России как противотуберкулезное средство не зарегистрирован Активность несколько снижается в кислой среде; период полувыведения 3-5 ч До 30-50% экскретируется с калом, поэтому при почечной недостаточности в организме не накапливается Общие для всех фторхинолонов Удлиняет период выведения и повышает концентрацию в крови теофиллина, пероральных гипогликемических препаратов и непрямых коагулянтов, что повышает риск токсических эффектов Противопоказан при эпилепсии, снижении судорожного порога после черепно-мозговой травмы инсульта, воспалительных поражени ЦНС Фторхинолоны (Fq) Антибактериальные средства широкого спектра действия. Действуют Нарушения желудочно-кишечного тракта, повышение печеночных Не применяются пока не завершен рост скелета (до 18 лет, по различным бактерицидно, трансаминаз, источникам - до 12, 14, 15 ингибируя ДНК-гиразу бактериальных клеток, гипербилирубинемия, холестатическая желтуха лет), у беременных (фетотоксическое контролирующую Расстройства действие в эксперименте), структуру и функции ДНК; влияют также на РНК, синтез бактериальных белков, стабильность клеточных мембран и т.д. Активны в отношении центральной нервной системы (бессонница, нервозность, шум в ушах, нарушения зрения, головные боли, головокружения, в единичных период лактации Применение вместе с антацидами, содержащими магний и алюминий, замедляет и уменьшает всасывание внутриклеточно случаях судороги, Не рекомендуется назнача расположенных микобактерий Первичная ЛУ возбудителя туберкулеза пока невелика; считается, что персистирующих микроорганизмов после их действия практически не остается и вторичная ЛУ развивается очень медленно. Отмечается полная перекрестная ЛУ между всеми фторхинолонами; с иными препаратами перекрестной ЛУ не отмечено нарушения вкуса, обоняния, зрения) Угнетение гемопоэза Аллергические реакции Повышение чувствительности кожи к свету одновременно с рифампицином Спарфлоксацин 200 мг 1 раз в день внутрь В России как противоту- беркулезное средство не зарегистрирован Активность несколько снижается в кислой среде. Период полувыведения длиннее, чем у ципрофлоксацина (до 16 ч). До 50% экскретируется с калом, поэтому при почечной Общие для всех фторхинолонов. В наибольшей степени вызывает повышение чувствительности кожи к свету Практически не влияет на концентрацию в крови теофиллина, Противопоказан при эпилепсии, а также при удлинении интервала QT на ЭКГ или иных состояниях, способствующих развитию аритмии При снижении судорожно порога после черепно-мозговой травмы, недостаточности в пероральных инсульта, воспалительных организме не накапливается Не только влияет на ДНК-гиразу, но и вызывает лизис клеточной стенки. Микобактерии (как туберкулезные, так и нетуберкулезные) обладают умеренной чувствительностью к препарату гипогликемических препаратов, непрямых антикоагулянтов Удлиняет интервал QT, что требует при лечении контроля ЭКГ поражений ЦНС употребляется с осторожностью Протионамид (Pt) 500-750 мг/сут, внутрь; возможно в 2-3 приема Отличается от этионамида наличием в химической формуле пропилового радикала В принципе те же, что у этионамида, но протионамид переносится несколько лучше и может применяться при заболеваниях желудочно-кишечного тракта (но в фазе ремиссии!) Не применяется у детей, беременных, при почечной и печеночно недостаточности; цирроза печени Зарубежные источники рекомендуют сочетать с пиридоксином (150-300 мг/сут); в российской традиции - назначение препаратов висмута (250-500 мг 3-4 раза в сутки перед едой) ПАСК - парааминосали- циловая кислота (PAS) 4000 мг 3 раза в сутки внутрь (200 мг/кг); прием в гранулированной форме с кислым питьем или пищей Действует бактериостатически (конкурентно замещает парааминобензойную кислоту - фактор роста и размножения микобактерий) на быстро размножающиеся МБТ, слабо влияя на внутриклеточно расположенные. Ацетилируется в печени с образованием неактивных продуктов; около 80% выводится с мочой через 10 ч Первичная ЛУ МБТ к ПАСК встречается сейчас относительно редко. Вторичная ЛУ развивается медленно. Перекрестная ЛУ не установлена Нарушения желудочно-кишечного тракта, повышение печеночных трансаминаз Аллергические реакции Гипотиреоидизм (особенно - при сочетании с этион- или протионамидом) Электролитные расстройства Снижает усвоение витамина В12, абсорбцию рифампицина; снижает ацетилирование изониазида Противопоказан при гипофункции щитовидной железы, выраженной патологии почек (нефрит) печени (гепатит, цирроз), амилоидозе, язвенной болезни желудка двенадцатиперстной кишк Тиоамиды (производные Действует бактериостатически, в Нарушения желудочно-кишечного Не применяется у детей, беременных, изоникотиновой основном тракта, повышение при почечной и печеночно кислоты) Этионамид (Et) 500-750 мг/сут, внутрь; возможно в 2-3 приема на размножающиеся вне- и внутриклеточно расположенные МБТ. Блокирует синтез миколевых кислот и нарушает синтез белка микобактерий; антагонист никотиновой кислоты Инактивируется в печени; этионамид и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой Вторичная ЛУ развивается быстро Частичная перекрестная ЛУ с тиоацетазоном. Полная перекрестная ЛУ между этиони протионамидом позволяет рассматривать как один и тот же препарат печеночных трансаминаз Аллергические реакции, дерматиты Гипотиреоидизм (особенно при сочетании с ПАСК), гинекомастия, импотенция Артралгии Повышение чувствительности кожи к свету Нейротоксическое действие (периферический неврит, иногда - неврит зрительного нерва, психоз, судороги - особенно при сочетании с изониазидом, циклосерином, алкоголем) недостаточности; заболеваниях желудочно-кишечного тракта, циррозах печени Зарубежные источники рекомендуют сочетать с пиридоксином (150-300 мг/сут); в российской традиции - назначение препаратов висмута (250-500 мг 3-4 раза в сутки перед едой) Рифабутин (Rb) 150-300-450 мг 1 раз в сутки внутрь, независимо от приема пищи Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия. Действует бактерицидно (ингибирует ДНК-зависимую РНК- полимеразу как Гепатотоксичность (повышение печеночных трансаминаз, желтуха) Артрагии, миалгии Аллергические реакции, дерматиты, увеит, Не применяется у беременных, в период лактации, у детей, при заболеваниях желудочно- кишечного тракта, печени в острой фазе возбудителя эозинофилия, В отличие от рифампицин туберкулеза, так и нетуберкулезных микобактерий) Более активен в отношении внутриклеточно расположенных МБТ, чем рифампицин (при концентрациях в 2,5 раза меньших) Период полувыведения 35-40 ч, что позволяет назначать рифабутин через день Имеет перекрестную ЛУ с рифампицином, частота которой дискутируется (чаще всего упоминается о примерно 70% частоте перекрестной ЛУ) бронхоспазм Угнетение гемопоэза Снижает в крови концентрацию препаратов, гидроксилирующихся с помощью цитохрома Р450 (антикоагулянты, кортикостероиды, сердечные гликозиды, пероральные контрацептивы и препараты, уменьшающие содержание сахара в крови), что требует коррекции их дозировок не обладает иммуносупрессивным действием Кларитромицин По 500 мг 2 раза в день внутрь В России как противо- туберкулезное средство не зарегистрирован Антибактериальное средство широкого спектра действия из группы макролидов. Действует бактериостатически, подавляя белковый синтез микроорганизмов за счет связывания с 50S рибосомальной субъединицей Доказано действие на микобактерии авиум-комплекса и (in vitro) на МБТ Нарушения желудочно-кишечного тракта, повышение печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха, энероколит Аллергические реакции По зарубежным данным - ототоксичность Увеличивает в крови концентрацию препаратов, гидроксилирующихся с помощью цитохрома Р450 (теофиллина, дигоксина, циклоспорина, карбамазепина, астемизола, мидазолама, триазолама и др.) Не применяется у беременных (в I триместре), в период лактации, при печеночной недостаточности При почечной недостаточности доза уменьшается (учитывая клиренс креатинина) Амоксициллин + клавулановая кислота По 625 мг (500 мг амоксициллина и 125смг клавулоновой кислоты) 3 раза в день внутрь В России как противотубе- ркулезное средство не зарегистрирован Антибактериальное средство широкого спектра действия (полусинтетический пенициллин в сочетании с ингибитором - лактамаз). Доказан бактерицидный эффект на микобактерии in vitro. Нарушает синтез бактериальной стенки Синергическое действие с аминогликозидами, циклосерином, рифампицином, цефалоспоринами; антагонистическое - с макролидами Нарушения желудочно-кишечного тракта, повышение печеночных трансаминаз, энтероколит, дисбактериоз Аллергические реакции (возможны перекрестные реакции с цефалоспоринами) Угнетение гемопоэза Уменьшает активность пероральных контрацептивов, повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (риск развития кровотечений “прорыва”) Не применяется у детей (д 1 мес), беременных, лиц с печеночной недостаточностью При почечной недостаточности уменьшается кратность введения и дозы (учитывая клиренс креатинина) Циклосерин (Cs) 250 мг 2-3 раза Выделен из культуры лучистых грибов, но Разнообразные психоневрологические Не применяется у беременных, при в сутки внутрь, производится расстройства органических заболевания непосредственно перед едой синтетически. Антибактериальное средство широкого нарушения (головная боль, раздражительность, ЦНС, эпилепсии, психических расстройствах, спектра действия, но тремор, наркомании, алкоголизме, используется только для лечения туберкулеза. Действует бактериостатически, нарушая синтез клеточной стенки (вытесняет протеогликаны). Первичная ЛУ к циклосерину встречается довольно редко, вторичная ЛУ развивается медленно. Перекрестная ЛУ не установлена Выделяется почками, хорошо преодолевает гематоэнцефалический барьер нарушения сна и памяти, суицидальная настроенность, психозы, депрессивные состояния, судороги, парестезии, периферический неврит), усиливающиеся при сочетании с алкоголем, изониазидом, этион- и протионамидом, рифампицином, пиразинамидом Антагонист противосудорожных средств, например, фенитоина Аллергические реакции Нарушения желудочно-кишечного тракта сердечной и почечной недостаточности Сочетать с приемом пиридоксина (150-300 мг/сут) и глутаминовой кислоты (500 мг 3-4 раза сутки) Клофазимин 200-300 мг/сут начинают с 300 мг в сутки, дозу снижают до 200 мг в сутки, когда кожа приобретает бронзовую окраску Производное иминофеназина (ярко-красной краски) Ингибирует транскрипцию посредством связывания гуанина в микобактериальной ДНК Действует бактериостатически Нарушения желудочно-кишечного тракта, нарушения всасывания, тяжелые расстройства кишечника из-за отложения кристаллов препарата Изменение цвета кожи и радужной оболочки глаз Повышение чувствительности кожи к свету В России как лекарственн средство не зарегистрирован Стандартные 6- и 8-месячные схемы лечения с использованием пяти основных ПТП (изониазид - H, рифампицин - R, пиразинамид - Z, этамбутол - E и стрептомицин - S) [1, 5], доказавшие свою высокую эффективность в странах Африки и Азии, где до этого вообще не проводилось никаких противотуберкулезных мероприятий либо практиковалось наиболее дешевое лечение (например, H + тиоацетазон или S на 12-16 мес), были восприняты как долгожданная панацея. Вновь в западном медицинском сообществе стало завоевывать господствующее положение мнение о том, что туберкулез может быть легко и быстро, а главное - без особых затрат ликвидирован в масштабах всей планеты. Простейшие технические мероприятия, осуществляемые низкоквалифицированным местным персоналом под контролем опытных западных инструкторов должны были быстро решить проблему туберкулеза в развивающихся странах. Все клинические проблемы исчезали как по мановению волшебной палочки. “Больному вскоре стало лучше, он завершил лечение и выздоровел” - эти строки из руководства опытнейшего клинициста Дж.Крофтона [6] могут служить лозунгом нового подхода к туберкулезу. Таблица 2. Стоимость суточной дозы резервных противотуберкулезных препаратов (в долларах США) данные ВОЗ на начало 1999 г. [8] Канамицин 0,37-1,90 Амикацин 8,90-21,37 Рифабутин 6,68 ПАСК 7,98-8,97 Капреомицин 8,43-23,0 Этионамид 0,31-3,99 Циклосерин 1,91-10,8 Фторхинолоны 2,28-14,94 Кларитромицин 3,2-5,42 Амоксициллин/клавулановая кислота 3,27-7,17 Клофазамин 0,39-0,78 Туберкулез потерял ореол грозной болезни, жестоко указывающей на социальное и экономическое неблагополучие общества. Многократно повторялось, что туберкулез - это лишь одно из многочисленных инфекционных заболеваний и никаких мероприятий для его контроля, кроме быстрого пресечения передачи возбудителя от больного к здоровым, не требуется. Более того, прекращение бактериовыделения было отождествлено с излечением от туберкулеза, хотя подобный подход не практикуется ни при одной из инфекционных болезней (например, больной корью считается больным до тех пор, пока не исчезнут клинические проявления заболевания, а не только лишь до того момента, когда он перестанет быть опасным для окружающих). Произошло стремительное упрощение проблемы туберкулеза, лечение которого было низведено до уровня даже не медицинской сестры, а до не имеющих медицинского образования “работников здравоохранения”. Ненужным представлялось наблюдение за больными после проведения 6-8-месячного курса лечения, нелепым анахронизмом выглядели меры по профилактике туберкулеза, успех лечения казался никак не связанным с социальным положением больного и уровнем развития общества. Контроль состояния сопутствующих и фоновых заболеваний, предотвращение и купирование побочного действия ПТП рассматривались как избыточная и экономически необоснованная деятельность. Однако планы быстрого искоренения туберкулеза на основании пассивного выявления бактериовыделителей и стандартных режимов этиотропного лечения с использованием пяти основных ПТП были разрушены при столкновении схематических представлений с реальной жизнью. Лекарственная устойчивостьM.tuberculosis (МБТ), являющаяся по сути дела результатом деятельности человека и развивающаяся при неадекватной этиотропной терапии, обусловила неудачу ряда проектов по внедрению стратегии DOTS в странах бывшего СССР. Однако следует отметить, что с этой проблемой столкнулись и в Перу - стране, достигшей всех рекомендуемых ВОЗ ориентировочных показателей эффективности национальной противотуберкулезной программы [7]. Крушение надежд на быстрое и дешевое решение проблемы борьбы с туберкулезом было воспринято частью мировой медицинской общественности крайне болезненно: казалось, что разразилась неслыханная катастрофа. При этом упускается из виду, что туберкулез был исконным спутником человечества и в настоящее время представляет не большую, но, к сожалению, и не меньшую угрозу человечеству, чем 60 лет назад, когда не был известен еще ни один лекарственный препарат, обладающий специфическим антимикобактериальным действием (т.е. 100% случаев туберкулеза были как бы лекарственно-устойчивыми). К чести ВОЗ и многих авторитетных западных специалистов, помимо пропагандистских актов и компании в средствах массовой информации были приняты и реальные меры по реформированию стратегии и тактики борьбы с туберкулезом. В 1999 г. ВОЗ создала Рабочую группу по разработке стратегии лечения туберкулеза, вызванного возбудителем с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Значительно дополненная и преобразованная стратегия DOTS, включающая комплекс мероприятий по предотвращению распространения лекарственно-устойчивого туберкулеза получила условное наименование “DOTS-plus” [8, 9]. Закрепленные в ней новые подходы к проблеме вернули туберкулезу значение комплексной и разносторонней клинической и социальной проблемы в полном смысле слова. В частности, было решительно заявлено, что выделение культуры возбудителя туберкулеза все же является необходимым и важнейшим мероприятием при диагностике и определении тактики ведения больных туберкулезом. Возродился интерес к давно известным, но одно время практически вытесненным из мировой практики ПТП (ПАСК, циклосерин, этионамид и протионамид), оживился поиск новых противотуберкулезных средств. Необходимость использования довольно токсичных ПТП так называемого резервного ряда и неизбежность увеличения длительности курса лечения заставили вернуться к тщательному клиническому обследованию больных перед началом лечения, к слежению за развитием нежелательных эффектов лечения и своевременному их купированию. Из пережитка “доантибактериальной эры” хирургическое лечение вновь превратилось в важный элемент лечения больных туберкулезом. Российская фтизиатрия не испытывает необходимости в резком изменении стратегии и тактики противотуберкулезных мероприятий. Отношение к туберкулезу как к проблеме государства и общества с одной стороны, и как к сложной медико-биологической и клинической проблеме - с другой, было сохранено подавляющим большинством российских фтизиатров и организаторов здравоохранения, несмотря на все испытания последнего десятилетия XX века. В принципах стратегии DOTS легко узнать все основные принципы организации выявления и лечения больных туберкулезом, разработанные отечественной школой фтизиатров. В то же время было бы огромной ошибкой сохранение изоляционистской позиции и отказ от освоения международного опыта борьбы с туберкулезом. Серьезность ситуации с лекарственно-устойчивым туберкулезом в России, несмотря на отсутствие репрезентативных общенациональных статистических данных, общепризнана. Это требует от государства и органов здравоохранения срочной разработки и обеспечения действенных мер по борьбе с лекарственно-устойчивым туберкулезом с максимальным использованием при этом международного опыта. Определение основных понятий Приобретенная лекарственная устойчивость (резистентность): устойчивость возбудителя инфекционного заболевания к лекарственным средствам, развивающаяся в процессе лечения. В соответствии с рекомендациями ВОЗ при туберкулезе к ней принято относить все случаи лекарственной устойчивости возбудителя к ПТП, выявляемые у больных, ранее лечившихся в течение более 1 мес. Первичная лекарственная устойчивость (резистентность): устойчивость возбудителя инфекционного заболевания к лекарственным средствам, которые больной ранее не получал. В соответствии с рекомендациями ВОЗ при туберкулезе к ней принято относить все случаи лекарственной устойчивости возбудителя к ПТП, выявляемые у больных, которые, как подтверждено документально или на основе непосредственного опроса, ранее по поводу туберкулеза не лечились или лечились менее 1 мес. Перекрестная лекарственная устойчивость (резистентность): одновременное наличие лекарственной устойчивости микроорганизма к группе антибактериальных препаратов сходной (подобной) химической структуры. Множественная лекарственная устойчивость [резистентность] (МЛУ): устойчивость M.tuberculosis одновременно к изониазиду и рифампицину, вне зависимости от устойчивости к остальным противотуберкулезным препаратам; термин подчеркивает, что наличие устойчивости возбудителя к двум наиболее эффективным ПТП требует особых подходов к лечению, заметно увеличивает его стоимость и длительность. Лекарственная полирезистентность: устойчивость к двум ПТП и более, кроме случая одновременной устойчивости к рифампицину и изониазиду. ПТП первого (основного) ряда: препараты, включенные в стандартные режимы лечения туберкулеза, рекомендуемые ВОЗ в рамках стратегии DOTS - изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин. Следует отличать это понятие от ранее используемого в отечественной и зарубежной литературе деления ПТП на два ряда: основные (изониазид, рифампицин, стрептомицин, ПАСК) и резервные (все остальные). ПТП второго ряда (резервные): препараты, рекомендуемые ВОЗ к использованию только при наличии устойчивости возбудителя к препаратам первого ряда, применение которых является основой стратегии DOTS+. ПТП третьего ряда: в некоторых зарубежных публикациях так именуются препараты, обладающие противотуберкулезной активностью, но еще не определенные как противотуберкулезные и применение которых не регламентировано ВОЗ; к их числу относят, например, кларитромицин, клофазимин, амоксиклав. Иногда они именуются также альтернативными препаратами. Запись режимов этиотропной химиотреапии туберкулеза осуществляется с помощью сокращенных наименований ПТП (табл. 1), фазы (этапы) терапии разделяются косой чертой (/), число стоящее перед перечнем препаратов обозначает длительность лечения в месяцах. Препараты, предлагаемые для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно- устойчивыми микробактериями Для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза отечественными и зарубежными источниками предлагается использовать достаточно широкий спектр антибактериальных агентов (см. табл. 1). Некоторые из них давно известны и всегда использовались исключительно как противотуберкулезные средства (ПАСК, циклосерин), некоторые обладают широким спектром антибактериальной активности и уже нашли применение в практике для лечения различных инфекций (фторхинолоны, макролиды, бета-лактамы), а противотуберкулезное действие некоторых еще подлежит тщательной клинической проверке (клофазимин). Следует отметить, что все эти препараты в настоящее время имеют на порядок более высокую стоимость, чем препараты основного ряда (табл. 2). Это связано не столько со сложностью их производства, сколько с нежеланием фармацевтических фирм до последнего времени расширять их производство без гарантий широкого сбыта, аналогичным имеющимся для основных препаратов. Данная проблема не оставлена без внимания международными организациями, и над проблемой обеспечения доступности высококачественных препаратов резервного ряда работает ВОЗ и созданный при ее участии рядом международных неправительственных организаций так называемый Комитет “зеленого света” (Grin-light Committee) [9]. Вопрос о синтезе принципиально новых ПТП активно обсуждается и в России, и за рубежом, однако успешному разрешению проблемы препятствует высокая стоимость разработки, доклинических и клинических испытаний новых лекарственных средств. По официальным данным [4], затраты на разработку и внедрение в производство нового противотуберкулезного лекарственного средства составят (с учетом затрат на неудачные попытки) от 115 до 240 млн долларов США, а на клинические испытания (что потребует от 7 до 10 лет) - 26,6 млн долларов. Оговаривается, правда, что если клинические испытания проводить в развивающихся странах, то потребуется “всего” 9,9 млн долларов... Естественно, что в условиях, когда не исчерпаны возможности сбыта уже известных ПТП, предложения о создании новых, пусть даже более эффективных и менее токсичных препаратов, энтузиазма у фармацевтических фирм не вызывают. Следует упомянуть, что в России для каждого ПТП регламентированы максимальные (непрерывные) сроки продолжительности лечения, которым противоречат некоторые международные рекомендации. В частности, для этионамида (протионамида) этот срок составляет 6 мес, канамицина - 3 мес, капреомицина - 2 мес, циклосерина - 6 мес, ломефлоксацина - 3 мес, рифабутина - 9 мес. При возникновении осложнений медикаментозной терапии при превышении сроков регламентированного максимально допустимого лечения юридическая ответственность ляжет на лечащего врача и администрацию лечебного учреждения. Режимы этиотропной химиотерапии туберкулеза, вызванного лекарственно- устойчивыми МБТ В настоящее время отечественными и зарубежными исследователями предложено значительное число различных режимов этиотропной химиотерапии больных лекарственно-устойчивым туберкулезом. Однако перечень требующих безотлагательного решения проблем все еще достаточно велик. Пока нет бесспорных доказательств преимуществ тех или иных ПТП и, тем более, их сочетаний, нет сравнения эффективности различных по длительности курсов лечения. Не установлено, в какой степени результаты микробиологического исследования отражают истинный состав микобактериальной популяции в организме больного. Остается открытым вопрос и о том, насколько адекватно применяемые методы исследования лекарственной чувствительности отражают истинное состояние дел. Даже унификация методов исследования чувствительности МБТ к препаратам резервного ряда - это задача, которую только предстоит решить. Поэтому мы считаем необходимым подчеркнуть, что все предлагаемые в настоящее время схемы лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом носят более или менее эмпирический характер. Во многих странах мира, включая и Россию, с участием международных организаций реализуются весьма отличающиеся друг от друга экспериментальные проекты, окончательная оценка состоятельности которых может быть дана только в будущем. Предложения международных организаций Из всех предложенных и применяемых в мире схем лечения больных с лекарственно- устойчивым туберкулезом мы считаем возможным остановиться на тех, которые испытываются с участием международных организаций в России либо представляют (как две перуанских программы) принципиально различные подходы к формированию режимов лечения. Все экспериментальные проекты, естественно, корректируются в ходе выполнения, поэтому сведения о программах лечения приведены на основании издания ВОЗ [10], содержащего, кстати, примечание о том, что схемы эти не являются официальными рекомендациями ВОЗ. Об эффективности же приведенных ниже подходов к лечению можно будет судить только после опубликования официальных отчетов о завершенных экспериментах. Программа лечения больных с МЛУ, разработанная Гарвардской медицинской школой и организацией “Партнерство во имя здоровья” (Harvard Medical School & Partners in Health) Программа реализуется в трех районах мегаполиса Лима (Перу) и заключается в проведении индивидуализированных режимов лечения (ИРЛ), которые основаны на: применении по меньшей мере 4 (а в некоторых случаях до 8) ПТП, к которым у выделяемых больными штаммов МБТ сохранилась чувствительность; назначении предельно допустимых доз ПТП; длительном (от 18 до 24 мес) лечении. Вначале больные получают эмпирическое лечение, а затем режим корректируется на основании поступающих результатов исследования лекарственной чувствительности МБТ, проводимого в референс-лаборатории (Бостон, США). Каждый ИРЛ включает парентерально вводимый ПТП, назначаемый по крайней мере в течение 6 мес последовательно, до тех пор, пока не будет документально подтверждено прекращение бактериовыделения результатами исследования мазка и посева мокроты. Решение о прекращении лечения (его достаточной длительности) основывается на клинических, рентгенологических и лабораторных данных. Эмпирическая часть курса лечения Эта часть весьма ответственна, поскольку при неправильном подборе ПТП лекарственная устойчивости может усугубиться. На эмпирическом этапе в режим включается по крайней мере 4 (но можно и до 8) препаратов, включая 1, вводимый парентерально, к которым ожидается сохранение чувствительности. Допускается включение в эмпирический режим изониазида и рифампицина, но только в добавление по меньшей мере к 4 другим ПТП и до тех пор, пока отсутствуют доказательства устойчивости к ним МБТ. Устойчивость к ПТП предполагается, если больной получал ранее данный препарат или имел продолжительный близкий контакт с больным, достоверно выделявшим устойчивые к данному препарату МБТ. При различиях в результатах исследований лекарственной устойчивости МБТ в прошлом принято “ожидать худшего” и предполагать наличие лекарственной устойчивости, даже если устойчивость была обнаружена только однажды и только у одного выделенного штамма. При разногласиях между результатами исследований в различных лабораториях ориентируются на более опытную, наиболее достоверными считаются результаты референс-лаборатории. Если больной получал лечение уже после того, как лекарственная чувствительность МБТ была определена, то предполагается приобретение дальнейшей устойчивости к ПТП. Это требует перед началом лечения по ИРЛ проведения повторного исследования лекарственной чувствительности, а эмпирический режим до получения новых результатов исследования не должен базироваться на ПТП, к которым, предположительно, микобактерии могли приобрести устойчивость. В эмпирическом ИРЛ используются не только основные и резервные ПТП, но и иные препараты, активные в отношении МБТ: амоксициллин/клавулановая кислота, клофазимин и др. В наиболее сложных случаях, после того как все другие возможности лечения исчерпаны, допускается использование хирургических методов и одновременное назначение двух парентерально вводимых ПТП. Лечение после получения результатов исследования лекарственной чувствительности МБТ Если выделенные МБТ чувствительны ко всем ПТП, то возобновляется обычное стандартное лечение в соответствии с принципами DOTS. Если выявлена МЛУ, то режим лечения должен быть пересмотрен: исключены те препараты, устойчивость к которым установлена, а те ПТП, которые не были задействованы в режиме, но к которым сохранена чувствительность, включены. Таким образом, должно быть доказано, что ко всем используемым ПТП сохранена чувствительность. Мониторинг эффективности лечения осуществляется в тесной связи с лабораторией и включает: ежемесячное микробиологическое исследование мокроты (мазок и посев); ежемесячное определение массы тела больного; рентгенографию грудной клетки каждые 6 мес; постоянное слежение за развитием нежелательных эффектов лечения и их купирование; исследование функции печени и почек, частота которых определяется в зависимости от того, какой ПТП используется, исходного состояния пациента, возраста и сопутствующих (фоновых) заболеваний. Дальнейшие изменения режима лечения Парентерально вводимый ПТП должен быть отменен не раньше чем через 6 мес после прекращения выделения МБТ (по мазку и посеву). Если через 6 мес лечения сохраняются признаки активности туберкулеза и положительные результаты исследования мокроты на МБТ, то делается заключение о неэффективности лечения, причины которой тщательно оцениваются, в первую очередь исключается возможное несоблюдение принципа лечения под непосредственным наблюдением. Режим лечения больных с МЛУ в рамках Национальной программы борьбы с туберкулезом Республики Перу Используется стандартный курс лечения, назначаемый всем больным, у которых был неэффективен курс повторного лечения (категория II по DOTS), т.е. два курса лечения (первичный и повторный были неудачны). Исследование лекарственной чувствительности выделяемых больными МБТ не производится. Лечение является обязательным и бесплатным. Стандартный курс лечения: 3 К Fq Et Z E / 15 Fq K Et Z E, с ежедневным, 6 дней в неделю, приемом ПТП; из фторхинолонов используется ципрофлоксацин. Предусмотрен строгий контроль за нежелательными эффектами лечения. Мониторинг эффективности: ежемесячное микробиологическое исследование мокроты (мазок и посев), каждые 3 мес - рентгенограмма грудной клетки. Режимы, разработанные Центром по контролю и профилактике заболеваний (CDC&P, Атланта, США) для реализации в Ивановской области (Россия) Исходя из исследований лекарственной чувствительности МБТ в регионе основное значение в данных режимах придается фторхинолонам (предпочтение отдается офлоксацину), капреомицину, циклосерину, поскольку лекарственной устойчивости к ним у больных в Ивановской области выявлено не было. Проводится идея стандартного начального режима для туберкулеза с МЛУ: Cap Fq Cs E Z Et, поскольку, по расчетам авторов, 90% штаммов МБТ будут устойчивы по меньшей мере к двум ПТП. Лечение после получения результатов исследования лекарственной чувствительности МБТ Модификация режима лечения возможна после исследования лекарственной чувствительности и исходя из стоимости лечения. Предлагаются следующие алгоритмы действий: если дважды подтверждена чувствительность МБТ к канамицину или амикацину, то можно заместить ими капреомицин; если дважды выявлена устойчивость МБТ к этионамиду (протионамиду) и/или фторхинолонам, то эти препараты исключаются; при дважды отмеченной чувствительности к изониазиду и рифампицину эти препараты могут быть включены в режим; если после установленной вначале МЛУ один тест на изониазид или рифампицин дает положительный, а другой - отрицательный результат, то или имеют место различные штаммы, или это ошибка (что более вероятно); при этом допускается добавление соответственно рифампицина или изониазида, но другие ПТП из режима не исключаются; рифабутин добавляется, если к нему дважды отмечена чувствительность, но другие ПТП при этом не исключают. Режимы, разработанные Нью-Йоркским институтом общественного здравоохранения (Public Health Research Institute), организацией МЕРЛИН (Medical Emergency Relief International) и Алабамским университетом (University of Alabama- Birmingham, USA) для реализации в Томской области (Россия) На основании исследования лекарственной чувствительности штаммов МБТ, выделенных у 102 больных, находившихся в пенитенциарных учреждениях области в 1998 г. (было выделено 12 вариантов лекарственной устойчивости МБТ к 1-5 ПТП), предложены режимы лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом, основанные как на эмпирическом подходе, так и на результатах микробиологического исследования. Эмпирический режим Для больных с высоким риском МЛУ (новые случаи заболевания туберкулезом, выявленные в местах заключения, с обнаружением в мазке мокроты кислотоустойчивых бактерий и/или при наличии полостей распада; новые случаи заболевания туберкулезом в гражданском секторе при известном контакте с больными с МЛУ, бывшими в заключении, а также все случаи повторного лечения в связи с рецидивом заболевания или неэффективность первого курса при отсутствии сведений о лекарственной чувствительности возбудителя) предложено проведение лечения по схеме: H R E Z Cap Fq ± PAS. ПАСК, если он доступен, рекомендуется добавлять, если в течение 6 мес перед выявлением туберкулеза больной получал фторхинолоны (т.е. есть риск развития к ним устойчивости). После того, как получены результаты исследования лекарственной чувствительности МБТ, производится коррекция режима. Режим лечения больных с достоверно установленной МЛУ В качестве основных ПТП рассматриваются этамбутол, пиразинамид, фторхинолоны (в проекте используется офлоксацин), капреомицин; к препаратам выбора отнесены этионамид (протионамид), циклосерин и ПАСК. Предлагается следующая схема лечения: 6 E Fq Z Cap + [Et или PAS или Cs] / 12 E Fq [Et или PAS или Cs]. Основным принципом режима является назначение в интенсивную фазу 5 ПТП, к которым сохранена лекарственная чувствительность МБТ; если это недостижимо, то решение о схеме лечения принимается строго индивидуально и ex consilio. Если имеется устойчивость к этамбутолу, то вместо него добавляются два из препаратов выбора (приоритетность их назначения: Et - PAS - Cs). Пиразинамид не должен использоваться, если устойчивость к нему подтверждена лабораторными методами. Парентеральное введение капреомицина должно длиться не менее 6 мес, а при необходимости - и дольше. Такая тактика рекомендуется, например, если к 3-му месяцу лечения не достигнуто исчезновение МБТ в посеве мокроты. Программа предусматривает тщательный клинический и лабораторный мониторинг эффективности лечения и нежелательных побочных эффектов противотуберкулезной терапии. Особенностью программы является предусмотренные 4 варианта режимов повторного лечения (в пределах категории II по DOTS) при наличии лекарственной устойчивости по отдельности к изониазиду или изониазиду в сочетании со стрептомицином (2 R E Z/ 7 R E), изониазиду, стрептомицину и этамбутолу (2 R Fq Z Cap/ 7 R Fq Z), рифампицину изолированно или в сочетании со стрептомицином (3 H Fq E Z Cap/ 15 H E) и рифампицину в сочетании с этамбутолом (3 H Fq Z Cap / 12 H Fq). Однако остается спорным, насколько подобная детализация может соблюдена в реальных условиях, у больных с отягощенным анамнезом и сопутствующими заболеваниями, тем более что в тексте проекта предусмотрена возможная коррекция лечения в зависимости от переносимости лечения. Заключение Определение оптимальной тактики ведения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом является сложнейшей задачей современной фтизиатрии. Обилие предлагаемых вариантов режимов лечения - наилучшее доказательство отсутствия явных преимуществ какого-либо одного из них. Представляется, что назрела необходимость проведения рандомизированных много центровых проспективных исследований различных режимов этиотропной терапии туберкулеза с оценкой не только непосредственных, но и более отдаленных результатов лечения. Только на основании подобных исследований можно разработать научнообоснованные с позиции доказательной медицины режимы лечения туберкулеза с использованием резервных ПТП.

About the authors

S. E Borisov

G. B Sokolova

References

Supplementary files