Mozhno li naznachat' beta-blokatory pri sakharnom diabete?

Full Text

Более 135 млн людей во всем мире страдают сахарным диабетом (CД). Эта цифра быстро и постоянно растет и, по данным ВОЗ, к 2025 г. увеличится в 2 раза. Большинство больных (90%) - это пациенты с СД типа 2, характеризующимся инсулинорезистентностью и нарушением секреции инсулина. Увеличение заболеваемости СД, наблюдающееся в настоящее время, вызвано в основном увеличением диабета типа 2, что связано со старением населения, высокой распространенностью ожирения и малоподвижным образом жизни. С увеличением заболеваемости СД растет и сердечно-сосудистая заболеваемость, для которой СД является одним из главных независимых факторов риска. Продолжительность жизни больных с СД составляет лишь 2/3 по сравнению с остальной популяцией. Большинство пациентов с СД умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются наиболее распространенными осложнениями СД типа 2. Так, эти больные в 4 раза чаще страдают ишемической болезнью сердца (ИБС), чем пациенты без диабета того же возраста, и в 2-3 раза больше подвержены инсультам. Артериальная гипертония (АГ) при СД встречается в 2 раза чаще, чем в остальной популяции. Было доказано, что, как для мужчин, так и для женщин, риск развития АГ тесно связан с исходным уровнем гликемии. Вероятность развития АГ в течение последующих 3-8 лет повышена на 25-40% у пациентов с уровнем гликемии 10-13 ммоль/л на 90-й минуте теста на толерантность к глюкозе в сравнении с теми, у кого этот показатель составлял 5,8 ммоль/л. АГ при СД увеличивает риск не только макрососудистых (ИБС, сердечная недостаточность, инсульт), но и микрососудистых (диабетическая ретинопатия, нефропатия) осложнений. Через 9 лет после постановки диагноза у каждого 5-го пациента с СД типа 2 развиваются макрососудистые осложнения, и у каждого 10-го - микрососудистые, более половины больных с СД умирают от сердечно-сосудистых заболеваний. АГ значительно увеличивает и без того повышенный риск заболеваемости и смертности у больных с СД типа 2. Так, у пациентов с АГ и СД типа 2 общая смертность в 4-7 раз выше, чем у пациентов с нормальным артериальным давлением (АД) и без СД. Представляет интерес тот факт, что уровень АД более строго коррелирует с частотой макрососудистых осложнений, чем повышенный уровень глюкозы крови. Так, в исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) количество макрососудистых осложнений возрастало на 15% при повышении АД на 10 мм рт. ст., по сравнению с повышением на 11% при увеличении уровня гликозилированного гемоглобина на 1%. Общеизвестно, что полезные эффекты гипотензивной терапии у пациентов без СД распространяются и на популяцию больных с СД. Но до опубликования результатов многоцентрового исследования UKPDS, это было подтверждено не на проспективном рандомизированном исследовании, а лишь на ретроспективном анализе подгрупп больных с СД в крупных рандомизированных исследованиях. Так, в плацебо-контролируемом исследовании Systolic Hypertention in the Elderly Program (SHEP) приняли участие 4736 пожилых больных с изолированной систолической АГ, в том числе 583 пациента с СД типа 2 (средний возраст 70 лет). В этом исследовании при АГ назначали небольшие дозы диуретика хлорталидона (12,5-25 мг/сут), с присоединением в случае необходимости бета-блокатора атенолола (25-50 мг/сут) или препарата центрального действия резерпина (0,05-0,1 мг/сут). Эти группы препаратов эффективно снижали АД как у пациентов с СД, так и у больных без СД, с минимальными побочными эффектами. Так, 5-летний риск развития сердечно-сосудистых осложнений уменьшался на 34% в группе активной гипотензивной терапии по сравнению с плацебо как для пациентов с СД (95% доверительный интервал -ДИ 6-54%), так и без диабета (95% ДИ 21-45%). Если учесть тот факт, что при СД повышен исходный уровень риска сердечно-сосудистых осложнений, то абсолютное снижение риска при активной терапии у больных СД в 2 раза выше, чем у остальных пациентов. В широкоизвестном многоцентровом исследовании Hypertention Optimal Treatment (HOT) среди 19000 больных АГ был 1501 с СД. Пациентам назначали блокатор кальциевых каналов фелодипин в качестве базовой терапии, с добавлением при необходимости бета-блокаторов, диуретиков или ингибиторов АПФ. Половина пациентов в каждой группе получала аспирин, половина - плацебо. На основании достижения целевого (после лечения) уровня диастолического АД пациенты были рандомизированы на три группы: АД<90 мм рт. ст., <85 мм рт. ст., <80 мм рт. ст. При исследовании популяции в целом были получены небольшие различия в смертности и сердечно- сосудистых осложнениях между тремя группами с разным диастолическим АД, возможно из-за небольшой разницы АД между группами. Однако среди лиц с СД тот же анализ продемострировал значимость поддержания низкого уровня диастолического АД. Так, в группе с конечным диастолическим АД<80 мм рт. ст. число сердечно-сосудистых осложнений было в 2 раза меньше, чем в группе с конечным диастолическим АД<90 мм рт. ст. Следовательно, ретроспективный анализ позволил предположить, что у больных АГ и СД преимущества гипотензивной терапии более значимы в плане снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов без СД. При этом исследование НОТ показало, что чем строже контроль АД, тем больше польза. Это предположение подвергалось специальной проверке в исследовании UKPDS на 5000 пациентах. В этом исследовании изучено влияние тщательного контроля за уровнем глюкозы крови на частоту осложнений СД. Было показано, что контроль за уровнем глюкозы с применением препаратов сульфонилмочевины или инсулина уменьшает риск микрососудистых, но не макрососудистых осложнений. Другой, не менее важной целью UKPDS было изучение влияния на риск развития осложнений другого важного показателя - контроля АД. Одним из наиболее важных открытий этого исследования является то, что тщательный контроль за АД у больных с СД и АГ по крайней мере столь же важен, как и контроль за уровнем глюкозы. Для исследования влияния контроля АД на осложнения СД было включено 1148 пациентов с СД типа 2 из 20 клиник диабета Великобритании. Средние цифры АД в начале исследования были 160/94 мм рт. ст. При рандомизации у 758 пациентов необходимо было достигнуть АД<150/85 мм рт. ст. ("строгий контроль АД", первая группа). Из них 358 в качестве основного препарата получали бета-блокатор атенолол (50-100 мг/сут), 400 человек - ингибитор АПФ каптоприл (50-100 мг/сут). Остальные 390 пациентов составили вторую группу - необходимо было поддерживать АД на уровне ниже <180/105 мм рт. ст. без использования ингибиторов АПФ и бета-блокаторов. При необходимости (в случае, когда целевые уровни АД не были достигнуты даже при назначении максимальных доз атенолола и каптоприла) пациентам первой группы назначали дополнительные препараты. В группе с менее строгим контролем АД эти дополнительные препараты назначали в качестве начальной гипотензивной терапии. Это фуросемид 20 мг/сут (максимально 40 мг 2 раза в день), пролонгированный нифедипин 10 мг 2 раза в день (максимально 40 мг), метилдопа 250 мг дважды в день (максимально 500 мг) и празозин 1 мг 3 раза в день (максимально 5 мг). Первичными конечными точками исследования являлись: любые клинические исходы, связанные с диабетом (внезапная смерть, смерть от гипо- или гипергликемии, инфаркты миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность, инсульт, почечная недостаточность, ампутация, кровоизлияние в хрусталик, отслойка сетчатки, слепота, экстракция глаза или катаракты); смерть, связанная с диабетом (инфаркт миокарда, инсульт, внезапная смерть, заболевания, сосудистые заболевания, почечные заболевания, гипо- или гипергликемия); смерть от всех причин. Вторичные конечные точки: инфаркт миокарда, инсульт, ампутация или смерть от заболевания периферических сосудов и микроваскулярные осложнения (ретинопатия, требующая фотокоагуляции, кровоизлияние в хрусталик или почечная недостаточность). В UKPDS были успешно достигнуты намеченные в начале исследования цифры АД. Через 9 лет среднее АД составляло 144/82 мм рт. ст. в группе тщательного контроля АД и 154/87 мм рт. ст. в группе менее строго контроля АД. В течение этих 9 лет примерно каждому третьему пациенту из первой группы потребовалось назначение трех или более гипотензивных препаратов, по сравнению с 11% пациентов другой группы. Только каждый третий пациент из группы тщательного контроля за АД находился на монотерапии. Анализ результатов исследования выявил, что, по сравнению со второй группой, в группе тщательного контроля АД значительно снизился риск: любых клинических осложнений, связанных с диабетом, на 24% (р<0,0046); смерти, связанной с диабетом, на 32% (p<0,019);  инсульта на 44% (p<0,013); микрососудистых осложнений на 37% (p<0,0092); отслойки сетчатки на 34% (p<0,0004); снижения остроты зрения на 47% (p<0,004). Полученные результаты позволили авторам исследования сделать вывод о том, что тщательный контроль АД с использованием бета-блокаторов или ингибиторов АПФ у больных с АГ и СД типа 2 "ощутимо снижает риск смерти и осложнений, связанных с СД". Они также добавляют, что "контроль АД должен иметь большое значение при лечении СД типа 2". В исследовании UKPDS также было обнаружено, что тщательный контроль АД выгоден экономически. Хотя стоимость гипотензивных препаратов для группы строгого контроля АД была в 2 раза выше, чем для группы контроля, она полностью нивелировалась экономией денежных средств, затраченных на лечении осложнений СД. Учитывая результаты ряда крупных многоцентровых исследований, современные рекомендации указывают, что у больных СД лечение АГ должно быть приоритетным [1]. Кроме того, исследователи считают, что необходимым для этих больных уровнем АД является 130/85 мм рт. ст. Установив необходимость строгого контроля АД при СД, следует уточнить, имеет ли значение выбор гипотензивного препарата. В настоящее время препаратами первого ряда выбора для лечения пациентов с СД и АГ считают ингибиторы АПФ. Ингибиторы АПФ имеют определенные преимущества, поскольку они метаболически нейтральны и обладают ренопротективным эффектом. Считалось, что бета-блокаторы, с учетом их некоторых потенциально неблагоприятных метаболических влияний, являются противопоказанными при диабете. Но справедливо ли это мнение? Исходя из данных ряда исследований, назначение бета-блокаторов больным с СД и АГ имеет патогенетическое обоснование. Так, К.Watanabe и соавт. продемонстрировали прямую тесную и сильную корреляционную взаимосвязь между инсулинорезистентностью и активностью симпатической активностью (рис. 1). Однако долгое время считалось, что бета-блокаторы противопоказаны больным с СД. Основными положениями для резкого ограничения использования этой группы препаратов были следующие: бета-блокаторы оказывают негативное влияние на гликемический контроль; бета-блокаторы увеличивают риск гипогликемии; бета-блокаторы маскируют проявления гипогликемии; бета-блокаторы замедляют восстановление уровня глюкозы после гипогликемии; бета-блокаторы оказывают негативный эффект на липиды крови. Вышеперечисленные нежелательные явления, безусловно, присутствуют при назначении неселективных бета-блокаторов (пропранолол), в то время как селективные бета-блокаторы лишены данных побочных эффектов. Именно селективность бета- блокаторов в отношении бета1-адренорецепторов определяет низкую частоту побочных эффектов препаратов этой группы. К селективным бета-блокаторам относятся, в частности, бисопролол, бетаксолол, атенолол и метопролол. Как видно из рис. 2, выраженной кардиоселективностью обладает бисопролол. Бисопролол благодаря своим липофильным свойствам быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Из-за длительного периода полувыведения - 10-12 ч - бисопролол применяют 1 раз в сутки. Следовательно, селективные бета-блокаторы, такие как бисопролол и атенолол, эффективны и безопасны при диабете. Поэтому неслучайно, что важной находкой исследования UKPDS стало то, что бета1- селективный блокатор атенолол и ингибитор АПФ каптоприл были одинаково эффективными, как для достижения гипотензивного эффекта, так и для снижения риска диабетических осложнений [2]. Так, атенолол снижал АД в среднем до уровня 143/81 мм рт. ст., а каптоприл - до 144/83 мм рт. ст. При этом оба препарата были одинаково эффективными в снижении риска фатальных и нефатальных осложнений диабета, смерти, связанной с диабетом, сердечной недостаточности и прогрессирования ретинопатии. Многоцентровое исследование Bezafibrate Infarction Prevention Study (BIP) включало 2723 пациента с CД типа 2, из них 911 получали бета-блокаторы. В течение 3 лет среди пациентов, получавших бета-блокаторы, общая смертность уменьшилась на 44%, а смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 42%. Многовариантный анализ показал, что бета-блокаторы вносят независимый значительный вклад в улучшении выживаемости больных СД. Добавление аспирина к антигипертензивной терапии дополнительно снижает сердечно-сосудистые осложнения на 15%, но с большим риском кровотечения. На фоне приема бета-блокаторов выявлено высокодостоверное снижение летальности пациентов с СД - на 36% по сравнению с больными диабетом, не получавшим бета- блокаторы (рис. 3). Рис. 1.Инсулинорезистентность и активность симпатической нервной системы Рис. 2. Селективность некоторых -блокаторов Рис. 3. Снижение смертности у больных с СД на фоне применения -блокаторов Рис. 4. Влияние -блокатора бисопролола на углеводный обмен у больных с сопутствующим СД 2-го типаы Полагали также, что бета-блокаторы увеличивают инсулинорезистентность, что связано с уменьшением секреции инсулина, опосредуемой через бета2-рецепторы, и уменьшают периферический инсулин-зависимый захват глюкозы. Однако селективные бета1- блокаторы не оказывают клинически значимого влияния на обмен глюкозы. В выборке из 2723 пациентов с СД и ИБС в Bezafibrate Infarction Prevention Study [16], пациенты, получавшие бета-блокаторы, имели меньшую концентрацию глюкозы натощак при одинаковой гипогликемической терапии и меньшую смертность, чем пациенты, не принимавшие бета-блокаторов. В исследовании UKPDS через 9 лет не было обнаружено разницы в уровне гликозилированного гемоглобина среди пациентов, принимавших каптоприл и атенолол. Селективный бета1-блокатор бисопролол не оказывал негативных эффектов ни на чувствительность к инсулину, ни на метаболизм глюкозы. Ранее считалось, что бета-блокаторы увеличивают риск гипогликемии. Исследование на более чем 13000 пожилых пациентах с АГ не обнаружило статистически значимого изменения риска гипогликемии при использовании инсулина или сульфонилмочевины с любым классом гипотензивных препаратов по сравнению с пациентами, не получавшими гипотензивной терапии [33]. Кроме того, риск серьезной гипогликемии среди пациентов, принимавших бета-блокаторы, был ниже, чем среди других классов гипотензивных препаратов. Через 9 лет в исследовании UKPDS не обнаружено различий в числе или выраженности эпизодов гипогликемии между группами, получавшими атенолол и каптоприл. Влияние высокоселективного бета-блокатора бисопролола на уровень глюкозы крови у больных с сопутствующим СД типа 2 изучено, в частности, HU.Janka и соавт. После 2 нед терапии бисопрололом оценивали концентрацию глюкозы крови спустя 2 ч после приема препарата или плацебо, при этом достоверных различий в изменении уровня глюкозы в группе бисопролола и плацебо не получено (рис. 4). Полученные данные позволили авторам сделать вывод о том, что на фоне лечения бисопрололом у больных с СД не наблюдается гипогликемии и не требуется коррекции дозы пероральных антидиабетических средств. Распространенной причиной отказа от назначения бета-блокаторов пациентам с СД является мнение, что они могут маскировать симптомы гипогликемии. В самом деле, существуют некоторые клинические подтверждения этого факта. Однако ряд исследований на пациентах с СД не выявили уменьшения выраженности симптомов гипогликемии при применении бисопролола, метопролола, пропранолола и атенолола. Неселективные бета-блокаторы могут замедлить возврат от вызванного инсулином понижения уровня глюкозы крови к норме и повысить АД в этот период. В отличие от них низкие дозы селективных бета1-блокаторов не влияют на время возврата уровня глюкозы крови к норме у больных с СД получающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. При CД часто встречается дислипидемия, и есть мнение, что она может усиливаться при назначении бета-блокаторов. Неселективные бета-блокаторы действительно повышают уровень липопротеидов очень низкой плотности и уменьшают концентрацию липопротеидов высокой плотности. Однако эти изменения выражены незначительно или полностью отсутствуют при применении селективных бета-блокаторов. Данные литературы свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния на липидный спектр высокоселективного бета-блокатора бисопролола у пациентов, принимающих бисопролол в течение длительного времени. Таким образом, мнение о противопоказаниях к применению бета-блокаторов с гипотензивной целью у больных CД можно считать устаревшим. Применение селективных бета1-блокаторов, таких как бисопролол, позволит снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений и смертность у больных СД, избегая при этом нежелательных влияний на уровень глюкозы и метаболизм липидов.

About the authors

O. D Ostroumova

A. M Batutina

A. A Zykova

References

Supplementary files