Glyukokortikoidnyy osteoporoz: sovremennye rekomendatsii

Abstract

В настоящее время глюкортикоиды (ГК) относятся к числу наиболее широко применяемых в медицине лекарственных средств. Нарушение метаболизма костной ткани, ведущее к развитию остеопороза и переломов костей скелета, - наиболее частый побочный эффект лечения супрафизиологическими дозами ГК. ГКО - вторая (после постменопаузального) наиболее частая форма остеопороза и самая частая форма вторичного остеопороза, связанного с приемом лекарственных препаратов Лечение кальцием и витамином D (или альфакальцилом) показано всем пациентам, которым планируется длительная ГК-терапия. Однако у пациентов, вынужденных в течении длительного времени принимать средние или высокие дозы ГК, необходимо незамедлительное назначение антирезорбтивных препаратов. Мы надеемся, что внедрение данных рекомендаций будет способствовать расширению знаний о ГКО, а следовательно, оказанию более эффективной помощи пациентам, страдающим различными заболеваниям внутренних органов.

Full Text

Когда 60 лет назад Кушинг впервые описал отрицательное действие гиперкортицизма на костную ткань, пациенты страдали только эндогенной формой глюкокортикоидного остеопороза (ГКО). В настоящее время глюкортикоиды (ГК) относятся к числу наиболее широко применяемых в медицине лекарственных средств. По некоторым оценкам, их регулярно принимают 0,5-1% населения земного шара. Более половины из них страдают воспалительными ревматическими заболеваниями. Развитие ГКО наблюдается при бронхиальной астме, хронических обструктивных заболеваниях легких, воспалительных заболеваниях кишечника, нефротическом синдроме, саркоидозе, после транспалантации органов и тканей и др. (рис. 1). Нарушение метаболизма костной ткани, ведущее к развитию остеопороза и переломов костей скелета, - наиболее частый побочный эффект лечения супрафизиологическими дозами ГК. ГКО - вторая (после постменопаузального) наиболее частая форма остеопороза и самая частая форма вторичного остеопороза, связанного с приемом лекарственных препаратов (рис. 2). Развитие ГКО может наблюдаться у женщин и мужчин любого возраста. При этом необходимо подчеркнуть, что при хронических воспалительных заболеваниях (которые и являются основным показанием для назначения ГК), развитие остеопороза имеет место и в отсутствие ГК-терапии. К сожалению, врачи различных специальностей до сих пор плохо информированы о возможности развития ГКО и необходимости его профилактики и лечения (рис. 3). По некоторым оценкам, только треть врачей назначают пациентам, принимающим ГК, препараты кальция и витамина D, менее 10% - антирезорбтивные препараты. Врачи, ведущие пациентов с тяжелыми потенциально смертельными заболеваниями, не связывают назначение ГК с необходимостью активной профилактики и лечения ГКО. Особенностью ГКО является более выраженное поражение трабекулярной (позвоночник, большой вертел), чем кортикальной (длинные кости) костной ткани. Полагают, что наиболее важными факторами, определяющими потерю костной ткани на фоне лечения ГК, является кумулятивная доза ГК, а также наличие других факторов риска остеопороза (детский возраст, постменопауза, низкий индекс массы тела, инвалидизация и др.). ГК оказывают негативное действие не только на "количество" (минеральная плотность костной ткани - МПКТ), но и на "качество" костной ткани. Это может приводить к тому, что "порог переломов" (т.е. снижение значения МПКТ до такого уровня, при достижении которого увеличивается риск переломов костей скелета), у лиц, получающих ГК, ниже, чем у лиц, не получающих эти препараты. Риск переломов позвоночника у пациентов, леченных ГК, весьма высок и составляет 30-40%. Например, в одном исследовании было показано, что морфометрические признаки переломов позвоночника выявляются в течение первого года у 15% пациентов, получавших ГК в среднй дозе 10 мг/сут. Недавно проведенный анализ 240 000 пациентов, получавших ГК, показал, что относительный риск переломов костей скелета (позвоночник, бедренная кость) увеличивается зависимым от дозы ГК образом (рис. 4). При назначении ГК наиболее быстрая потеря костной ткани (3-27%) развивается в течение первых 6-12 мес ГК-терапии. Хотя в последующем снижение МПКТ выражено в меньшей степени, отрицательная динамика сохраняется в течение всего периода применения ГК. Широко обсуждается вопрос о том, существует ли "безопасная" доза ГК. Имеются данные о том, что лечение низкими дозами (<5 мг/сут) ГК не оказывает существенного влияния на костную массу. Более того, высказано предположение, что при воспалительных заболеваниях суставов (например, ревматоидный артрит) ГК могут даже оказывать определенный защитный эффект благодаря снижению активности воспаления и улучшению функциональной способности пациентов. Однако метанализ результатов контролируемых исследований показал, что даже назначение минимальных (2,5 мг/сут) доз ГК может оказывать нежелательной действие на метаболизм костной ткани и способствовать снижению костной массы. Необходимо иметь в виду, что "альтернирующий" (через день) режим назначения ГК не имеет никаких преимуществ перед "стандартным" (каждый день) в отношении снижения риска развития остеопороза. Рис. 1. Лечение ГКО.Mudano и соавт. Arthritis Rheum 1999; 42: S73. Рис. 2. ГКО. Самая частая форма вторичного (лекарственнного) остеопороза Развивается при хронических неинфекционных заболеваниях (бронхиальная астма, ревматические болезни, воспалительные заболевания кишечника и др.) Развивается у мужчин и женщин любого возраста У 50% длительно леченных ГК развиваются остеопоретические переломы и/или остеонекроз Переломы костей могут развиваться при более высокой минеральной плотности костной ткани (МПКТ), чем при первичном остеопорозе Переломы позвоночника часто развиваются без симптомов и вовремя не диагностируются Возможна нормализация МПКТ после отмены ГК Патогенез (рис. 5, 6) Кардинальная черта ГКО - негативной влияние на оба процесса, составляющие основу ремоделирования костной ткани, а именно ослабление остеобласт-опосредованного формирования костной ткани и увеличение остеокласт-опосредованной костной резорбции. Полагают, что снижение формирования костной ткани (а также остеонекроз, нередко развивающийся на фоне длительного применения ГК), связан с их способностью подавлять остеобластогенез в костном мозге и способствовать апоптозу остеобластов и остеоцитов. Имеются данные о том, что ГК обладают способностью подавлять синтез костного морфогенного белка (КМБ)-2 и Cbfa1-2, которые являются основными факторами остеобластогенеза, а также снижать продукцию ИПРФ и стимулировать транскрипционную активность PPARg2. Напомним, что КМБ - единственные медиаторы, которые инициируют процесс остеобластогенеза из некоммитированных предшественников КМБ-2 и КМБ-4, стимулируют транскрипцию генов, кодирующих несколько остеобласт-специфических факторов транскрипции - остеобласт- специфического фактора транскрипции 2 (osteoblast specific transcription factor 2 - Osf2), ядерного связывающего фактора а1 (соre binding factor a1 - Cbfa 1). Последний в свою очередь активирует остеобласт-специфические гены остеопонтина, костного сиалопротеина, коллагена типа 1 и остеокальцина. Другие факторы, такие как трансформирующий фактор роста (ТФР)-, тромбоцитарный фактор роста (ТФР), инсулиноподобные факторы роста (ИПФР) и некоторые представители семейства фактора роста фибробластов (ФРФ), также обладают способностью стимулировать дифференцировку остеобластов из коммитированных предшественников этих клеток. Увеличение костной резорбции связывают со снижением абсорбции кальция в кишечнике и увеличением почечной экскреции кальция. Потеря кальция обусловлена главным образом подавлением синтеза витамина D и экспрессии его клеточных рецепторов. В свою очередь снижение уровня ионизированного кальция приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза, ассоциирующегося с увеличением костной резорбции. Значительный прогресс в понимании механизмов развития остеопороза, в том числе ГКО, был достигнут благодаря открытию новых членов семейства лигандов ФНО-a и рецепторов (RANKL, RANK, остеопротегерина), которые играют ключевую роль в формировании, дифференцировке и активности остеокластов и могут быть молекулярными посредниками других медиаторов ремоделирования костной ткани (рис. 7). В опытах in vitro было показано, что ГК подавляют образование остеопротегерина (тормозит костную резорбцию) и конкурентно стимулируют экспрессию RANKL (стимулирует костную резорбцию) на остеокластах и стромальных костномозговых клетках. Высказано предположение о том, что быстрая потеря костной массы в начале ГК- терапии связана со способностью ГК увеличивать продолжительность жизни зрелых остеокластов, опосредуемое гиперэкспрессией RANKL. Рис. 3. Число врачей, рассматривающих остеопороз в числе 3 основных побочных эффектов ГК-терапии.Buckley и соавт. Rheumatol 1998; 25: 2159. Рис. 4. Риск переломов. Van Staa и соавт. JBMR 2000; 15: 993. Рис. 5. Цикл костного ремоделирования в норме и на фоне лечения ГК. а - нормальный цикл ремоделирования костной ткани; б. ГКО: снижение абсолютного числа остеобластов, их преждевременная гибель, связанная с апоптозом; нарушение количества и функции остеобластов приводит к неполной репарации резорбционной лакуны. SJ.Manolagas JBMP 1999; 14: 1003. Диагностика Согласно международным рекомендациям определение МПКТ (позвоночник, проксимальный отдел бедренной кости) с помощью методов костной денситометрии следует проводить всем пациентам, которым планируется лечение ГК в дозе более 7,5 мг/сут в течение более 6 мес. У пожилых пациентов наиболее информативно определение МПКТ проксимального отдела бедренной кости. У пациентов, не получающих антиостеопоретическую терапию, денситометрию следует повторять через каждые 6 мес, а у получающих эту терапию - не реже 1 раза в год. Наряду с определением МПКТ целесообразно проведение лабораторных исследований, в первую очередь "гормонального" статуса: у женщин в пременопаузе - фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола, а у мужчин - свободного тестостерона. Рис. 6. Патогенетические механизмы ГКО. Клеточные изменения Предполагаемый молекулярный механизм Остеобластогенез Cbfa1, ТФР; снижение Активности КМБ-2 и ИПФР-1 Остеокластогенез Адипогенез PPAR2 Продолжительность жизни остеокластов Продолжительностьжизни остеобластов Соотношение Bcl-2/BAX Продолжительностьжизни остеоцитов Профилактика и лечение (рис. 8-10) Очевидно, что наиболее эффективный подход к профилактике ГК - отмена ГК. Однако это редко возможно у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями. Для того чтобы снизить риск развития остеопороза, важное значение имеет изменение "стиля жизни", а именно: отказ от курения и приема алкоголя, регулярные физические упражнения, прием пищи с высоким содержанием кальция и витамина D, регулярное пребывание на солнце. Центральное место в профилактике (а возможно и в лечении) ГКО занимает применение препаратов кальция и витамина D, клиническая и фармакоэкономическая эффективность которых была подтверждена в многочисленных исследованиях. Фактически прием препаратов кальция и витамина D рекомендуется всем пациентам, принимающим преднизолон в дозе более 15 мг/сут (рис. 11). Примечательно, что прием только препаратов кальция не оказывает существенного влияния на развитие остеопороза. Определенной эффективностью обладают активные метаболиты витамина D (альфа- кальцидол), однако на фоне лечения этими препаратами необходим тщательный мониторинг гиперкальциемии и гиперкальциурии. Рис. 7. Характеристика RANKL, RANK и OPG. Молекула Синоним Синтез/экспрессия Эффект Лиганд рецептора активатора NF- kB (Receptor Activator of NF-kB) ODF (osteoclast inducing factor) TRANCE (TNF related activation- induced cytokine OPGL- osteoprotegerin ligand) Активированные Т- лимфоциты и синовиальные фибробласты и др. Образование, дифференцировка и активция остеокластов Рецептор активатора NF-kB (Receptor Activator NF-kB) Предшественники остеокластов, остеобласты, дендритные клетки, хондроциты Остеопротегерин (ОПГ) OCIF (osteoclast inhibitory factor) Блокирует дифференцировку остеокластов, индуцированную RANKL Рис. 9. Ведение больных ГКО: профилактика. Физическая активность Гимнастика, изометрические упражнения, плавание Питание Пища с высоким содержанием кальция и витамина D и низким содержанием фосфатов, поваренной соли, клетчатки Устранение факторов риска остеопороза Курение, алкоголь, кофеин, тяжелые физические нагрузки Устранение факторов риска переломов Снотворные, седативные и др., защита тазобедренного сустава Лекарственные препараты Ca+D3 Рис. 10. Лечение больных остеопорозом. Костная резорбция Антиостеопоретические препараты Боль Физиотерапия, "простые" анальгетики, НПВП, трамадол, опиоиды, кальцитонин Переломы Хирургические операции Рис. 11. Кальций и витамин D. Кальций (1 г) и витамин D (400-800 МЕ) Стабилизирует МПКТ Показан всем пациентам независимо от приема других антиостеопоретических препаратов Побочные эффекты минимальны Мониторинга не требуется Учитывая важную роль дефицита половых гормонов в развитии первичных форм остеопороза и способность ГК вызывать их дефицит как у женщин, так и у мужчин, определенное значение может иметь гормональная заместительная терапия (ГЗТ). Однако эффективность ГЗТ в отношении предотвращения потери костной ткани в начале ГК- терапии и у пациентов, получающих средние-высокие дозы ГК, не доказана. Ограничением применения ГЗТ при аутоиммунных ревматических заболеваниях (например, антифосфолипидном синдроме) является способность эстрогенов увеличивать риск развития тромбозов. У женщин в пременопаузе с нарушениями меструального цикла (олиго- или аменорея) при отсутствии противопоказания целесообразно назначение пероральных контрацептивов, прием которых способствует увеличению минеральной плотности костной ткани. К сожалению, данные, касающиеся эффективности модуляторов эстрогеновых рецепторов (более безопасны по сравнению со стандартной ГЗТ) при ГКО, в настоящее время отсутствуют. Развитие гипогонадизма (снижение тестостерона менее 300 нг/мл) у мужчин может служить основанием для назначения препаратов тестостерона. Следует иметь в виду, что при назначении тестостерона необходимо тщательное обследование (исследование простаты, простат-специфического антигена) для исключения возможности развития рака предстательной железы. По современным представлениям препаратами выбора при ГКО являются бисфосфонаты (алендронат, ризедронат), которые являются наиболее мощными ингибиторами костной резорбции. На фоне лечения этими препаратами наблюдается не только существенное увеличение минеральной плотности костной ткани, но и достоверное снижение риска остеопоретических переломов позвоночника. К недостаткам бисфосфонатов следует отнести тот факт, что их применение относительно противопоказано у женщин до менопаузы. Кроме того, имеются данные о том, что сочетанное применение бисфосфонатов (особенно алендронат) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые незаменимы для лечения хронических воспалительных заболеваний суставов (а также купирования болей при остеопоретических переломах), может существенно увеличивать риск язвеннонекротических поражений желудочно-кишечного тракта (пищевод, желудок). Необходимо также иметь в виду, что риск желудочно-кишечных осложнений, связанных с НПВП, особенно велик на фоне длительного приема ГК, т.е. у пациентов с ГКО. Поэтому в качестве альтернативного метода лечения ГКО, практически не имеющего противопоказаний и ограничений, является фармакотерапия препаратами кальцитонина лосося. Наряду с антиостеопоретической кальцитонин обладает выраженной анальгетической активностью, что делает его особенно привлекательным у пациентов с хроническими болями в позвоночнике, связанными с остеопоретическими переломами. Эффективность других препаратов (фториды, анаболические препараты) не является строго доказанной. Таким образом, ГКО относится к числу контролируемых побочных эффектов ГК- терапии. Лечение кальцием и витамином D (или альфакальцилом) показано всем пациентам, которым планируется длительная ГК-терапия. Однако у пациентов, вынужденных в течении длительного времени принимать средние или высокие дозы ГК, необходимо незамедлительное назначение антирезорбтивных препаратов. Мы надеемся, что внедрение данных рекомендаций будет способствовать расширению знаний о ГКО, а следовательно, оказанию более эффективной помощи пациентам, страдающим различными заболеваниям внутренних органов.