Etiotropnoe lechenie onikhomikozov: sovremennye podkhody k optimal'noy mestnoy terapii

Full Text

В последние годы в Европе наблюдается значительный рост распространенности онихомикозов, принявший такие масштабы, что некоторые специалисты даже говорят об эпидемии онихомикоза. По данным последних эпидемиологических исследований, частота встречаемости грибковых инфекций у взрослых колеблется от 7 до 15%. Заболеваемость онихомикозами среди населения неодинакова, она определяется различными факторами, включая экологические и социальные, а также индивидуальные особенности организма, такие как пол и возраст, состояние сосудистой, иммунной и эндокринной систем, а также наличие других патологических состояний. Заболеваемость онихомикозами увеличивается с возрастом: грибковые инфекции ногтей казуистически редко встречаются у детей и широко распространены у лиц зрелого возраста, достигая почти 50% у больных в возрасте от 70 лет и выше. Мужчины страдают онихомикозом в 1,3 раза чаще, чем женщины. Немалую роль в развитии онихомикоза играют сосудистые заболевания (особенно сосудов нижних конечностей), ожирение, плоскостопие и другие деформации стоп. Особенно часто грибковые поражения ногтей возникают у больных сахарным диабетом, при котором создаются особенно благоприятные условия, связанные с повышенным содержанием в крови глюкозы, используемой грибами для метаболических процессов, а также изменениями крупных и мелких сосудов (диабетическая ангиопатия), приводящие к снижению трофики тканей и ослаблению защитных сил организма. Отмечено, что онихомикозы больше распространены в странах с умеренным и холодным климатом, где жители большую часть года ходят в закрытой теплой обуви, а также среди представителей таких профессий, как военнослужащие, шахтеры и спортсмены. Это связано с профессиональными особенностями труда - наличием замкнутого коллектива, определенной формы одежды (тяжелой, тесной обуви), общих душевых и раздевалок. Этиология онихомикозов У больных онихомикозами выделяют различные виды грибов (дерматофиты, дрожжи, плесени), однако роль последних до конца не выяснена. На долю дерматофитов приходится около 90% всех грибковых заболеваний ногтей. Причем главными возбудителями онихомикоза являются Trichophyton rubrumи Trichophyton mentagrophytytes. Следует отметить, что для Trichophyton rubrum свойственно поражение ногтей на стопах, ногти на кистях поражаются этой инфекцией гораздо реже. В Европе и США от 70 до 90% случаев онихомикозов ногтей стоп вызваны Trichophyton rubrum, а наTrichophyton mentagrophytytes приходится от 10 до 20% случаев. На долю остальных дерматофитов приходится около 3% случаев онихомикоза. Дрожжевые грибы рода Candida - вторые по частоте после дерматофитов возбудители онихомикозов. Для них более свойственно поражение ногтей рук, где они занимают порядка 40-60% всех случаев (см. рис. 9 атласа, с. 216). Их роль в развитии онихомикоза стоп невелика, они являются причиной заболевания в 5-10% случаев. Основным возбудителем кандидозного онихомикоза является Candida albicans (более чем 90% случаев). Инфекции, вызванные плесневыми грибами, чаще встречаются в странах с субтропическим и тропическим климатом. Наиболее значимыми из них являются Scytalidium dimidiatum (Natrassia magniferae) и Scytalidium hyalinum, которые по патогенным свойствам не уступают дерматофитам. В европейских странах в качестве возбудителей онихомикоза описаны плесневые грибы Scopulariopsis brevicaulis, Aspergiluss spp., Fusarium и Acremonium. Анатомо-физиологические особенности ногтя Актуальность проблемы онихомикоза обусловлена не только чрезвычайно широкой распространенностью заболевания среди населения, но и в немалой степени связана со сложностями его терапии, что в определенной мере обусловлено анатомо- физиологическими особенностями ногтя. Ноготевая пластинка интимно связана с ногтевым ложем и матриксом и представляет собой полностью кератинизированный слой роговых клеток, плотно прилегающих к ногтевому ложу. Эпителий ногтевого ложа состоит из нескольких клеточных слоев и имеет протяженность от лунки до гипонихиума. Ногтевое ложе кератинизируется в отсутствие гранулированного слоя и фактически включает внутренний слой ногтевой пластинки. Ногтевое ложе может составлять около одной трети толщины окончательной ногтевой пластинки. Дорсальная и промежуточная части ногтевой пластинки происходят от ногтевого матрикса. Матрикс состоит из быстроразмножающихся клеток - кератоцитов, из которых строятся ногтевая пластинка и ногтевое ложе. За счет постоянного образования в матриксе кератоцитов идет рост ногтя от проксимального конца к дистальному. Клиническая картина онихомикоза Клинические проявления онихомикоза определяются как путем внедрения грибковой инфекции, так и свойствами самого гриба. Основным фактором, способствующим внедрению грибковой инфекции, является нарушение целостности ногтя и окружающих его тканей, например, травма во время маникюра, спортивные травмы, ношение неудобной обуви. Главные факторы патогенности грибов: выживаемость в среде макроорганизма, способность к инвазивному росту и выработке литических ферментов. В настоящее время выделяют следующие клинические формы онихомикоза (N.Zaias, 1972): поверхностная (поверхностная белая) - поражение верхних слоев ногтевой пластинки без вовлечения матрикса; дистальная (дистально-латеральная) подногтевая - поражение ногтевого ложа, ногтевой пластики и реже - матрикса, часто сопровождающееся развитием подногтевого гиперкератоза (реакция ногтевого ложа на присутствие гриба); проксимальная подногтевая - начало заболевания с поражения зоны матрикса, не сопровождается гиперкератозом. Дистальная форма подногтевого онихомикоза развивается, когда грибы проникают из области гипонихия, латеральная - при внедрении гриба под ногтевую пластинку из-под боковых валиков ногтя. Подногтевой эта форма называется потому, что основной патологический процесс локализуется под ногтевой пластинкой, в ногтевом ложе. Проксимальная форма онихомикоза развивается при внедрении гриба из проксимального валика. Проксимальная ногтевая складка открывает доступ инфицирующим агентам к ногтевому матриксу. Оттуда грибок может распространиться более дистально к ногтевому ложу и к вентральной части ногтевой пластины. Онихомикоз, вызванный дерматофитами, чаще всего протекает в дистально- латеральной подногтевой форме. Патогенный агент вначале инфицирует ногтевое ложе, а затем распространяется по относительно слабо прилегающим дистальным и латеральным областям вентральной ногтевой пластины и также инфицирует эту область. Основным возбудителем этой формы является Trichophyton rubrum. Для этой инфекции характерно постепенное вовлечение всех ногтей на ногах. Поверхностная форма онихомикоза чаще вызывается Trichophyton mentagrophytytes. При поверхностном онихомикозе поражается преимущественно только дорсальная поверхность ногтевой пластинки, эта форма чаще наблюдается на ногте большого пальца ноги, реже - на ногте мизинца и почти никогда - на ногтях кистей. Проксимальная подногтевая форма дерматофитами вызывается редко. Грибы могут поражать непосредственно верхнюю или дорсальную поверхность ногтевой пластины. Микотическая инфекция может быть ограничена единичным участком на поверхности ногтя или включать большую область поверхности ногтевой пластины. Лечение онихомикоза Главной задачей лечения онихомикоза является удаление этиологического фактора - патогенного гриба из пораженных ногтей. В зависимости от пути воздействия на патогенный агент выделяют следующие виды этиотропного лечения: а) местное (наружное) - когда противогрибковый препарат наносится непосредственно на пораженный ноготь; б) системное - в случае назначения противогрибкового препарата внутрь, когда он попадает в ткани ногтя с током крови; в) комбинированное - сочетание системного и местного лечения. Выбор той или иной тактики лечения определяется клинической характеристикой онихомикоза: клинической формой, распространенностью поражения ногтя и выраженностью подногтевого гиперкератоза. Местное лечение показано при поверхностной форме онихомикоза, когда поражаются только верхние слои ногтевой пластинки, нет угрозы вовлечения матрикса и подногтевого гиперкератоза, и при дистально-латеральной форме, в случаях, когда имеется поражение до 1/3 глубины с отсутствующим и умеренным гиперкератозом или до 2/3 глубины ногтя с отсутствующим или умеренным гиперкератозом. Системная терапия показана при проксимальной и дистально-латеральной формах онихомикоза с поражением до 2/3 глубины ногтя с умеренным или выраженным гиперкератозом или более 2/3 глубины ногтя с отсутствующим или умеренным гиперкератозом. Комбинированная терапия показана при дистально-латеральной форме с поражением более 2/3 глубины с выраженным гиперкератозом. Эффективность этиотропной терапии онихомикоза определяется возможностью создания достаточно высокой концентрации противогрибкого агента в пораженных участках ногтя и способностью противомикробного агента поддерживать эту эффективную концентрацию в течение времени, необходимого для отрастания здорового ногтя. Как известно, большинство случаев онихомикоза относится к дистально-латеральной подногтевой форме и проксимальной форме, при которых возбудитель инфекции локализуется в ногтевой пластинке, ногтевом ложе, пространстве между ним и пластинкой и нередко в матриксе. Ногтевая пластинка, а также нередко толстый слой гиперкератоза под ней служат препятствием для проникновения местных антимикотиков в ногтевое ложе. Поэтому в таких случаях попадание системных антимикотиков в структуры ногтя с током крови является одним из самых эффективных путей достижения цели. Из крови системные противогрибковые средства попадают в клетки ногтевой пластинки 2 путями: а) через матрикс ногтя, б) через ногтевое ложе. Системные препараты внедряются в клетки матрикса, накапливаются там, постепенно и равномерно попадая в ногтевую пластинку по мере ее образования из матрикса. В матриксе в период лечения создаются высокие концентрации системных лекарств, сохраняющиеся и после отмены препарата. Следует обратить внимание на то, что все системные антимикотики в клинических условиях оказывают только фунгистатическое действие на микробные (грибковые) клетки. Следовательно, в результате их применения единовременной и радикальной элиминации микробного агента в ногте не происходит. При попадании в ткани ногтя системный антимикотик подавляется рост гриба, и по мере отрастания ногтя грибковые клетки оттесняются к свободному краю. Лечение можно прекратить тогда, когда в ногте уже не осталось жизнеспособных клеток гриба. Появление системных антимикотиков существенно облегчило терапию онихомикозов, но не решило полностью проблему. Кроме того, для осуществления адекватного лечения необходимо принимать во внимание все факторы, влияющие на больного, в том числе и нежелательные явления, возникающие при применении системных антимикотиков, возможную резистентность больного к приему пероральных препаратов, а также наличие сопутствующих заболеваний, служащих противопоказанием к назначению системных препаратов. Системные средства потенциально обладают общим неблагоприятным действием, например, вызывают симптоматический гепатит, кожные реакции, желудочно- кишечные реакции и др. В большинстве случаев неблагоприятные эффекты слабые или умеренные, однако изредка они могут быть достаточно серьезными и требовать прерывания терапии или других корректирующих мер. Кроме того, нужно принимать во внимание взаимодействие лекарств. Особенно это актуально для пациентов, получающих значительный перечень лекарственных препаратов, в том числе у пожилых, больных диабетом, ВИЧ-положительных больных, т.е. для тех групп населения, в которых заболеваемость онихомикозом превалирует. В течение длительного времени эффективность местного лечения была весьма сомнительной. Классически в местной терапии онихомикоза сначала используются вспомогательные методы, позволяющие удалить пораженные роговые структуры ногтя и обнажить ногтевое ложе (механическое, хирургическое, химическое удаление), а затем проводится обработка пораженного места местными противогрибковыми средствами. Однако обычно применяемые местные противогрибковые препараты (присыпки, растворы, мази и кремы) являются неоптимальными для использования в лечении заболеваний ногтей: прочная кератиновая поверхность ногтя представляет собой относительно непроницаемый барьер для проникновения лекарств. Для того чтобы быть эффективными, противогрибковые препараты должны обладать хорошей проникающей способностью и высокой кумуляцией в пораженных тканях ногтя. В последние годы специально для лечения онихомикоза разработаны новые лекарственные формы противогрибковых препаратов в виде лака для ногтей (например, циклопирокс 8% - лак для ногтей). Такая лекарственная форма должна полностью соответствовать требованиям, предъявляемым к идеальному местному противогрибковому средству для лечения онихомикоза, а именно: обладать противогрибковой и противомикробной активностью; содержать высокую концентрацию действующего вещества и оптимальное высвобождение его из несущего вещества; обязан устойчиво фиксироваться в лечебном средстве на ногтевой пластине; обладать высокой проникающей способностью через ткани ногтя и накапливаться в ногтевой пластине; быть простым и удобным в применении. Большим преимуществом лака является возможность нанесения на всю ногтевую пластинку, не добиваясь ее удаления, способность быстро, в течение 30-40 с, высыхать на поверхности ногтевой пластинки, образуя защитную пленку. После испарения растворителя концентрация действующего вещества (циклопирокса) в образовавшейся пленке возрастает в 4-5 раз, что приводит к повышению градиента концентрации и, таким образом, проникновению в ногтевую пластинку. Из лака действующее вещество проникает в ногтевую пластину, диффундирует из нее до ногтевого ложа, достигая возбудителей уже через 48 ч после первой аппликации. Эффективная концентрация активного вещества в ногтях пальцев рук достигается после 7 дней лечения, а в ногтях пальцев ног - после 14 дней лечения. Эффективная концентрация препарата сохраняется в течение 7-14 дней после прекращения лечения. Следует обратить внимание еще на одно важное преимущество местных антимикотиков в форме лака. В отличие от применяющихся системных антимикотиков циклопирокс обладает фунгицидным и спороцидным действием на грибы, нарушая их метаболизм путем инактивации ферментных систем - цитохромов, каталазы и пероксидазы. В присутствии циклопирокса нарушается тканевое дыхание, клетка гриба не может синтезировать белок в достаточных количествах или вырабатывать достаточно энергии для поддержания своей жизнедеятельности, нарушаются транспортные механизмы в клеточной мембране. Благодаря комплексному механизму действия развитие устойчивости грибов к циклопироксу маловероятно. По широте спектра действия циклопирокс превосходит большинство используемых местных противогрибковых средств. Циклопирокс проявляет высокую активность в отношении дерматофитов (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum и др.); дрожжеподобных грибов и грибов рода Candida (Candida albicans, C. Tropicalis, C. Utilis); плесневидных грибов; грамположительных бактерий (Staphylococcus aureus, Streptoccocus pyogenes, Streptoccocus faecium); грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Klebsiella aerogenes, Enterobacter cloacae, Gardnerella vag.), что свидетельствует о его широком спектре действия. Местная противогрибковая монотерапия лаком для ногтей показана при поверхностных и нетяжелых дистально-латеральных формах онихомикозов. Его назначение целесообразно при поражении небольшого количества ногтей. Монотерапия лаком является альтернативным методом лечения онихомикоза у лиц пожилого возраста, больных, имеющих тяжелые сопутствующие заболевания, при которых противопоказано применение системных препаратов, пациентов, страдающих нарушением всасывания, больных с сосудистой патологией (например, с периферической ангиопатией). Показанием к местной терапии является устойчивость гриба ко всем системным антимикотикам. Несомненный интерес представляет использование местного противогрибкового препарата в форме лака для ногтей в комбинированном лечении онихомикоза. Комбинированная терапия при правильном назначении превосходит по эффективности местную и системную терапию, взятые в отдельности, ее основным достоинством являются сокращение сроков лечения системными препаратами и более эффективное предотвращение рецидивов. Заведомая успешность комбинированной терапии обусловлена следующими предпосылками. Во-первых, сочетанное применение антимикотиков с различными механизмами действия (фунгистатическим - у системного, фунгицидным - у местного) обеспечивает синергизм действия и расширение спектра антимикробной активности. Во-вторых, появляется возможность создания оптимальной концентрации лекарственных веществ во всех структурах ногтя благодаря одновременному поступлению антимикотиков по разным направлениям: системного - с током крови через матрикс и ногтевое ложе, местного - непосредственно через ногтевую пластинку. Комбинированная терапия позволяет повысить эффективность системных препаратов, снижает риск развития нежелательных эффектов за счет сокращения сроков лечения и обеспечивает большую безопасность лечения для больного. Использование лечебного лака на пораженные ногтевые пластинки приостанавливает процесс переноса мицелиальных клеток на окружающих лиц, являясь тем самым высоким профилактическим средством. Лак, содержащий циклопирокс, совместим со всеми косметическими лаками, и его применение значительно улучшает качество жизни, так как пациенты могут свободно посещать пляжи, бассейны, спортивные площадки, не смущаясь своего дефекта и, что очень важно, не ставя окружающих в опасность заражения Существует прогноз, что в XXI веке численность некоторых групп населения будет увеличиваться более быстро, чем всех остальных, к ним относятся больные сахарным диабетом, больные с нарушенным иммунитетом и другими видами обмена, а также лица преклонного возраста. В каждой из таких групп частота возникновения онихомикоза будет значительно выше, чем в целом среди других слоев населения. Несомненно, что в прогнозируемой ситуации проводить эффективное лечение онихомикоза предпочтительнее препаратами, не имеющими отрицательных последствий для больного, и новые местные лекарственные формы антимикотических препаратов могут оказаться оптимальным методом лечения у таких пациентов. Циклопирокс совместим со всеми косметическими лаками, и их применение значительно улучшает качество жизни, так пациенты могут свободно посещать пляжи, бассейны, спортивные площадки, не ставя окружающих в опасность заражения.

About the authors

Yu. S Butov

References

Supplementary files