Sovremennye predstavleniya o bolezni Al'tsgeymera

Abstract

Болезнь Альцгеймера (БА) [синоним - деменция альцгеймеровского типа] представляет собой наиболее распространенную форму первичных дегенеративных деменций позднего возраста, которая характеризуется постепенным малозаметным началом в пресенильном или старческом возрасте, неуклонным прогрессированием расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до тотального распада интеллекта и психической деятельности в целом, а также типичным набором нейропатологических признаков. В настоящее время можно считать установленным, что в развитие нейрональной дегенерации при БА вносят вклад различные церебральные динамические процессы, в первую очередь феномен селективной ранимости нейронов, особенно гиппокампального региона, поскольку при БА именно эти структуры всегда поражаются первыми.Поэтому новые направления патогенетической терапии БА, основанные на современной концепции нейропротекции, связаны с созданием препаратов, содержащих нейротрофины.

Full Text

Олезнь Альцгеймера (БА) [синоним - деменция альцгеймеровского типа] представляет собой наиболее распространенную форму первичных дегенеративных деменций позднего возраста, которая характеризуется постепенным малозаметным началом в пресенильном или старческом возрасте, неуклонным прогрессированием расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до тотального распада интеллекта и психической деятельности в целом, а также типичным набором нейропатологических признаков. Этиология и патогенез Несмотря на огромный объем накопленных в последние десятилетия знаний о биологических основах БА, необходимо признать, что этиология подавляющего большинства случаев заболевания остается до сих пор неизвестной. В свете развиваемой в настоящее время концепции клинико-генетической гетерогенности болезни вполне вероятно, что речь идет об этиологически различных формах деменции альцгеймеровского типа, которые развиваются по общим или даже только по частично совпадающим патогенетическим механизмам, приводят к эквифинальным последствиям в виде общего стереотипа развития болезни, сходства клинической и нейроморфологической феноменологии. Установлено, что БА включает несколько генетически гетерогенных форм (А.Roses и соавт., 1992; Е.И.Рогаев, 1999). Для семейных форм с ранним началом болезни (условно до 65 лет, но чаще в возрасте 40-55 лет) характерен аутосомно-доминантный характер наследования, при котором причиной развития болезни является мутация в единственном гене. Указанные формы составляют лишь небольшую часть (до 10%) патологии, объединяемой в настоящее время под рубрикой БА. При более редких семейных формах с поздним (после 65 лет) началом заболевания тип наследования определяется как олигогенный (с главной мутацией в одном или нескольких генах и модификационным эффектом в других). По мнению специалистов (Е.И.Рогаев, 1999), так называемые спорадические случаи, к которым относится подавляющее большинство пациентов с БА, также могут быть обусловлены мутациями или полиморфизмами в генах, однако патогенная экспрессия генетической аномалии у них находится под влиянием других генов и/или средовых факторов. Недавние исследования в области молекулярной генетики БА привели к идентификации трех генов, ответственных за развитие семейных (т.е. наследственно-обусловленных) форм заболевания. На 21-й хромосоме локализован ген амилоидного предшественника (- АРР); на 14-й - ген-пресенилин-1 (PSN-1) и на 1-й хромосоме - пресенилин-2 (PSN-1). Носители мутаций в гене АРР встречаются в 3-5% всех семей с пресенильным типом заболевания. Наследование в этих семьях происходит по аутосомно-доминантному типу. Мутации в гене PSN-1 оказались ответственны за 60-70% всех ранних (пресенильных) случаев семейной формы БА (Н.Н.Рязанская и соавт., 1999). Установлено, что мутации в гене PSN-2 более редки. Они обнаружены к настоящему времени только в итальянских семьях и в семьях поволжских немцев. Мутации в гене PSN-1 характеризуются полной пенетрантностью и обязательно проявляются в возрасте от 30 до 50 лет. Мутации в гене PSN-2 характеризуются неполной пенетрантностью, они вовлечены в развитие более редких как ранних, так и поздних семейных форм БА. Роль мутаций или полиморфизмов в пресенилинах в развитии спорадических случаев поздней БА (т.е. сенильной деменции альцгеймеровского типа) пока остается невыясненной. Функции генных мутаций и их роль в пусковых механизмах болезни еще недостаточно ясны. Обнаружено, что некоторые мутации в гене белка-предшественника -амилоида (- АРР) ответственны за увеличение продукции -амилоида, из которого формируются так называемые сенильные или амилоидные бляшки, представляющие собой один из двух главных нейроморфологических феноменов заболевания. Полагают, что отложения - амилоида в виде агрегированных скоплений (сенильных бляшек) в экстрацеллюлярных пространствах коры головного мозга обладают нейротоксичностью и ответственны за развитие дегенеративных изменений в близлежащих нейронах. Рис. 1. От редакции. Атрофия вещества головного мозга при болезни Альцгеймера (аутопсия). Для болезни Альцгеймера характерны: атрофия коры головного мозга с сужением извилин и значительным углублением борозд; увеличение желудочков мозга (компенсаторная гидроцефалия) с прогрессирующим уменьшением массы головного мозга. Рис. 2. От редакции. Микропрепараты. Характерные для болезни Альцгеймера и имеющие диагностическое значение нейроморфологические феномены - сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубки. А. Сенильные бляшки, содержащие амилоид b (неровно округлой формы образования коричневого цвета, локализующиеся в экстрацеллюлярном пространстве коры головного мозга). Б. Нейрофибриллярные клубки. Накопление гиперфосфорилированного тау-протеина, который составляет основу парноскрученных филамент, образующих нейрофибриллярные клубки (указаны стрелками). Сам по себе -амилоид представляет собой продукт физиологического протеолитического разрушения высокомолекулярного белка -АРР. Однако лишь вызванная мутациями в гене -АРР гиперпродукция -амилоида или удлинение его молекулы за счет присоединения двух дополнительных аминокислот приводит к патологическому процессу усиленного образования амилоидных бляшек, поскольку удлиненные пептиды агрегируют значительно чаще, чем более короткие их формы. Идентифицированный недавно e4-изоморфный вариант гена аполипопротеина Е (АроЕ) признан в настоящее время главным генетическим фактором риска подверженности поздней БА. АроЕ - белок с множественными функциями, который экспрессируется в головном мозге, но не в нейронах, а в глиальных клетках. АроЕ участвует в процессах регенерации при повреждениях центральной нервной системы. Получены доказательства участия АроЕ в компенсаторном холинергическом синаптогенезе (J.Porier и соавт., 1993). Показана взаимосвязь генотипа АроЕ и холинергического дефицита при БА: снижение активности ацетилхолинтрансферазы в гиппокампе и височной коре обратно пропорционально числу копий аллеля e4 гена АроЕ (J.Porier и соавт., 1998). Непосредственные молекулярные механизмы, взаимодействующие с продуктами пресенилинов, АРР или АроЕ, еще ждут исследования на адекватных клеточных моделях или моделях трансгенных животных. Тем не менее несомненно, что все открытые генетические аномалии так или иначе влияют на процессы, связанные с нарушениями в амилоидных превращениях, которые приводят к образованию нейротоксических амилоидных бляшек. Признание найденных генетических мутаций этиологическими факторами, по крайней мере части случаев БА, основано на предположении о том, что аномальный процесс амилоидогенеза является ключевым патогенетическим звеном заболевания. В соответствии с этой гипотезой аномальный амилоидогенез предшествует нейрофибриллярным изменениям, выступая в качестве причины нейрональной дисфункции и последующей гибели нейронов. Однако морфометрическое изучение биопсийного и аутопсийного материала показало, что тяжесть деменции альцгеймеровского типа, отражающая прогрессирование заболевания, в большей мере коррелирует не с количеством сенильных (амилоидных) бляшек, а с плотностью нейрофибриллярных клубкови утратой синапсов (E.Masliah и соавт., 1994; E.Masliah, 1995). По мнению H.Braak и Е.Braak (1996), возможно, патогенетически более значимым процессом, вызывающим гибель нейронов и развитие деменции, является не аномальный амилоидогенез, а накопление гиперфосфорилированного нерастворимого тау-протеина, который составляет основу парноскрученных филамент, образующих нейрофибриллярные клубки. Доказательством справедливости этой гипотезы служат данные об иерархическом распространении нейрофибриллярной патологии, соответствующей последовательным переходам в развитии болезни от инициальных доклинических симптомов к мягкой и далее к умеренной и тяжелой деменции (H.Braak, E.Braak, 1991, 1996; L.Berg и соавт., 1993). Параметры, применяемые в дифференциации основных клинических форм болезни Альцгеймера Пресенильный тип болезни Альцгеймера (синоним: пресенильная деменцияальцгеймеровского типа) Сенильный тип болезниАльцгеймера (синоним: сенильная деменция альцгеймеровского типа) Начало преимущественно в пресенильном возрасте Медленное развитие болезни на инициальном этапе и быстрое прогрессирование на этапе клинически выраженной деменции Появление корковых дисфункций уже на ранних этапах болезни Множественное тяжелое поражение высших корковых функций на этапе тяжелой деменции, вплоть до "неврологизации" расстройств Длительная сохранность реакции пациента на болезнь и основных его личностных Начало преимущественно в старческом возрасте Менее прогредиентное развитие болезни на всех этапах ее течения, за исключением конечного Нарушение высших корковых функций на этапе далеко зашедшей деменции Общее ухудшение высших корковых функций, которое редко достигает степени явных очаговых расстройств особенностей Относительно гомогенная клиническая картина на развернутом этапе деменции (афато-апракто- агностическая деменция) Выраженные изменения личности и утрата критики к болезни уже на ранних ее этапах Гетерогенная клиническая картина (различные клинические формы) деменции Другим нейроморфологическим феноменом, который обнаруживает параллелизм с прогрессированием когнитивного снижения, является уменьшение числа синапсов в лобной и височной коре и в гиппокампе (R.Terry, 1994). Было изучено, каким образом утрата синапсов в различных морфофункциональных структурах мозга коррелирует с клиническими проявлениями заболевания. На основании результатов такого анализа высказано предположение, что развитие деменции при БА прямо связано с утратой синаптических контактов в специфических корковых и подкорковых областях мозга (E.Masliah, R.Terry, 1993). Выполненные к настоящему времени многочисленные нейрогистологические и нейрохимические исследования аутопсийного мозга больных с деменцией альцгеймеровского типа позволили установить несколько каскадов биологических событий, происходящих на клеточном уровне, которые предположительно вовлечены в патогенез заболевания: нарушение процессов фосфорилирования белков, изменения в метаболизме глюкозы и активация процессов перекисного окисления липидов. Высказано предположение, что каждый из таких каскадов патологических событий или их совокупность могут в конечном итоге приводить к описанным выше структурным изменениям, которые лежат в основе нейрональной дегенерации и сопровождаются развитием деменции. Предположение о возможной каузальной роли самого фактора старения в развитии первичного нейродегенеративного процесса, приводящего к нейрональной гибели, а на клиническом уровне - к развитию деменции, хорошо согласуется с установленными в эпидемиологических исследованиях данными об экспоненциальной зависимости частоты сенильной деменции альцгеймеровского типа от возраста. Помимо связанных со старением нарушений церебрального метаболизма глюкозы, на фоне старения происходит усиление свободнорадикальных процессов, что вносит свой вклад в цепочку патологических событий, характерных для нейрональной патологии при БА. Показано, что при старении ослабляется контроль над свободнорадикальными процессами, в частности из-за недостаточности -токоферола или экзогенного повреждения природных антиоксидантных систем в организме. Результатом этих изменений является активация процессов перекисного окисления липидов, что способствует накоплению в организме свободных радикалов - молекул, которые в свою очередь могут вызывать необратимые повреждения как на уровне клетки, так и в организме в целом. В частности, активация процессов перекисного окисления липидов приводит к изменению структурной организации мембран (фосфолипидного состава, микровязкости и ионной проницаемости), нарушению функций мембрано-связанных ферментов и рецепторов, повреждению митохондриальных белков и вследствие этого - к клеточному энергетическому дефициту. При нормальном старении все эти параметры нерезко ухудшаются по мере увеличения возраста, но в неблагоприятных условиях, например при стрессе или церебральной ишемии, темп возрастного снижения интенсивности метаболизма глюкозы и нарушения энергетического обмена в мозге резко увеличивается. В этом смысле само по себе старение может выступать не только в роли фактора риска, а, возможно, даже и в роли единственного этиопатогенетического механизма в развитии большинства поздних форм БА, т.е. сенильной деменции альцгеймеровского типа. Диагностика и классификация В соответствии с диагностическими рекомендациями, разработанными международными экспертными группами, в том числе NINCDS-ADRDA (G.D.McKhan и соавт., 1984), DSM-IV (APA, 1994), CERAD (M.Gearing и соавт., 1995), и утвержденной ВОЗ Международной классификацией болезни 10-го пересмотра прижизненный диагноз БА основан на присутствии следующих облигатных признаков: Наличие синдрома деменции. Развитие множественного дефицита познавательных функций, который определяется сочетанием расстройств памяти с ухудшением запоминания новой и/или воспроизведения ранее усвоенной информации и присутствием признаков по крайней мере одного из следующих когнитивных нарушений: афазии (нарушение речевой функции), апраксии (нарушение способности к выполнению двигательной активности, несмотря на ненарушенные моторные функции); агнозии (невозможность распознавать или идентифицировать объекты, несмотря на сохранное сенсорное восприятие); нарушений собственно интеллектуальной деятельности, т.е. планирования и программирования деятельности, абстрагирования, установления причинно-следственных связей и др. Нарушения как памяти, так и когнитивных функций должны быть выражены настолько, чтобы вызывать снижение социальной или профессиональной адаптации больного по сравнению с ее прежним уровнем. Течение характеризуется постепенным малозаметным началом и неуклонным прогрессированием нарушений когнитивных функций. Отсутствуют данные клинического или специальных параклинических исследований, которые могли бы указать на то, что расстройства памяти и когнитивных функций обусловлены каким-либо другим заболеванием или повреждением центральной нервной системы (например, церебрально-сосудистым заболеванием, болезнью Паркинсона или Пика, хореей Гентингтона, субдуральной гематомой, гидроцефалией и др.), системным заболеванием, о котором известно, что оно может вызывать синдром деменции (например, гипотиреоидизм, недостаточность витамина В12 или фолиевой кислоты, гиперкальциемия, нейросифилис, ВИЧ-инфекция, тяжелая органная недостаточность и др.) или состоянием интоксикации (в том числе медикаментозной). Признаки перечисленных когнитивных нарушений должны выявляться вне состояний помрачения сознания. Анамнестические сведения и данные клинического исследования исключают связь выявляемых расстройств когнитивных функций с каким-либо другим психическим заболеванием (например, с депрессией, шизофренией, умственной отсталостью и др.). Применение перечисленных диагностических критериев позволило повысить точность клинической диагностики БА до 90-95% (K.A.Jellinger, C.Bancher,1994), однако достоверное подтверждение диагноза возможно только с помощью данных нейроморфологического, как правило, посмертного, исследования головного мозга. Нейроморфология БА, к настоящему времени детально изученная, характеризуется рядом типичных признаков, к числу которых относятся следующие: атрофия вещества головного мозга (рис. 1), утрата нейронов и синапсов, грануловакуолярная дегенерация, глиоз, сенильные (нейритические) бляшки и нейрофибриллярные клубки, а также амилоидная ангиопатия. Однако только два из них - сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубки - рассматриваются как ключевые нейроморфологические феномены заболевания и имеют диагностическое значение (рис. 2). Современная классификация БА основана на возрастном принципе. В соответствии с МКБ 10 (1992) выделяются две ее формы: 1) БА с ранним, т.е. до 65 лет, началом (синонимы: тип 2 БА, пресенильная деменция альцгеймеровского типа). Эта форма соответствует классической БА и в литературе иногда обозначается как "чистая" (pure) БА; 2) БА с поздним, т.е. после 65 лет, началом (синонимы: тип 1 БА, сенильная деменция альцгеймеровского типа). Предусмотрено, кроме того, выделение атипичной БА или деменции смешанного типа, т.е. сочетание проявлений, характерных для БА и сосудистой деменции. По существу тот же хронологический принцип заложен и в широко принятом в настоящее время за рубежом Американском диагностическом и статистическом руководстве 4-го пересмотра - DSM IV (АРА,1994), где рубрика "болезнь Альцгеймера" именуется деменцией альцгеймеровского типа. Приведенная классификационная схема, основанная в основном на формально возрастном и отчасти феноменологическом критерии, несомненно, отличается простотой и удобством для использования в практической медицине. Однако она вряд ли может считаться удовлетворительной с точки зрения этиологически и (или) патогенетически ориентированного подхода. В этом отношении более адекватной представляется классификация шведских исследователей (C.G.Gottfries, 1993), предусматривающая выделение патогенетически различных форм болезни: семейной, т.е. наследственно-обусловленной формы пресенильной болезни Альцгеймера; сенильной деменции альцгеймеровского типа; атипичной БА с преобладающей лобно-долевой дегенерацией и деменции альцгеймеровского типа у больных с синдромом Дауна. Выделение двух наиболее распространенных типов, т.е. пресенильной БА и сенильной деменции альцгеймеровского типа, в этой классификации основано не только на различиях в возрасте начала болезни, но и на характерных для каждой из указанных форм особенностях клинической картины и течения, а также на неоднородной психопатологической структуре синдрома деменции. Описываемые шведскими авторами клинические различия между этими формами совпадают с разработанными в отечественной геронтопсихиатрии дифференциальными признаками для разграничения собственно БА, т.е. пресенильного типа заболевания, и сенильной деменции альцгеймеровского типа (Э.Я.Штернберг, 1977; С.И.Гаврилова и соавт., 1992), которые приводятся в таблице. Чрезвычайно важно как в клинической практике, так и для исследовательских целей адекватно и единообразно оценивать заболевание в зависимости от стадии его развития, что в случае деменции альцгеймеровского типа равноценно по существу тяжести деменции. Наиболее адекватной в этом отношении нам представляется шкала, разработанная американскими исследователями (С.Р.Hughes и соавт., 1982) - Clinical Dementia Rating (CDR), позднее усовершенствованная L.Berg (1984, 1988). В этой шкале предусматривается выделение четырех последовательных стадий развития БА - от стадии сомнительной деменции (CDR-0,5) через стадию мягкой (CDR-1) и умеренной (CDR-2) до тяжелой (CDR-3) деменции. При этом нулевая оценка соответствует отсутствию когнитивных нарушений или изменений в уровне социальной и профессиональной деятельности. Описываемая шкала основана на оценке функциональных возможностей пациентов на каждом из последовательных этапов деменции и в целом соответствует принятому в отечественной геронтопсихиатрии выделению этапов развития деменции альцгеймеровского типа (Я.Б.Калын, 1990; Н.Д.Селезнева, 1990). Параклинические исследования Нейропсихологическое исследование Применение специально разработанного комплекса нейропсихологических методик (Н.К.Корсакова и соавт., 1992) позволяет существенно расширить возможности выявления и оценки высших корковых функций, памяти и мыслительной деятельности пациента уже на относительно ранних этапах заболевания, вызывающих нередко серьезные диагностические трудности в отграничении проявлений деменции альцгеймеровского типа от возрастного видоизменения мнестико-интеллектуальных функций или от иных форм церебральной патологии. Структурные особенности нейропсихологического синдрома нарушения высших психических функций как при БА, так и при сенильной деменции альцгеймеровского типа особенно отчетливо выступают на этапе умеренно выраженного слабоумия, когда завершается формирование психопатологического синдрома амнестической деменции с корковыми очаговыми расстройствами. Для нейропсихологического обследования больных, страдающих деменцией альцгеймеровского типа, применяется традиционная схема, разработанная школой А.Р. Лурии, но специально адаптированная для таких больных (И.Ф.Рощина, Г.А.Жариков, 1998). Эта методика позволяет выявить и количественно оценить нарушения памяти, интеллектуальных операций и различных корковых функций: речи, праксиса, зрительного гнозиса, оптико-пространственной деятельности, а также письма, чтения, счета и др. У всех больных с деменцией альцгеймеровского типа структура нейропсихологического синдрома характеризуется сочетанием нарушений операциональных и регуляторных факторов, которые по мере утяжеления деменции нарастают. Однако были установлены и определенные различия между группами больных с собственно БА и сенильной деменцией альцгеймеровского типа. Эти различия определяются разной представленностью в структуре синдрома дефектов операциональных и различных регуляторных факторов, а также разной последовательностью вовлечения в патологический процесс различных морфофункциональных зон мозга (Н.К.Корсакова и соавт., 1991). У больных с собственно БА на этапе умеренной деменции в структуре нейропсихологического синдрома представлены в основном нарушения операциональных составляющих психической деятельности (оптико-пространственных функций, номинативной функции речи, кинестетической и кинетической организации движений, зрительного гнозиса, письма и чтения), которые обеспечиваются вторым блоком мозга, а также снижение энергетического обеспечения деятельности и ее нейродинамических параметров, обеспечиваемые первым блоком мозга. При сенильной деменции альцгеймеровского типа на первый план выступают дефекты в функционировании третьего блока мозга: нарушение программирования, произвольной регуляции деятельности и контроля за ее протеканием, а также (в меньшей степени) снижение активационного обеспечения деятельности и ее динамических параметров (первый блок) при относительной сохранности операциональных составляющих (второй блок мозга). Указанная последовательность свидетельствует о том, что по мере прогрессирования деменции при БА в патологический процесс вовлекаются сначала теменные, теменно- затылочные и височные отделы мозга с последующим распространением его на префронтальные и премоторные зоны. При сенильной деменции вовлечение структур мозга в болезненный процесс происходит в направлении от передних к задним отделам мозга. На этапе начальной (мягкой) деменции нейропсихологический синдром нарушения высших психических функций еще не получает своей завершенности. Однако и на этом раннем этапе развития деменции альцгеймеровского типа выявляются существенные различия в структуре нейропсихологического синдрома нарушения высших психических функций, помогающие в дифференциации ее основных клинических форм. Нейроинтраскопические исследования Наиболее широко используются для диагностики деменций методы компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Эти методы являются обязательными диагностическими методами при обследовании больных, страдающих деменцией, прежде всего потому, что это исследование дает возможность идентифицировать иные заболевания или повреждения головного мозга, которые могут быть ответственны за развитие когнитивных нарушений. Диагностическими КТ-маркерами, подтверждающими диагноз деменции альцгеймеровского типа, являются признаки суммарной и региональной атрофии вещества головного мозга, т.е. уменьшения объема вещества головного мозга, о наличии которого судят по индексам, оценивающим степень расширения субарахноидальных пространств и желудочковой системы по отношению к объему мозговой ткани соответствующих долей мозга (объемные индексы), а также по величине линейных желудочковых индексов (передних рогов, центральных отделов, задних рогов и третьего желудочка). Ценность компьютерно-томографических данных для диагностической оценки больных сенильной деменцией неоднородна. При умеренно выраженной сенильной деменции величина показателей, оценивающих выраженность центральной атрофии, статистически достоверно отличается от таковых у группы возрастного контроля по всем указанным выше параметрам, за исключением объемных вентрикулодолевых индексов. Показатели, оценивающие степень корковой атрофии, имеют достоверное отличие от соответствующей возрастной нормы только для проекции медиобазальных отделов височных долей. При сенильной деменции была установлена достоверно большая частота и выраженность поражения белого вещества головного мозга в перивентрикулярной зоне и области семиовальных центров (лейкоараиозис) по сравнению с группой больных, страдающих пресенильной БА. В зарубежной литературе (S.Fontain, A.Nordberg, 1996) приводится ряд линейных параметров КТ/МРТ, которые также имеют диагностическую значимость для отграничения БА от возрастных изменений: 1) увеличенное по сравнению с возрастной нормой межкрючковое (interuncal) расстояние; 2) расширение перигиппокампальных щелей; 3) уменьшение объема гиппокампа. Последний признается одним из ранних диагностических признаков. Указывают также на диагностическую значимость методов, позволяющих получить функциональные характеристики мозговых структур. Среди наиболее значимых параметров приводят следующие: 1) билатеральное уменьшение кровотока в височно- теменных отделах коры, по данным SPECT; 2) атрофия височных долей и уменьшение кровотока в височно-теменных отделах коры, по данным КТ и SPECT. Нейрофизиологические исследования Нейрофизиологические исследования занимают относительно менее значимое место среди неинвазивных методов диагностической оценки больных деменциями альцгеймеровского типа. Электроэнцефалографическое (ЭЭГ) исследование. Диагностическая ценность указанных выше ЭЭГ-изменений неоднозначна. По мнению большинства специалистов, наибольшей диагностической информативностью обладает такой признак, как нарастание медленно-волновой активности, степень его диагностической значимости колеблется от 68 до 91%. ЭЭГ-картирование - метод компьютерного анализа и отображения пространственной организации электрической активности головного мозга (топографическое ЭЭГ- картирование). Применение ЭЭГ-картирования при проспективном исследовании когорты больных с деменциями альцгеймеровского типа показало, что значительное усиление медленно- волновой и особенно D-активности является тем ЭЭГ-параметром, который надежно коррелирует с диагнозом деменции альцгеймеровского типа (А.Ф.Изнак и соавт., 1991, 1999). Лечение В последнее десятилетие предпринимались попытки целенаправленного воздействия как на уже известные звенья патогенеза нейродегенеративного процесса, лежащего в основе БА, так и на последствия тех дисфункций, которые возникают на клеточном и молекулярном уровне в ходе его развития. Это привело к разработке нескольких основных направлений патогенетической терапии БА. Наиболее хорошо разработанными из них являются следующие: 1) компенсаторная (заместительная) терапия, направленная на преодоление нейротрансмиттерного дефицита в различных нейрональных системах, которые в большей или меньшей степени страдают при БА; 2) нейропротективная терапия, способствующая повышению жизнеспособности ("выживаемости") нейронов и нейрональной пластичности; 3) вазоактивная терапия; 4) противовоспалительная терапия; 5) гормональная терапия. Основные направления в разработке фармакологических методов лечения БА связаны с попытками коррекции холинергического дефицита. К настоящему времени установлено, что в развитии когнитивных дисфункций, а позднее и тотального слабоумия - основного клинического проявления БА - важную роль играет дефицит центрального ацетилхолина. Показано, что выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью деменции, гибелью нейронов, числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков - основных морфологических признаков БА. Последние экспериментальные данные доказали, кроме того, что дефицит центральных холинергических систем может способствовать отложению в веществе головного мозга патологического белка - амилоида, обладающего нейротоксическими свойствами. Поэтому именно холинергическая гипотеза патогенеза БА положена в основу разработки заместительной патогенетической терапии БА холиномиметическими средствами. Указанные вещества могут действовать различными путями. Во-первых, путем повышения синтеза и выхода ацетилхолина под влиянием увеличения содержания в организме его предшественников (холин, лецитин). Во-вторых,вторжением в синапс или рецепторную сеть (ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ), мускариновые агонисты). Однако предшественники ацетилхолина, как и ингибитор ацетилхолинэстеразы первого поколения физостигмин, не оправдали терапевтических ожиданий либо в связи с недоказанной клинической эффективностью, либо из-за тяжелых побочных эффектов. Столь же серьезное побочное действие оказывает такрин, также относящийся к классу ингибиторов АХЭ. Несмотря на полученные доказательства терапевтической эффективности, его клиническое применение ограничено из-за гепатотоксичности. При лечении такрином у 25-40% больных отмечается повышение активности печеночных трансаминаз, которое зависит от дозы препарата. В начале 80-х годов был синтезирован, а с 1990 г. разрешен к применению при БА отечественный препарат амиридин, являющийся, как и такрин, ингибитором АХЭ. Клинические испытания амиридина доказали его безопасность и эффективность в клинической практике. Положительный эффект в отношении когнитивного функционирования был отмечен более чем у половины больных. Применение препарата сопровождается повышением спонтанной активности пациентов и улучшением их повседневного функционирования. Выраженное и умеренное улучшение наблюдалось почти в 2 раза чаще при высоких (80 мг), а не при низких (20 мг) дозах амиридина. По даным Е.Е.Букатиной и соавт., при длительном (в течение года) лечении амиридином наблюдается снижение темпа прогрессирования слабоумия. В отечественных исследованиях было установлено отсутствие гепатотоксического действия препарата при применении его в дозе 60-80 мг/сут. Тем не менее применение препарата требует контроля за частотой сердечных сокращений в связи с его способностью вызывать брадикардию. Дальнейшие исследования показали, что амиридин наряду с активностью АХЭ обладает способностью блокировать калиевые каналы и воздействует на постсинаптическую передачу нервного импульса, увеличивая активность м-холинорецепторов, а также оказывает влияние на катехоламиновую систему (Ю.В.Буров и соавт., 1993). Указанные обстоятельства позволяют говорить о полимодальном действии препарата, что и определяет перспективность его применения при лечении БА. Представителем нового поколения ингибиторов АХЭ является псевдообратимый ингибитор АХЭ карбаматного типа ривастигмин и обратимый ингибитор АХЭ - производное пиперидина - донепезил. По данным отечественной и зарубежной литературы (R.Anand, G.Gharabawi, 1996), при приеме указанных препаратов улучшение когнитивных функций происходит уже на протяжении 1-го месяца терапии. Отмечается уменьшение как собственно интеллектуально-мнестических, так и в ряде случаев афатоапрактических нарушений. Рекомендуется применение ривастигмина в дозе от 3 до 12 мг (с постепенным повышением дозы в течение 2 мес). Доза донепезила составляет 5- 10 мг/сут. Рекомендуемая продолжительность лечения 6 мес. К настоящему времени оба препарата зарекомендовали себя в клинической практике как безопасные и эффективные. Можно отметить дозозависимый эффект указанных препаратов, а также наибольшую их эффективность у больных с относительно более сохранными высшими психическими функциями. Установлено, что улучшение состояния больных происходит на протяжении всего периода приема препаратов и сохраняется на достигнутом уровне по крайней мере в течение месяца после отмены. Все же использование упомянутых средств требует контроля за соматическим состоянием, особенно у пациентов с атеросклеротическим кардиосклерозом. Ривастигмин рекомендуют назначать до достижения пациентом максимально переносимой дозы, что сопровождается появлением побочных эффектов (тошноты, слабости, головокружения и др.), которые исчезают при уменьшении дозировки препарата. Особое место в ряду лекарственных средств, направленных на усиление центральной холинергической активности, занимает холина альфасцерат, одно из производных холина. При поступлении в организм он превращается в метаболически активную форму холина фосфорилхолин, который обогащает холинергические синапсы, тем самым увеличивая синтез ацетилхолина. Кроме того, холина альфасцерат участвует в мембранном фосфолипидном и глицеролипидном синтезе, улучшая тем самым функциональное состояние клеточных мембран. Таким образом, холина альфасцерат может быть отнесен как к средствам заместительной, так и протективной терапии. Клинические исследования холина альфасцерата показали, что полугодовой курс терапии холином альфасцератом оказывает терапевтическое воздействие на когнитивное функционирование больных. Однако действие препарата оказалось менее отчетливым по отношению к повседневному функционированию больных. Безопасность холина альфасцерата, применявшегося в суточной дозе 1200 мг в течение 3 мес, подтверждена отсутствием побочных эффектов и осложнений терапии. Помимо холинергического дефицита, который является наиболее ранним и выраженным проявлением БА, установлены также недостаточность других нейротрансмиттерных систем, в частности, серотонинергической, глутаматергической, а также нарушение активности моноаминоксидазы типа В (H.Feldman, S.Gracon, 1996). На коррекцию указанных видов нейротрансмиттерной недостаточности направлены другие виды заместительной терапии. Частота депрессивных нарушений (особенно на ранних этапах болезни) и данные о серотонинергической недостаточности при БА привели к попыткам применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности циталопрама. Проведенное в скандинавских странах мультицентровое исследование этого препарата (C.G.Gottfries, 1993) обнаружило достоверное улучшение в эмоциональной сфере, уменьшение тревоги и проявлений спутанности и небольшое уменьшение поведенческих симптомов при деменции альцгеймеровского типа. Мемантин - модулятор глутаматергической системы, которая играет важную роль в процессах обучения и памяти, успешно прошел клинические испытания в России и был рекомендован к регистрации и клиническому применению. Препарат применяется в суточной дозе 20 мг, разделенной на 2 приема. Наилучшие результаты дает его применение у больных с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа. Курс лечения составляет не менее 2 мес. Было установлено несомненное положительное действие препарата на память и другие интеллектуальные функции, а также на коррекцию эмоциональных и моторных нарушений у больных. Кроме того, отмечено повышение уровня спонтанной активности, улучшение концентрации внимания и увеличение темпа деятельности. Поведение больных становилось более мотивированным и организованным. Установлены хорошая переносимость препарата и отсутствие серьезных побочных эффектов. По данным B.Winblad и N. Poritis, мемантин (в дозе 15 мг) улучшает поведенческие функции даже у пациентов с тяжелой деменцией. Протективная терапия направлена на сохранение и повышение жизнеспособности (выживаемости) нейронов. Она включает терапию ноотропами, антиоксидантами и препаратами, обладающими нейротрофическими свойствами. Использование ноотропов пирацетама, пиридитола - препаратов, улучшающих церебральный метаболизм, не дало достоверных позитивных результатов при лечении больных, страдающих деменцией альцгеймеровского типа. Применение больших доз этих препаратов нередко приводит после кратковременного улучшения когнитивных функций к быстрому прогрессированию деменции. Этот эффект объясняется нейротрансмиттерным истощением холинергических структур после их чрезмерной стимуляции большими дозами упомянутых препаратов. В настоящее время можно считать установленным, что в развитие нейрональной дегенерации при БА вносят вклад различные церебральные динамические процессы, в первую очередь феномен селективной ранимости нейронов, особенно гиппокампального региона, поскольку при БА именно эти структуры всегда поражаются первыми. Противодействие этому процессу оказывает нейрональная пластичность, вследствие чего на начальном этапе заболевание не проявляет себя на клиническом уровне. И наконец, в развитие нейродегенеративного процесса вносит вклад феномен иерархической динамики распространения нейродегенеративного процесса. Предполагают, что гибель наиболее ранимых нейрональных популяций приводит к нарушению снабжения нейротрофическими факторами других нейронов, связанных с погибшими, вследствие чего возникает процесс нейрофибриллярной дегенерации (K.Yamada и соавт., 1997). Поэтому новые направления патогенетической терапии БА, основанные на современной концепции нейропротекции, связаны с созданием препаратов, содержащих нейротрофины. Все же, несмотря на значительные экспериментальные достижения в этой области, до сих пор еще нет доступного для периферического введения и проникающего через гематоэнцефалический барьер препарата, содержащего фактор роста нервной ткани (ФРН). Однако существует препарат с нейротрофическими свойствами церебролизин, который применялся в неврологии в течение ряда лет для лечения инсульта и других форм церебрально-сосудистой патологии. Установленные в независимых исследованиях нейротрофические эффекты церебролизина вызвали новый интерес к нему. В последние годы в серии экспериментальных работ было убедительно доказано, что церебролизин, состоящий из биологически активных нейропептидов с низкой молекулярной массой, оказывает мультимодальное органоспецифическое действие на головной мозг. Он регулирует мозговой метаболизм, обладает нейропротективными свойствами и уникальной нейронспецифической активностью, сходной с активностью ФРН. В отличие от ФРН, крупные молекулы которого не проникают через гематоэнцефалический барьер, олигопептиды церебролизина легко преодолевают его и оказывают, таким образом, непосредственное воздействие на нейрональные и синаптические системы головного мозга в условиях периферического введения препарата. Независимые клинические исследования, проведенные в разных странах мира (в том числе двойные слепые испытания), доказали эффективность препарата для лечения БА при внутривенном введении 20-30 мл препарата, а также показали отсутствие каких-либо побочных эффектов при его введении в течение месячного курса терапии. Выполненная в Центре по изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН серия клинических испытаний (в том числе в условиях двойного слепого плацебо-контролируемого исследования) подтвердила несомненную клиническую эффективность препарата при лечении больных с мягкой и умеренной стадиями деменции и безопасность его применения (Н.П.Герасимов, 2000). Препарат в дозе 20-30 мл ежедневно вводили внутривенно капельно в 100-150 мл физиологического раствора в течение 5 дней в неделю (с последующим 2-дневным перерывом) на протяжении 4 нед. Выводы о клинической эффективности лечения церебролизином основаны на статистическом анализе показателей, оценивающих как память и когнитивные функции, так и повседневное функционирование больных. Статистически достоверные результаты получены по трем различным оценочным шкалам и нейропсихологическим тестам, а также по оценке общего поведенческого эффекта и расширения возможностей повседневного функционирования больных. Важно отметить, что достигнутое в процессе терапии улучшение по большинству показателей сохранялось, хотя и на сниженном уровне спустя 2-3 мес, а по данным M.Windisch (1992), даже через полгода после окончания курса терапии церебролизином. К числу принципиально новых нейропротекторов относится пропентофиллин - производное ксантина, дающий иные фармакологические эффекты по сравнению с другими производными ксантина (теофиллин, пентоксифиллин). Он был разработан для лечения деменций альцгеймеровского типа и сосудистой деменции как нейропротективный модулятор патологической активности микроглиальных клеток. Он подавляет нейротоксические эффекты последних и восстанавливает нарушенную при БА способность астроцитов продуцировать ФРН. Пропентофиллин повышает концентрацию внеклеточного аденозина посредством ингибирования освобождения эксайтотоксичных аминокислот. Анализ данных мультицентрового европейского клинического исследования показал, что пропентофиллин при длительном применении (6 мес) предотвращает нарастание тяжести слабоумия у больных с начальной и умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа, что подтверждается достоверным улучшением по ряду (но не по всем) когнитивных и поведенческих шкал (S.Noble, A.Wagstaff, 1997). Отмечена также его хорошая переносимость и безопасность применения у пожилых больных. К новому поколению нейропротекторов, которые предложены для лечения БА, относятся блокаторы кальциевых каналов, антагонисты NMDA-рецепторов, антиоксиданты, лазароиды (21-аминостероиды), блокаторы ферментов, стабильные аналоги эндогенных нейротрофинов и факторы роста, полученные методами рекомбинантных ДНК. Терапевтическое изучение большинства этих препаратов еще продолжается. Достоверные данные о терапевтических эффектах вазоактивных средств при БА до последнего времени отсутствовали, хотя попытки применения различных вазоактивных препаратов (в основном вазодилататоров) предпринимались неоднократно, а один из них - эрголоид мезилат - был официально рекомендован в США для лечения БА. Однако его терапевтическая эффективность при лечении БА позднее была подвергнута сомнению по результатам двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Нейропротекторное и вазоактивное действие полусинтетического производного спорыньи ницерголина при первично-дегенеративных деменциях было впервые установлено еще в 1985 г. Препарат обладает мультимодальной активностью. Ницерголин действует как антагонист дофаминергических пресинаптических рецепторов, увеличивая дофаминергическую передачу, регулирует поглощение глюкозы, утилизацию и биосинтез белков, блокирует агрегацию тромбоцитов и увеличивает пластичность эритроцитов. Сообщалось, что ницерголин является нейротрансмиттером с холинергической активностью и оказывает нейропротективное действие. P.L.Canonico (1995) установил, что ницерголин блокирует развитие апоптоза (программируемой смерти клетки). Двойное слепое исследование клинической эффективности сермиоона показало статистически достоверное улучшение состояния больных по показателям трех различных оценочных шкал после 6- и 12-месячного приема препарата (A.Battaglia и соавт., 1995). У больных улучшались мнестико-интеллектуальные функции и возможности повседневной деятельности. В дозе от 30 до 60 мг в день препарат не вызывает серьезных побочных эффектов, хотя гипотония является противопоказанием к его назначению. Авторы связывают терапевтическое действие ницерголина при БА с его способностью увеличивать мозговой кровоток и улучшать церебральный энергетический метаболизм. Противовоспалительная терапия нестероидными противовоспалительными средствами. Этот подход находится еще в стадии изучения. Основанием к разработке такого вида терапии послужили эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что лица, длительно получавшие негормональную противовоспалительную терапию, достоверно реже заболевают БА. Имеются, кроме того, исследовательские данные о возможном вовлечении иммунных и воспалительных процессов в нейрональное повреждение при БА, хотя и не ясно, играют ли они роль первичного механизма или являются ответом на происходящие патологические изменения, в частности связанные с гиперпродукцией -амилоида. Уже проведенное небольшое клиническое испытание индометацина показало, что у больных, получавших его в течение 6 мес, отмечалась стабилизация состояния, тогда как в группе больных, получавших плацебо, за этот период отмечено ухудшение по ряду параметров (J.Rogers, 1997). Гормональная (эстрогенная) терапия начала разрабатываться как средство первичной и вторичной профилактики БА после того, как популяционные эпидемиологические исследования обнаружили связь между применением длительной заместительной эстрогенной терапии (после гистерэктомии или в постменопаузе) и снижением риска заболевания деменцией альцгеймеровского типа. Однако эффективность и безопасность такой терапии нуждается в тщательном контроле, поскольку эстрогены повышают риск развития онкологических заболеваний. В настоящее время разработан новый препарат ралоксифен - селективный модулятор эстрогенных рецепторов, который обладает всеми свойствами эстрогенов, но лишен нежелательных эффектов последнего. Клинические исследования безопасности и эффективности терапии эстрогенами и эстрогеноподобными препаратами при БА пока еще не завершены. Антиамилоидные стратегии терапии, ориентированные на ключевой патогенетический механизм БА - аномальный амилоидогенез, в настоящее время находятся еще в стадии разработки. Они развиваются по двум основным направлениям. Первое из них направлено на нейтрализацию нейротоксических свойств -амилоидных агрегированных отложений посредством введения специальных лигандов или протеаз. Установлено, что -амилоидные агрегаты проявляют свои нейротоксические свойства через различные биохимические механизмы, в частности за счет усиления окислительного стресса, нарушения гомеостаза внутриклеточного кальция и/или усиления (через систему глутаматных рецепторов) эксайтотоксического действия нейромедиаторных аминокислот, приводящих к усилению процесса апоптоза. Таким образом, подавление каждого из названных механизмов направлено на ингибирование нейротоксического действия - амилоида. Второе направление разработки антиамилоидных стратегий терапии - снижение продукции -амилоида - находится пока в стадии экспериментальных исследований.