Ingibitory angiotenzin-prevrashchayushchego fermenta i patologiya pochek: neprevzoydennyy nefroprotektivnyy effekt

Full Text

Почки являются одним из наиболее ранимых органов, страдающих как первично (вследствие аутоиммунных механизмов поражения - гломерулонефриты), так и вторично (при системных заболеваниях соединительной ткани и сосудов - системная красная волчанка, ревматоидный артрит, васкулиты и др.), при обменных нарушениях (сахарный диабет, подагра), при токсическом действии лекарственных средств, беременности и различных других патологиях. Все многообразие механизмов, приводящее к патологии почек при перечисленных заболеваниях, можно свести к двум основным процессам иммунным (связанным с мембранотоксическим воздействием иммунных комплексов) и неиммунным. На сегодня считается доказанным, что неиммунное прогрессирование хронических заболеваний почек развивается вследствие сочетанного воздействия ряда патологических факторов. Среди них наибольшее значение имеют: системная артериальная гипертензия, нарушения внутрипочечной гемодинамики с развитием внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации, протеинурия, дислипидемия. Общим патофизиологическим звеном этих факторов является активация системной и/ или локально-почечной ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Основным действующим звеном этой системы является мощный вазоконстрикторный пептид - ангиотензин II. Ангиотензин II оказывает выраженное патологическое воздействие на те органы, в которых высока его тканевая активность. Установлено, что локально почечная концентрация ангиотензина II в тысячи раз превышает его содержание в плазме. Механизмы патогенного действия ангиотензина II обусловлены не только его мощным сосудосуживающим действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью. Известные эффекты ангиотензина II в почках даны на схеме. Иммунные и неиммунные механизмы прогрессирования патологии почек достаточно тесно переплетены, индуцируя и взаимоусиливая друг друга. Одним из связующих звеньев между этими механизмами опять- таки является активация РАС: аутоиммунные процессы стимулируют РАС, в свою очередь высокая активность РАС является провоцирующим фактором, активирующим иммунный ответ. Схема. Патологическое воздействие ангиотензина II в почках Спазм эфферентных (выносящих) артериол Развитие внутриклубочковой гипертензии клубочков Констрикция мезангиальных клеток клубочка Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) Повышение проницаемости базальной мембраны клубочков для белков Активация факторов роста (PDFR, TGF-) - Альбуминурия, протеинурия Склероз и фиброз почечной ткани гиперпродукция вещества мезангиального матрикса Стимуляция продукции супероксид аниона (О2-) клетками мезангия Оксидативное поражение почечной ткани Стимуляция выработки цитокинов, интерлейкина-6 и др. Активация механизма иммунного поражения почек Таким образом, цепь взаимосвязанных процессов, которые являются следствием воздействия системного и /или локально-почечного ангиотензина II, убеждает в том, что профилактика и замедление темпов прогрессирования почечной недостаточности могут быть достигнуты при фармакологической блокаде как системной, так и почечной РАС. В настоящее время таким требованиям отвечает две группы фармакологических средств: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ); антагонисты ангиотензиновых рецепторов (АРА) типа 1. Механизм действия всех ИАПФ сводится к блокаде образования ангиотензинпревращающего фермента, который катализирует превращение неактивного ангиотензина I в вазоактивный пептид ангиотензин II. Соответственно, фармакологическая блокада АПФ приводит к снижению синтеза ангиотензина II. Механизмом действия АРА является блокада рецепторов к ангиотензину II типа 1, вследствие чего циркулирующий или локально синтезированный пептид не может связаться со своими рецепторами и оказать патологическое воздействие на ткани. Основные препараты, относящиеся к группе ИАПФ и АРА, их дозы и кратность приема представлены в табл. 1. ИАПФ и почки В настоящее время широкое внедрение метода "доказательной медицины", признающей наиболее убедительными только те данные, которые получены в ходе двойных слепых рандомизированных клинических испытаний различных лекарственных средств, позволило неопровержимо доказать непревзойденный нефропротективный эффект препаратов из группы ИАПФ при лечении хронической патологии почек. К наиболее выдающимся исследованиям этого ряда относятся AIPRI и REIN. - AIPRI (Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency) - применение беназеприла у больных с исходной умеренной хронической почечной недостаточностью -ХПН (скорость клубочковой фильтрации в среднем 43 мл/мин) позволило продлить додиализный период почти на 4 года в отличие от больных, получавших плацебо. - REIN (The Ramipril Efficacy in Nephropathy)- у больных с исходной умеренной ХПН, получавших лечение рамиприлом в течение 4,5 лет, "почечная выживаемость" (т.е время до удвоения креатинина и развития терминальной ХПН) была в 3 раза выше, чем у больных, получавших плацебо. Причем нефропротективный эффект был более выражен у тех больных, у которых исходно уровень протеинурии был выше. В ряде случаев прогрессирование патологического процесса в почках продолжается достаточно быстрыми темпами, несмотря на длительное применение ИАПФ в терапевтических дозах. Важно всегда помнить о том, что нефропротективный эффект этой группы препаратов проявляется только при обязательном ограничении потребления соли с пищей (не более 3 г/сут). В противном случае, несмотря на применение препаратов в больших дозах, протеинурия будет нарастать и у врача может сложиться ложное впечатление о неэффективности лечения. Согласно последним рекомендациям Объединенного национального конгресса США - JNC VI (1997 г.) и ВОЗ (1999 г.) ИАПФ признаны препаратами первого ряда выбора для лечения диабетической нефропатии. Это связано с тем, что ИАПФ способны нормализовать не только системную, но и внутриклубочковую гипертензию, играющую важнейшую роль в прогрессировании диабетического поражения почек. Эти препараты, блокируя образование ангиотензина II, обеспечивают расширение выносящей (эфферентной) артериолы клубочков, тем самым существенно снижая внутриклубочковое гидростатическое давление. Уникальные нефропротективные свойства ИАПФ позволяют их использовать для лечения самых ранних стадий диабетической нефропатии (стадии микроальбуминурии) даже при нормальном уровне системного артериального давления (АД). У больных сахарным диабетом с артериальной гипертонией антипротеинурический эффект ингибиторов АПФ усиливается значимым снижением системного АД. Убедительные данные, подтверждающие нефропротективную активность ИАПФ у больных сахарным диабетом, получены в многочисленных двойных слепых, плацебо- контролируемых или сравнительных исследованиях: ACEi-I Trial - применение каптоприла в течение 4 лет у больных сахарным диабетом типа 1 с диабетической нефропатией на стадии протеинурии снизило развитие ХПН и потребность в лечении диализными методами в 2 раза по сравнению с группой больных на плацебо; BRILLIANT - сравнительное исследование лизиноприла и нифедипина SR у больных сахарным диабетом типа 2 с микроальбуминурией и артериальной гипертонией в течение 1 года показало, что при одинаково эффективном снижении уровня АД альбуминурия значимо больше снизилась в группе больных, получавших ИАПФ лизиноприл; EUCLID (Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin dependent Diabetes Mellitus) - лечение лизиноприлом больных сахарным диабетом типа 1 с нормо- или микроальбуминурией с нормальным уровнем АД в течение 2 лет достоверно снижало экскрецию альбумина с мочой в отличие от группы больных на плацебо. Наиболее дискутабельным является вопрос о применении ИАПФ на стадии ХПН, поскольку имеются данные о том, что эти препараты способны увеличивать креатинин сыворотки крови и повышать гиперкалиемию. Действительно, при ХПН, развившейся вследствие ишемического повреждения почек (особенно двустороннего стеноза почечных артерий), ХПН, сочетающейся с тяжелой сердечной недостаточностью, при длительно существующей артериальной гипертонии на фоне выраженного нефросклероза назначение ИАПФ противопоказано, в связи с риском резкого ухудшения фильтрационной функции почек. Ранним маркером этих состояний является быстрое необратимое снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и рост креатинина крови в ответ на назначение ИАПФ (более чем на 20% от исходных значений). Подобная ситуация развивается в течение первых 2 мес от начала лечения ИАПФ и должна быть максимально рано диагностирована в связи с риском необратимого снижения почечных функций. В этой связи развивающееся раннее повышение исходного уровня креатинина крови (более чем на 20% в течение первой недели после назначения ИАПФ) с соответствующим выраженным снижением СКФ является абсолютным показанием для отмены ИАПФ. Группу риска в отношении наличия ишемического поражения почек вследствие двустороннего стеноза почечных артерий представляют собой пациенты с признаками генерализованного атеросклероза. Тактика применения ИАПФ на различных стадиях почечной недостаточности отражена в табл. 2. Таблица 1. Препараты, блокирующие активность РАС Препарат Доза и кратность приема ИАПФ Каптоприл 25 мг 3 раза в день Эналаприл 5-10 мг 1-2 раза в день Лизиноприл 10 мг 1-2 раза в день Рамиприл 2,5-5 мг 1-2 раза в день Периндоприл 4 мг 1-2 раза в день Фозиноприл 5-10 мг 1-2 раза в день Трандолаприл 2-4 мг 1 раз в день АРА Лосартан 50-100 мг 1 раз в день Валсартан 80-320 мг 1 раз в день Ирбесартан 150-300 мг 1 раз в день Телмисартан 40-80 мг 1 раз в день Таблица 2.Тактика применения ИАПФ при почечной недостаточности Креатинин крови(мкмоль/л) ИАПФ (доза) Мониторирование 120-250 Средняя терапевтическая АД, креатинин и калий сыворотки 250-350 Уменьшена в 2 раза То же 350-500 Отменить (при повышении креатинина крови>20% от исхода) То же >500 Средняя терапевтическая(в дни диализа) То же На основании данных литературы и нашего собственного опыта можно сформулировать следующие принципы применения ИАПФ у больных с хронической патологией почек: Лечение ИАПФ следует начинать при выявлении микроальбуминурии или протеинурии даже при нормальном уровне АД Начинать терапию с небольшой дозы препарата, постепенно наращивая ее до максимально эффективной При лечении ИАПФ требуется обязательное соблюдение низкосолевой диеты (не более 5 г соли в сутки) Терапию ИАПФ проводить под контролем уровня АД, креатинина и калия сыворотки крови (особенно при наличии ХПН) Соблюдать осторожность в лечении ИАПФ у пожилых больных с распространенным атеросклерозом (учитывая опасность двустороннего стеноза почечных артерий). АРА и почки Эта новая группа препаратов также обещает быть перспективной в отношении нефропротективного эффекта, поскольку, как и ИАПФ, устраняет воздействие наиболее опасного "нефротоксического" агента - ангиотензина-II. В настоящее время завершены 2 многоцентровых контролируемых исследования по применению этой группы препаратов у больных сахарным диабетом типа 2 с начальной ХПН: исследование RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) и исследование IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial). Оба исследования убедительно продемонстрировали выраженный нефропротективный эффект блокаторов АТ1- рецепторов лозартана и ирбесартана у больных с диабетической нефропатией. Однако вопрос о том, смогут ли антагонисты ангиотензиновых рецепторов превзойти или быть равнозначными по нефропротективному эффекту ИАПФ, остается открытым, поскольку сравнительных исследований этих двух групп препаратов не проводилось. Таким образом, ИАПФ, существующие на фармацевтическом рынке уже более 25 лет, традиционно считающиеся "золотым стандартом" в лечении гипертонической болезни и сердечной недостаточности, в настоящее время приобрели не меньшее (если не большее) звучание в нефрологической практике. Нефропротективный эффект этой группы препаратов, связанный с устранением неиммунных механизмов прогрессирования почечной патологии, остается максимальным в сравнении с другими лекарственными средствами. Применение ИАПФ показано как при первично-почечных заболеваниях (гломерулонефритах различного происхождения), так и при вторичных нефропатиях (особенно -при диабетической патологии почек). Нефропротективный эффект ИАПФ проявляется на всех стадиях поражения почек: на стадии микроальбуминурии (при диабетической нефропатии) - возможно остановить прогрессирование патологического процесса в почках; на стадии протеинурии - возможно стабилизировать фильтрационную функцию почек и затормозить развитие ХПН; на стадии ХПН - возможно существенно продлить додиализный период.

About the authors

M. V Shestakova

References

Supplementary files