Rossiyskaya mnogotsentrovaya programma PRIZ - izuchenie antigipertenzivnoy effektivnosti i perenosimosti perindoprila v shirokoy klinicheskoy praktike

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) - самое частое сердечно-сосудистое заболевание, с которым сталкиваются врачи общей практики, кардиологи, неврологи, эндокринологи и другие специалисты. Не проявляя себя клинически, особенно на ранних стадиях, эта болезнь приводит к таким грозным осложнениям, как инфаркт миокарда и мозговой инсульт. К сожалению, как в нашей стране, так и за рубежом многие пациенты с АГ не знают о наличии у них болезни, а лечится лишь незначительная их часть. Еще меньше пациентов лечатся эффективно, т.е. артериальное давление (АД) у них на фоне терапии не превышает 140/ 90 мм рт. ст. Причины такого плачевного положения многочисленны. Помимо социально- экономических, большую роль играет плохая информированность больных о возможных последствиях длительно существующего повышенного АД, их невнимательное отношение к своему здоровью. Часто бывает очень трудно убедить пациента, который субъективно считает себя "практически здоровым", постоянно принимать лекарственные средства. Так называемую "комплаентность" пациентов значительно снижают необходимость принимать препарат чаще 1 раза в день и побочные реакции, возникающие при лечении тем или иным препаратом. Поэтому поиск и создание новых высокоэффективных и безопасных антигипертензивных препаратов является одной из важнейших задач. Еще недавно в арсенале врачей для лечения АГ имелись лишь мочегонные препараты и -блокаторы. В настоящее время согласно рекомендациям экспертов ВНОК (2001) помимо них препаратами выбора для лечения этой болезни являются антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II,-блокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов. Ингибиторы АПФ, созданные лишь четверть века назад, сейчас считаются одним из основных средств лечения хронической сердечной недостаточности и АГ. Это обусловлено их высокой эффективностью и безопасностью. Из побочных эффектов, характерных для ингибиторов АПФ, наиболее частыми являются сухой кашель, крапивница, выраженная гипотония. Противопоказаний к назначению этих препаратов также немного - двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз почечной артерии единственной почки, беременность. В настоящее время создано и активно применяется большое число представителей данного класса препаратов. Одним из них является периндоприл. Периндоприл обладает длительным антигипертензивным действием, сохраняющимся в течение 24 ч, поэтому его можно принимать 1 раз в сутки. В целом ряде клинических и экспериментальных работ была показана высокая гипотензивная эффективность препарата, сочетающаяся с хорошей переносимостью и безопасностью. Рис. 1. Схема лечения Таблица 1. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование Абсолютные значения % Общее количество больных 395 100 Мужчины/женщины 177/218 44,8/55,2 Средний возраст, лет 53,9+0,6 Индекс массы тела, кг/м2 28,6+0,2 Длительность АГ, лет 9,8+064 Сопутствующие заболевания: ИБС. Стенокардия 65 16,5 Постинфарктный кардиосклероз 33 8,4 Перенесенный инсульт 28 7,1 ХСН II ФК 9 2,3 Мерцательная аритмия 5 1,3 Сахарный диабет 31 7,9 Ожирение 22 5,6 Язвенная болезнь 18 4,6 ХОБЛ 20 5,1 Таблица 2. Антигипертензивные средства, используемые до начала исследования Абсолютные значения % Мочегонные 45 11,4 -адреноблокаторы 37 9,4 Антагонисты кальция 14 3,5 Ингибиторы АПФ 5 1,3 Клонидин 1 0,25 Рис. 2. Динамика АД на фоне 24-недельной терапии (n-395) Рис. 3. Оценка эффективности 24-недельной антигипертензивной терапии (n - 395) (по мнению врача) Таблица 3. Клиническая характеристика больных I и II групп I группа (периндоприл) II группа (периндо прил + индапамид) абс.(%) абс.(%) Общее количество больных 252 (100) 143 (100) Мужчины/женщины 121/131 (48/52) 56/87 (39,2/60,8) Средний возраст, лет 53,2+0,7 55,1+1,0 Индекс массы тела, кг/м2 27,5+0.3 29,6+0,4 Длительность АГ, лет 10,1+0,5 9,4+0,6 Сопутствующие заболевания: ИБС. Стенокардия 40 (15,9) 25 (17,5) Постинфарктный кардиосклероз 19 (7,5) 14 (9,7) Перенесенный инсульт 11(4,4) 17 (11,9) ХСН II ФК 6 (2,4) 3 (2,1) Мерцательная аритмия 3 (1,2) 2 (1,4) Сахарный диабет 11 (4,4) 20 (14,0) Ожирение 8 (3,2) 14 (9,8) Язвенная болезнь 10 (4,0) 8 (5,6) ХОБЛ 9 (3,4) 11 (7,7) Рис. 4. Динамика АД на фоне 24-недельной терапии периндоприлом (n-252) Рис. 5. Динамика АД на фоне 24-недельной терапии периндоприлом и индапамидом (n- 143) Рис. 6. Динамика АД на фоне 24-недельной терапии у больных АГ с сахарным диабетом (n-31) Начальная доза периндоприла составляет 4 мг в день, средняя терапевтическая - 4-8 мг. Периндоприл можно также назначать 2 раза в день; в этом случае давление снижается лишь на 0,5-1,0 мм рт. ст. больше, чем при однократном назначении. В параллельном плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании, длившемся 16 нед, было показано, что антигипертензивная эффективность препарата нарастает незначительно при увеличении дозировки более 8 мг в сутки, при этом эффективность однократного и двукратного приема препарата была одинаковой (S.Chrysant и соавт., 1993). В другом параллельном плацебо-контролируемом исследовании у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией (АГ) с использованием суточного мониторирования АД процент уровней диастолического АД (ДАД), превышающих 95 мм рт. ст., при приеме плацебо составил 83%, 73% - при применении 2 мг периндоприла, 54% - у тех, кто принимал 4 мг и 42% - на 8 мг препарата (R.Luccioni и соавт., 1998). Еще одно исследование с использованием суточного мониторирования АД показало, что при назначении 2 мг периндоприла в течение 2 нед снижения АД у пациентов с АГ не отмечается, в то время как применение препарата в дозе 4 мг в сутки сопровождается его достоверным снижением (R.Luccioni и соавт., 1989). При назначении периндоприла около 65% антигипертензивного эффекта развивается в течение первых 10 дней от начала его применения, 78% - после 1 мес терапии, полный эффект наблюдается лишь спустя 3 мес постоянного назначения (W.Leary и соавт., 1989). Периндоприл изучался в ходе целого ряда крупномасштабных исследований. В одном из них - недавно завершившемся исследовании PROGRESS - было показано, что назначение периндоприла в дозе 4 мг в сутки (± индапамид) приводит у пациентов, перенесших инсульт, к снижению относительного риска повторных нарушений мозгового кровообращения на 28%, инфаркта миокарда на 38% по сравнению с группой получавших плацебо. В России проводилась Программа ПРИЗ - исследования антигипертензивной эффективности и переносимости периндоприла в широкой клинической практике. Целью этого проекта, в котором участвовали кардиологи и терапевты 22 городов России, была оценка эффективности и переносимости периндоприла в амбулаторных условиях у: вновь выявленных больных АГ; -больных АГ легкой и средней степени тяжести, у которых ранее получаемое лечение было недостаточно эффективным; больных АГ, которые плохо переносят лечение другими антигипертензивными препаратами. Критериями включения в исследование были: возраст от 18 до 70 лет; АГ (90 мм рт. ст. <ДАД<110 мм рт. ст.); отсутствие антигипертензивной терапии в течение 5 дней до начала приема периндоприла; наличие информированного согласия. В исследование не включали пациентов: со вторичной АГ, с тяжелой и злокачественной АГ, в первые 3 мес после инсульта, инфаркта миокарда или при наличии нестабильной стенокардии, с почечной и печеночной недостаточностью, беременные и кормящие грудью женщины, пациенты с гиперчувствительностью к ингибиторам АПФ в анамнезе. За 5 дней до включения больного в исследование отменяли предшествующую антигипертензивную терапию. На начальном этапе лечения после измерения АД, регистрации частоты сердечных сокращений (ЧСС), расспроса и общего осмотра назначали периндоприл в дозе 4 мг в сутки утром перед приемом пищи, при повторных визитах, через 4, 8 и 12 нед от начала терапии повторно контролировали АД, ЧСС, регистрировали жалобы пациентов, отмечали побочные эффекты, если таковые имелись. Через 12 нед от начала исследования, если ДАД оставалось выше 90 мм рт. ст. к терапии добавляли индапамид в дозе 2,5 мг в сутки. Наблюдение продолжали в течение 24 нед, после чего врачи оценивали эффективность и переносимость проводимого лечения (рис. 1). Статистический анализ проведен с использованием статистического пакета программ "SPSS". Уровень значимости для всех видов анализа фиксированзначением 5%. Качественные дискретные величины и количественные непрерывные при ненормальном распределении оценивали методами непараметрической статистики: критерий Майн- Уитни, критерий c2, критерий Вилкоксона. Количественные непрерывные величины проверялись на нормальность распределения критерием Колмогорова-Смирнова, по величине асимметрии и эксцесса. В исследование было включено 395 больных АГ (табл. 1). Женщин было несколько больше, чем мужчин. Средний возраст пациентов составил 53,9±0,6 года. Как видно, среди включенных в исследование были пациенты с избыточной массой тела - в среднем по группе индекс массы тела (ИМТ) составил 28,6 ± 0,2 кг/м2 (избыточной масса тела считается при ИМТ>25 кг/м2). Длительность АГ в целом у пациентов, включенных в исследование, была 9,8 ±0,4 года. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были: ишемическая болезнь сердца (ИБС) - у 16,5% включенных в исследование, сахарный диабет - 7,9%; язвенная болезнь - 4,6%, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - 5,1%. У 8,4% имелся постинфарктный кардиосклероз, 7,1% перенесли инсульт, у 1,3% была мерцательная аритмия, хроническая сердечная недостаточность II функционального класса - ФК по классификации NYHA зарегистрирована у 2,3% включенных в Программу пациентов. Перед началом исследования часть пациентов находились на медикаментозной терапии: 11,4% получали мочегонные препараты; 9,4% - -блокаторы; 3,5% - антагонисты кальция; 1,3% - ингибиторы АПФ и 0,25% (1 пациент)- клонидин (табл. 2). Исходное АД в среднем по группе составило 172,4/101,9 мм рт. ст. Как видно (рис. 2), уже после 4 нед постоянного назначения периндоприла АД достоверно снизилось до 153,9/92,6 мм рт. ст., дальнейшее снижение АД отмечено практически на всех последующих визитах - после 8 (до 147,2/88,5 мм рт. ст.), 12 (до 142,1/86,1 мм рт. ст.), 20 (до 137,7/82,5 мм рт. ст.) и 24 (до 135,6/81,8 мм рт. ст.) нед лечения. Эффективность 24-недельной антигипертензивной терапии периндоприлом была признана врачами отличной у 57,2% больных, хорошей у 38,7%, удовлетворительной у 2,8% и плохой у 1,3% (рис. 3). Высокая эффективность препарата сочеталась с его отличной переносимостью. Сухой кашель был отмечен лишь у 7 (1,8%) пациентов, при этом он прекратился у 6 (1,5%) после отмены препарата, а у 1 больного для исчезновения данной побочной реакции достаточно было лишь уменьшить дозу лекарства. У 3 (0,8%) включенных в исследование отмечалась тошнота, прошедшая самостоятельно. Как уже было сказано, для достижения оптимального контроля АД ряду пациентов к терапии периндоприлом добавляли мочегонный препарат индапамид в дозе 2,5мг. Таких пациентов из 395 было 143. Больные, которым требовалось назначение комбинированной терапии (табл. 3), достоверно не отличались по возрасту и длительности АГ от тех, кто "отвечал" на монотерапию периндоприлом, но у них чаще имелись такие сопутствующие заболевания, как ожирение (9,8% к 3,2%), сахарный диабет (14% к 4,4%), ХОБЛ (7,7% к 3,4%). Применение периндоприла в сочетании с индапамидом для адекватного контроля АД чаще требовалось пациентам с АГ, перенесшим мозговой инсульт (11,9% к 4,4%). При раздельном анализе динамики АД в группе, находившейся на монотерапии периндоприлом в течение всего периода наблюдения, и у пациентов, которым для снижения АД требовалось дополнительное назначение индапамида, выяснилось, что исходное давление в первой группе было ниже, чем во второй - 169/ 99,7 мм рт. ст. к 178,4/105,8 мм рт. ст. При этом в течение всего периода наблюдения в группе принимавших лишь периндоприл отмечено плавное снижение АД до уровня 133,4/79,9 мм рт. ст. (рис. 4), что согласуется с результатами предыдущих исследований, в которых было показано, что антигипертензивный эффект периндоприла проявляется в полной мере при длительном постоянном назначении препарата - к концу 3 мес от начала терапии (W.Leary и соавт., 1989). В группе больных, которым добавляли индапамид на 12-й неделе от начала лечения на фоне комбинированной терапии отмечено заметное снижение АД со 150,3/91,2 мм рт. ст. до 143,3/86 мм рт. ст. (рис. 5), но последующего заметного снижения АД не отмечено и к концу периода наблюдения его уровень составлял 138,4/84,3 мм рт. ст. У 31 пациента, включенного в исследование, АГ сочеталась с сахарным диабетом. Из них 22 для адекватного контроля АД требовалось назначение комбинации периндоприла и индапамида. На рис. 6 представлена динамика АД у этой категории больных в результате проводимой терапии. Уже через 4 нед от начала лечения АД достоверно снизилось со 171,1/98,9 мм рт. ст. до 152,1/90,4 мм рт. ст., в дальнейшем давление также снижалось и к концу периода наблюдения достигло уровня 145/85,3 мм рт. ст. (см. рис. 6). Тем не менее следует отметить, что в группе больных сахарным диабетом эффективность лечения была ниже, чем в общей группе включенных в исследование больных, у которых, как уже упоминалось выше, АД было снижено со 172,4/101,9 мм рт. ст. до 135,6/81,8 мм рт. ст. Очевидно, это определяется большей "рефрактерностью" пациентов с сахарным диабетом к антигипертензивной терапии вообще. Общеизвестно, что эта группа пациентов требует особенно пристального внимания, так как для нее характерно поражение органов- мишеней, в первую очередь сосудов и почек, уже на ранних этапах существования АГ, поэтому в ряде руководств указывается на возможность назначения комбинированной антигипертензивной терапии уже на первом этапе лечения. В эпоху медицины, основанной на доказательствах, когда во главу угла ставятся результаты крупномасштабных клинических исследований и рекомендации по лечению той или иной болезни основываются на данных, полученных при их проведении, к сожалению, личный опыт врача игнорируется. В то же время, отдавая должное тому прорыву в медицинской науке, который связан с осуществлением больших клинических испытаний лекарственных препаратов, ясно, чтотактика лечения конкретного больного определяется не только рекомендациями общего плана, которые могут наметить лишь стратегию лечения, но и теми представлениями о лекарстве, которые имеет врач исходя из собственной практики его применения. Поэтому главной задачей Программы ПРИЗ по исследованию антигипертензивной эффективности периндоприла в широкой клинической практике было знакомство врачей поликлиник с этим препаратом. В результате проведения исследования было определено, что у пациентов с мягкой и умеренной АГ монотерапия препаратом эффективна в 64% случаев. Лишь у 36% пациентов с более высоким уровнем АД, наличием сопутствующих заболеваний (сахарного диабета, ожирения) и осложнений (перенесенного инсульта) адекватный контроль АД был возможен при применении комбинации периндоприла с мочегонным препаратом индапамидом. Очень важно, что подавляющее большинство (95,9%) врачей поставили периндоприлу оценки "хорошо" и "отлично" и лишь 1,3% - "плохо". Еще один важный аспект применения периндоприла в клинической практике, подтвержденный при проведении данного исследования, - плавный, постепенно проявляющийся антигипертензивный эффект. Хорошо известно, что периндоприл в отличие от других ингибиторов АПФ безопасен с точки зрения развития гипотонии при применении первой дозы препарата у пациентов из группы высокого риска. Это было продемонстрировано в целом ряде исследований. В одном из них - двойном слепом плацебо-контролируемом - было показано, что каптоприл и эналаприл в их рекомендуемых начальных дозах - 6,25 и 2,5 мг соответственно - вызывают отчетливое снижение АД, в то же время периндоприл в дозе 2 мг у больных пожилого возраста с сердечной недостаточностью вызывал снижение АД в такой же степени, как прием плацебо (Mac Fayden и соавт., 1991, N.Navookarasu, 1999). Эта особенность действия препарата очень важна при назначении его в амбулаторных условиях, когда врач не имеет возможности многократно контролировать АД у больных и подбирать дозу лекарства в зависимости от его уровня. Как и в предыдущих работах, в представленном исследовании максимальная антигипертензивная эффективность периндоприла отмечена после 3 мес его назначения. Периндоприл был также эффективен у пациентов с АГ и сахарным диабетом - наиболее "неподдающейся" антигипертензивной терапии категории больных. Хотя его гипотензивная активность была менее выражена у этой категории пациентов. Важно отметить, что препарат хорошо переносился. Побочные явления - сухой кашель и тошнота - наблюдались лишь у 2,6% лечившихся. Таким образом, Программа ПРИЗ по исследованию антигипертензивной эффективности и переносимости периндоприла в широкой клинической практике убедительно показала высокую эффективность и безопасность применения периндоприла в амбулаторных условиях.

About the authors

I. E Chazova

References

Supplementary files