Nizkomolekulyarnye gepariny v lechenii nestabil'noy stenokardii i infarkta miokarda bez zubtsa Q

Abstract

Гепарин в сочетании с дезагрегантами - ключевой компонент антитромботического лечения острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST (ОКСБПST).Эффективная антитромботическая терапия сегодня немыслима без применения либо нефракционированного гепарина (НФГ), либо низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Подобная антитромботическая терапия соотносится со снижением риска смерти и инфаркта миокарда (ИМ) в течение первых 7 дней лечения на 50-60%. Широкое внедрение в практику лечения ОКСБПST НМГ, бесспорно, одно из значительных достижений последних лет. В процессе современных исследований НМГ, существенно упрочились и позиции НФГ, поскольку ранее доказательная база, обосновывающая необходимость внутривенной инфузии НФГ при ОКСБПST, основывалась на результатах лишь очень небольшого числа исследований. По сути лишь результаты FRISC убедительно доказали явные преимущества комбинированной терапии гепарином и аспирином больных ОКСБПST. Длительность лечения НМГ НС и ИМ без зубца Q должна соответствовать сроками применения, доказавшим свою эффективность в крупных контролируемых исследованиях, а также соотноситься с характером течения заболевания.

Full Text

Гепарин в сочетании с дезагрегантами - ключевой компонент антитромботического лечения острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST (ОКСБПST). Эффективная антитромботическая терапия сегодня немыслима без применения либо нефракционированного гепарина (НФГ), либонизкомолекулярных гепаринов (НМГ). Подобная антитромботическая терапия соотносится со снижением риска смерти и инфаркта миокарда (ИМ) в течение первых 7 дней лечения на 50-60%. Среди дезагрегантов аспирин является препаратом выбора. С позиций доказательной медицины по крайней мере сопоставимую с аспирином эффективность имеют два других дезагреганта - клопидогрел и тиклопидин. Исследование СURE позволило сделать новый шаг в повышении эффективности антитромботического лечения ОКСБПST. Как было установлено в данном исследовании, одновременное назначение и аспирина и клопидогрела (начальная доза 300 мг, в последующем 75 мг/сут) приводило к дополнительному снижению (в сравнении с применением только аспирина) риска смерти, ИМ, рефрактерной ишемии, а также инсультов. Сульфинпиразон, дипиридамол, аналоги простациклина, блокаторы рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы синтетазы тромбоксана А2 не являются альтернативными вышеуказанным дезагрегантам и не должны использоваться в лечении ОКСБST. Нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины НФГ представляет собой смесь мукополисахаридов, имеющих различный молекулярный вес. Средний молекулярный вес препаратов НФГ составляет 12000-15000 дальтон. При химическом либо ферментативном расщеплении НФГ образуются более мелкие фрагменты (примерно 1/3), получившие название НМГ. Уменьшение молекулярного веса приводит к тому, что НМГ имеют ряд существенных отличий в реализации антикоагулянтных свойств. НФГ опосредованно, через активную форму антитромбина III ингибирует ключевые факторы тромбообразования - фактор X и тромбин (фактор II) путем образования тройных комплексов - IIa+АТIII+НФГ и Ха+АТIII+НФГ. Причем в случае Х-фактора в отличие от тромбина не требуется связывания его с мукополисахаридной цепью НФГ. НМГ вследствие своей более короткой цепи не могут надежно образовать комплексы IIa+АТIII+НМГ, следовательно, НМГ преимущественно блокирует фактор Ха, имеющий значение на более ранних стадиях образования тромба. Применение НФГ сопряжено с рядом практических трудностей в достижении адекватного режима гипокоагуляции. Этому способствуют прежде всего его фармакологические особенности. Известно, что антикоагулянтный эффект НФГ часто непредсказуем в силу индивидуальных вариаций в связывании и соответственно нейтрализации белками и клеточными элементами крови. Практически затруднительно обеспечить как минимум 2-дневную внутривенную инфузию препарата. Введение НФГ требует обязательного лабораторного контроля - определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении гепарина необходим ежедневный контроль уровня гемоглобина, гематокрита, числа тромбоцитов. К важнейшим нежелательным эффектам, ассоциирующимся с применением НФГ, относится и так называемый синдром отмены, или “реактивация”, нестабильной стенокардии (НС) после прекращения введения препарата. Хотя, впрочем, и НМГ частично не лишены указанного эффекта. Оптимальная продолжительность лечения НФГ окончательно не установлена; в соответствии с ранее проведенными исследованиями, как правило, рекомендуют внутривенное введение НФГ не более 2-5 дней. Основные преимущества НМГ заключаются в большей продолжительности действия, высокой биодоступности, эффективности использования в фиксированных дозах, резистентности к нейтрализующему действию тромбоцитарных факторов. Практически важны стабильность и прогнозируемость антикоагулянтного действия НМГ, отсутствие в необходимости контроля АЧТВ, возможность подкожного введения и более длительных (при необходимости) сроков применения. В настоящее время в мире используется около 10 препаратов НМГ, однако эффективность в лечении ОКСБПST в условиях крупных контролируемых исследований доказана к настоящему времени лишь относительно 3 - эноксапарина, надропарина, дальтепарина. Все эти НМГ по крайней мере столь же эффективны, как и внутривенная инфузия НФГ. Лишь два из проведенных исследований с НМГ - ESSENCE и TIMI11B - показали преимущества над НФГ одного из НМГ - эноксапарина. Эноксапарин в лечении НС и ИМ без зубца Q Сравнительная оценка эффективности эноксапарина и НФГ была проведена в двух крупных международных исследованиях - ESSENCE [1] и TIMI 11В [2]. Результаты ESSENCE. Под наблюдением находился 3171 больной НС и ИМ без зубца Q. Протокол предусматривал применение в 2 группах больных либо эноксапарина из расчета 1 мг/кг подкожно через 12 ч, либо внутривенной инфузии НФГ под контролем АЧТВ. Лечение антикоагулянтами проводили от 48 ч до 8 сут, при этом медиана длительности лечения в обеих группах была равной и составляла 2,6 сут. К 14-м суткам наблюдения комбинированная “конечная точка” (случаи смерти; ИМ; возобновление приступов стенокардии с изменениями ЭКГ либо требовавших повторной госпитализации) имела место у 16,6% больных, получавших эноксапарин, в то время как у больных, получавших НФГ, - в 19,8% случаев (р=0,019). К 30-м суткам наблюдения этот показатель составил 19,8% и 23,3% соответственно (р=0,016). Необходимость в реваскуляризации достоверно реже возникала среди больных, получавших эноксапарин (у 27,7%). В то же время реваскуляризация была предпринята у 32,2% больных, получавших инфузию НФГ (р=0,001). Благоприятные последствия лечения эноксапарином наблюдались во всех подгруппах вне зависимости от пола, возраста, наличия сахарного диабета. Большие кровотечения с одинаковой частотой отмечались в обеих группах. В то же время среди больных, получавших эноксапарин, отмечена достоверно большая частота экхимозов в местах подкожных инъекций. При оценке отдаленных результатов ESSENCE оказалось, что благоприятные последствия даже краткосрочного применения эноксапарина оставались существенными к концу года наблюдения. Так, комбинированный критерий, включавший в себя случаи смерти, ИМ, проведения реваскуляризации, имел место у 32% больных, получавших эноксапарин; в то же время среди больных, получавших НФГ, он составлял 35,7% (р=0,022). Результаты TIMI11В. 4021 больной из 200 медицинских центров 10 стран были включены в это наиболее крупное из проводившихся исследований. Предполагалось сравнение 2 стратегий в лечении пациентов с НС и ИМ без зубца Q: 1) стандартная, предусматривавшая внутривенную инфузию НФГ в период “острой фазы” заболевания и только аспирин в дальнейшем; 2) применение эноксапарина в период “острой фазы” заболевания и последующего длительного применения его в уменьшенной фиксированной дозе вместе с аспирином. Лечение эноксапарином начинали с внутривенного введения 30 мг с переходом на подкожное введение из расчета 1 мг/кг через 12 ч до выписки, но не более 8 дней. В период амбулаторной фазы лечения (последующие 35 дней) больные продолжали получать либо эноксапарин в фиксированной дозе, либо плацебо. НМГ на стадии амбулаторного лечения дозировали следующим образом: при массе тела 65 кг и более - 60 мг каждые 12 ч, при меньшей - 40 мг каждые 12 ч. “Конечной точкой” наблюдения были случаи смерти, ИМ, проведение реваскуляризации. При оценке результатов к 14-м суткам указанный кумулятивный критерий имел место у 16,6% больных, получавших НФГ. Среди больных, получавших эноксапарин, - у 14,2% (р=0,03). К окончанию “хронической фазы” исследования вышеуказанный показатель отмечался с частотой 19,6% в группе НФГ; у больных, получавших эноксапарин, он составлял 17,3%. Различия были на грани статистической достоверности (р=0,049). Риск развития геморрагических осложнений в период “острой фазы” был одинаковым. В то же время отмечено статистически достоверное увеличение геморрагических осложнений (главным образом экхимозов в местах подкожных инъекций) в период амбулаторного применения НМГ. Таким образом, результаты ESSENCE и TIMI11B показали (и это главное отличие от результатов исследований с другими НМГ), что эноксапарин имеет явные преимущества перед НФГ в лечении НС и ИМ без зубца Q. Чрезвычайно важными для практики являются результаты ESSENCE, показавшего, что даже краткосрочное (2-8 дней, в среднем 2,6 дня) применение эноксапарина соотносится с существенным улучшением отдаленных исходов ИБС, по крайней мере в течение последующего года. Исследование эноксапарина проводилось и в России [3]. Его основная цель состояла в оценке переносимости НМГ в условиях традиционного лечения НС и ИМ без зубца Q. Продолжительность лечения по усмотрению участвовавших центров составляла от 2 до 8 суток (в среднем 4,5 сут). При оценке к 15-м суткам наблюдения среди больных, получавших эноксапарин, отмечены низкая частота развития нефатальных ИМ (1,05%) и смертей (0,35%). Эноксапарин выпускается в готовых шприцах, содержащих 20, 40, 60, 80, 100 мг НМГ. Необходимая доза для лечения больных ОКСБПST определяется из расчета 1 мг на 1 кг массы тела больного. Надропарин в лечении НС и ИМ без зубца Q Изучению другого НМГ - надропарина - было посвящено международное исследование FRAXIS [4]. Результаты FRAXIS. Среди 3468 больных, включенных в это исследование, проводилось сравнение 3 стратегий антитромботического лечения: 1) внутривенной инфузии НФГ в течение 6 (6±2) дней - 1151 больной; 2) надропарин из расчета 86 МЕ/кг в виде болюса с последующим подкожным введением 86 МЕ/кг через 12 ч в течение 6 (6±2) дней - 1166 больных; 3) надропарин в том же режиме дозирования в течение 14 (14±2) дней - 1151 больной. Достоинствами исследования FRAXIS являлся тщательный лабораторный контроль за адекватностью дозирования НФГ, а также сопоставимое по продолжительности применение как внутривенной инфузии НФГ, так и надропарина. Кумулятивная частота случаев смерти, ИМ, рефрактерной стенокардии в группах вмешательств к 6-м суткам составила 14,9, 13,8, 15,8% соответственно, к 14-м - 18,1, 17,8, 20%. Различия между группами не были статистически значимыми. Таким образом, результаты FRAXIS показали, что применение надропарина в течение первых 6 дней при НС и ИМ без зубца Q было столь же эффективным и безопасным, как проведение внутривенной инфузии НФГ. В то же время более длительное применение не увеличивало эффективности лечения и было сопряжено с более высоким риском осложнений. Надропарин дозируется в международных единицах активности против Ха-фактора. Первую дозу надропарина рекомендуется вводить внутривенно из расчета 86 МЕ/кг с последующим подкожным введением 86 МЕ/кг через 12 ч. Дальтепарин в лечении НС И ИМ без зубца Q В двух исследованиях проводили сравнительную (по отношению к НФГ) оценку эффективности дальтепарина в лечении НС и ИМ без зубца Q - FRIC [5] иFRISC II [6]. Результаты FRIC. В исследование были включены 1482 больных с НС и ИМ без зубца Протоколом было предусмотрено 2 фазы лечения. 1-я (открытая), когда в период 1-6 сут больным назначали либо дальтепарин, либо НФГ. Доза дальтепарина составляла 120 МЕ/кг с интервалом в 12 ч. Внутривенную инфузию НФГ проводили как минимум в течение 2 сут под контролем АЧТВ, которое поддерживали на уровне 1,5 в сравнении с исходными значениями. В последующем до истечения 6-х суток НФГ вводили подкожно, как правило, по 12500 МЕ каждые 12 ч. В период 2-й фазы (двойное слепое исследование) с 6-х по 45-е сутки назначали либо дальтепарин 7500 МЕ 1 раз в сутки (фиксированная доза), либо плацебо. Сравнение 2 режимов антикоагулянтной терапии в период “острой фазы” заболевания не показало каких-либо преимуществ одного перед другим. Так, кумулятивная частота основных коронарных событий - случаев смерти, ИМ, рецидивов стенокардии - в первые 6 дней в группе больных, получавших дальтепарин, составляла 9,3%, а среди больных, получавших НФГ, - 7,6% (р=0,33). Частота случаев смерти и ИМ была равной 3,9 и 3,6%, а предпринятой реваскуляризации - 4,8 и 5,3% соответственно (различия недостоверны). В период 2-й фазы кумулятивная частота смертей и ИМ среди больных, получавших дальтепарин, составляла 4,3%, а в группе “плацебо” - 4,7%. Показатель смертности с 6-х по 45-е сутки был равным 2% в каждой из групп. Результаты FRISC II. Это исследование с дальтепарином предусматривало сравнение “ранней инвазивной” и “консервативной” стратегий в лечении больных ОКСБПST. Первые 5 дней до рандомизации (“открытая фаза” лечения) больные получали дальтепарин из расчета 120 МЕ/кг через 12 ч. В фазе двойного слепого исследования в группе больных, лечение которых было консервативным, дальтепарин назначали на протяжение 3 последующих месяцев следующим образом: мужчинам с массой тела менее 70 кг и женщинам с массой тела менее 80 кг НМГ назначали по 5000 МЕ подкожно 2 раза в день, при большей массе тела - 7500 МЕ 2 раза в день. Изменение режима дозирования дальтепарина в фазе длительной терапии сопровождалось к концу 30 дней наблюдения достоверным снижением частоты смертей и случаев ИМ - 3,1% в сравнении с 5,9% в группе плацебо (р=0,002). К концу 3-го месяца наблюдения статистически значимо уменьшились кумулятивная частота смертей, ИМ, реваскуляризации: в группе дальтепарина они составляли 29,1%, в группе плацебо - 33,4% (p=0,031). Однако по прошествии 6 мес наблюдения частота всех учитываемых событий между группами не различалась. Таким образом, применение дальтепарина в течение 1-го месяца позволяло снизить риск ИМ и смерти среди больных, ожидающих процедуру реваскуляризации. Дальтепарин выпускается в растворе для инъекций, 1 мл которого содержит 10000 МЕ НМГ, а также в готовых шприцах, содержащих 2500 МЕ и 5000 МЕ дальтепарина. НМГ вводится подкожно через 12 ч из расчета 120 МЕ на 1 кг массы тела пациента. Заключение Широкое внедрение в практику лечения ОКСБПST НМГ, бесспорно, одно из значительных достижений последних лет. В процессе современных исследований НМГ, существенно упрочились и позиции НФГ, поскольку ранее доказательная база, обосновывающая необходимость внутривенной инфузии НФГ при ОКСБПST, основывалась на результатах лишь очень небольшого числа исследований. По сути лишь результаты FRISC убедительно доказали явные преимущества комбинированной терапии гепарином и аспирином больных ОКСБПST. Анализ FRISC по результатам первых 6 дней лечения установил достоверное снижение кумулятивной частоты смертей и ИМ на 63% в сравнении с применением только аспирина. Следует предостеречь от отношения к НМГ как к взаимозаменяемой группе лекарств - каждый из них является самостоятельным препаратом с уникальным спектром антитромботического действия и профилем клинической эффективности, различными технологиями производства. В этой связи нельзя экстраполировать результаты, полученные с одним препаратом, на другой. Преимущества применения НМГ в лечении ОКС очевидны - назначение фиксированных доз, эффективность при подкожном введении, отсутствиенеобходимости лабораторного контроля. Как показали результаты ESSENCE c эноксапарином, чем выше был риск смерти и ИМ у больных ОКСБПST, тем более существенными были и различия в эффективности НФГ и НМГ (эноксапарина). Существенным является экономический аспект применения НМГ: имеются расчеты, свидетельствующие о значительном экономическом эффекте при применении эноксапарина в сравнении с НФГ вследствие улучшения исходов заболевания, снижения смертности, сокращения затрат на лечение ИМ и реваскуляризацию. Попытка сопоставления клинической эффективности НМГ с уровнем их анти-Ха- активности оказалась безуспешной. Вот почему сегодня не существует способа адекватного лабораторного контроля при применении НМГ (впрочем, совершенно аналогичной является и ситуация с аспирином). В то же время отсутствие необходимости лабораторного контроля за дозированием НМГ не должно создавать у врачей иллюзии низкого риска развития геморрагических осложнений при применении НМГ. Являясь активными антикогулянтами, НМГ, так же как НФГ, могут вызывать серьезные геморрагические осложнения. Противопоказания и особая осторожность при назначении НМГ в целом схожи с таковыми при назначении НФГ - геморрагический синдром любой этиологии, тяжелая артериальная гипертензия, язвенная болезнь с высоким риском кровотечений, ретиноангиопатия, тромбоцитопения, известная гиперчувствительность к препаратам гепаринов. Длительность лечения НМГ НС и ИМ без зубца Q должна соответствовать сроками применения, доказавшим свою эффективность в крупных контролируемых исследованиях, а также соотноситься с характером течения заболевания.