Antifosfolipidnyy sindrom: diagnoz i printsipy terapii

Abstract

Симптомокомплекс, проявляющийся рецидивирующими тромбозами (артериальными или венозными), синдромом потери плода (более двух случаев потери плода) и часто умеренной тромбоцитопенией (до 100 000 в мм3) при наличии в крови антифосфолипидных антител (аФЛ) получил название антифосфолипидный синдром (АФС). Современная медицина имеет в своем арсенале ряд препаратов, направленных на различные звенья иммунологических нарушений и изменений гемостаза. Но при выборе тактики терапии должны учитывать возможные побочные действия и проводить тщательный лабораторный контроль не только иммунологических показателей, но и оценку показателей свертывающей и фибринолитической систем. Результаты нашего проспективного наблюдения и других исследователей позволяют считать наиболее эффективными средствами профилактики тромбозов любой локализации - сочетанный прием низких доз аспирина с непрямыми антикоагулянтами.

Full Text

Симптомокомплекс, проявляющийся рецидивирующими тромбозами (артериальными или венозными), синдромом потери плода (более двух случаев потери плода) и часто умеренной тромбоцитопенией (до 100 000 в мм3) при наличии в крови антифосфолипидных антител (аФЛ) получил название антифосфолипидный синдром (АФС) [1-5]. Критерии диагностики АФС В 1999 г. в японском городе Саппоро на очередной Международной конференции по АФС приняты диагностические критерии, которые в настоящее время проходят [7] (табл. 1). Первоначально АФС описан при системной красной волчанке, позже - при других аутоиммунных, неопластических, реже - инфекционных заболеваниях [8, 9]. В подобных случаях АФС рассматривался как вторичный. При отсутствии признаков ведущих заболеваний ставился диагноз первичного АФС (ПАФС) [10-12]. Несмотря на такое разделение, существование ПАФС как нозологической самостоятельной единицы продолжает оспариваться [12-14]. Верификация ПАФС сложна, необходимо исключить целый ряд других тромбофилий, приобретенных и врожденных, которые по своему клиническому проявлению схожи.Кроме того, диагноз ПАФС правомочен при наблюдении не менее 5 лет с момента выявления первого признака заболевания, так как возможна не только трансформация первичного варианта АФС во вторичный, но и начало аутоиммунного заболевания (чаще СКВ) с тромбоцитопении, тромбозов или синдрома потери плода. В табл. 2 приводится перечень заболеваний, с которыми в первую очередь следует проводить дифференциальный диагноз ПАФС. Таблица 1. Саппоровские диагностические критерии АФС (W.Wilson и соавт., Arthritis & Rheumatism, 1999; 42: 1309-11) Клинические критерии: Сосудистый тромбоз Один клинический эпизод или более артериального, венозного тромбоза или тромбоз мелких сосудов в любой ткани или органе. Тромбоз должен быть подтвержден воспроизведением изображения, допплеровским исследованием или морфологически, за исключением поверхностных венозных тромбозов. Морфологическое подтверждение должно быть представлено без наличия значительного воспаления сосудистой стенки. Патология беременности а) один случай внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 нед гестации (нормальные морфологические признаки плода документированы на УЗИ или непосредственным осмотром плода) или более или б) один случай преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 нед гестации из-за выраженной преэклампсии или эклампсии или выраженной плацентарной недостаточности или более или в) три последовательных случая спонтанных абортов до 10 нед гестации (исключение - анатомические дефекты матки, гормональные нарушения, материнские или отцовские хромосомные нарушения) или более Лабораторные критерии аКЛ IgG- и/ или IgM-изотип в крови, представленные в средних или высоких уровнях, в двух случаях или более исследования с промежутком не менее 6 нед, определяемые стандартным иммуноферментным методом для 2-ГП I-зависимых аКЛ ВА в плазме, в двух случаях или более исследования с промежутком не менее 6 нед, определяемый согласно руководству Международного общества тромбозов и гемостаза (исследовательская группа по ВА/фосфолипидозависимым антителам) следующими этапами: а) удлинение времени свертывания плазмы в фосфолипидозависимых коагулогических тестах: АПТВ, КВС, протромбиновое время, тесты с ядами Рассела, текстариновое время б) отсутствие коррекции удлинения времени свертывания скрининговых тестов в тестах смешивания с донорской плазмой в) укорочение или коррекция удлинения времени свертывания скрининговых тестов при добавлении фосфолипидов г) исключение других коагулопатий, например ингибитора VIII фактора или гепарина Примечание. Определенный АФС диагностируется при наличии одного клинического и одного серологического критерия. Таблица 2. Перечень заболеваний, требующих проведения дифференциального диагноза с ПАФС Заболевания Клинические проявления Узелковый полиартериит Сетчатое ливедо, дистальная гангрена конечностей, язвы кожи, некрозы кожи, поражение ЦНС, почек Облитерирующий тромбангиит(болезнь Бюргера- Винивартера) Рецидивирующий мигрирующий флебит, дистальная гангрена конечностей, язвы кожи, некроз кожи, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов брыжейки, поражение ЦНС Геморрагический васкулит Геморрагические высыпания на коже, язвы и некроз кожи, поражение почек Височный артериит (болезнь Хортона) Тромбоз артерий сетчатки, головные боли Неспецифический аортоартериит(болезнь Такаясу) Синдром дуги аорты, поражение клапанов сердца Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Мошковица) (болезнь Рецидивирующие тромбозы сосудов различного калибра, тромбоцитопения, гемолитическая аутоиммунная анемия Гемолитико-уремический синдром Рецидивирующие тромбозы сосудов различного калибра, поражение почек, гемолитическая анемия, геморрагии Кожный васкулит Язвы и некрозы кожи, ливедо-васкулит Острая ревматическая лихорадка Формирование пороков сердца, тромбозы сосудов различной локализации - чаще ЦНС и конечностей по механизму кардиогенной тромбоэмболии СКВ Тромбозы, гематологические нарушения Склеродермия Ливедо, дистальная гангрена конечностей, язвы кожи Тромбофилии, наследственные в результате мутаций свертывающих факторов, плазменных антикоагулянтов Рецидивирующие тромбозы сосудов различного калибра и локализации, кожные язвы ДВС-синдром Рецидивирующие тромбозы сосудов различного калибра и локализации Профилактика и лечение повторных тромбозов при АФС представляют сложную проблему. Это связано с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивы тромботических нарушений. Противоречиво мнение и по поводу необходимости профилактического лечения при отсутствии признаков АФС, но при наличии в крови аФЛ, а также после первого эпизода тромбоза. При многоцентровом опросе врачей различных специальностей большинство из них считало, что при отсутствии симптомов проведение профилактического лечения больных первичным и вторичным АФС не показано [15]. Доказано, что риск рецидивирования тромбозов особенно высок в следующих случаях: у больных молодого возраста с постоянно высоким уровнем антикардиолипиновых антител (аКЛ) [2-гликопротеин I (2-ГП I)-зависимой популяции антител], волчаночного антикоагулянта (ВА) или антител к 2-ГП I; при одномоментном обнаружении аКЛ и ВА; при наличии рецидивирующих тромбозов и/или акушерской патологии в анамнезе; при наличии других факторов риска тромботических нарушений (артериальная гипертония, гиперлипидемия, курение, прием оральных контрацептивов), активности патологического процесса (при СКВ), при наличии сопутствующих мутаций факторов свертывания крови; при быстрой отмене непрямых антикоагулянтов; при сочетание высоких титров аФЛ с другими нарушениями свертывания, в первую очередь мутацией фактора V свертывания крови, а возможно, и дефицитом других коагуляционных белков (антитромбин III, белок С или белок S), гипергомоцистеинемии. Терапия АФС Рассматривая принципы терапии АФС, необходимо подчеркнуть нерешенные аспекты этой проблемы. Какова длительность стандартной терапии антикоагулянтами у больных с венозными тромбозами и наличием аФЛ в крови? Как лечить больных, у которых, несмотря на высокоинтенсивную терапию непрямыми антикоагулянтами с сочетанным приемом низких доз аспирина, рецидивируют тромбозы? Каково соотношение риска и пользы использования высоких доз варфарина у больных 65 лет и старше при инсультах, связанных с аФЛ? Какова стратегия в отношении лечения варфарином у больных с тромбозами и выраженной тромбоцитопенией и анемией? Должны больные с высокими уровнями аФЛ в крови, но без каких-либо клинических проявлений лечиться, если да, то как? Доказано что, у больных с наличием в крови аФЛ риск развития тромбозов высок. В проспективном исследовании здоровых мужчин было отмечено, что при обнаружении аФЛ в 5 раз увеличивался риск тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [16]. У женщин с аФЛ, с акушерской патологией число тромбозов составило 15,7 на 100 человеко-лет за средний период наблюдения 3 года [17]. Результаты наблюдения (в течение 10 лет) за больными СКВ с аФЛ, но без тромбозов показали, что половина этих больных (52%) развили АФС [18]. Факт, что циркуляция аФЛ в крови является серьезным риском развития тромбозов, в настоящее время неоспорим. Тем не менее практически нет исследований, касающихся профилактики тромбозов у аФЛ-позитивных больных. Следует помнить, что существует еще множество факторов риска тромботических осложнений, поэтому при лечении и профилактике тромбозов при АФС необходимо исключить причины, осложняющие заболевание. В первую очередь это касается отказа от курения, у женщин - исключение приема эстроген-содержащих лекарственных препаратов, при артериальной гипертонии - подбор гипотензивных препаратов, при вторичном АФС - терапевтические мероприятия, направленные на подавление активности. Таблица 3. Рекомендации по профилактике тромбозов у аФЛ-позитивных больных аФЛ-позитивные пациенты Терапия Без признаков АФС Аспирин в низких дозах (75-100 мг) Аминохинолиновые препараты Непрямые антикоагулянты (варфарин; МНО около 1,5) С эпизодом тромбоза Длительный прием непрямых антикоагулянтов (варфарина) при венозном тромбозе - МНО 2,5-3,0 при артериальном - МНО3,0 С рецидивирующими тромбозами Непрямые антикоагулянты (варфарин МНО3,0) + низкие дозы аспирина С резистентными рецидивирующими тромбозами Исключение мутаций свертывающих факторов крови и определение уровня протеина С, гомоцистеина - при отсутствии Непрямые антикоагулянты(варфарин) МНО3,0 + Иммуносупрессивные препараты (цитостатики, кортикостероиды) Человеческий иммуноглобулин Плазмаферез с последующей пульс- терапией Примечание. МНО - международное нормализованное отношение. Рис. 1.Распространенный кожный некроз у больной с АФС и резистентностью активированного протеина С. Рис. 2. Состояние кожных поражений на фоне терапии прямыми антикоагулянтами (надропарином) и последующим приемом сулодексида. Таблица 4. Безопасность и побочные реакции лекарственных препаратов при лечении беременных с АФС Препарат Побочные реакции у матери у плода на грудное вскармливание Аспирин Патология желудка Безопасен Безопасен Варфарин Патология желудка Кровотечения Аллергические реакции Спонтанные аборты Тератогенен Кровотечения Безопасен Гепарин Остеопороз Тромбоцитопения Кровотечения/синяки Аллергические реакции Безопасен Безопасен Низкомолекулярный гепарин Безопасен Безопасен Безопасен ГК Инфекции Диабет Артериальная гипертония Остеопороз Пептические язвы желудка Миастения Синдром Кушинга Депрессии/психозы Безопасен Безопасен ? недостаточность (редко при надпочечниковая высокой дозе >30 мг в сутки) У больных с высоким уровнем аФЛ в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе) следует ограничиваться назначением небольших доз аспирина (75-100 мг/сут) [15]. Однако эти больные требуют тщательного динамического клинического и лабораторного наблюдения, так как риск тромботических осложнений у них весьма высок. Рекомендации по профилактике тромбозов у аФЛ-позитивных больных приведены в табл 3. Несмотря на рекомендации приема низких доз аспирина с целью профилактики тромбозов у аФЛ-позитивных больных без клинических проявлений АФС, эта терапия, по результатам нашего наблюдения, недостаточна при высоко-позитивных уровнях аКЛ. Антималярийные препараты, которые широко используются для лечения СКВ и других воспалительных ревматических заболеваний, наряду с противовоспалительным действием обладают антитромботической (подавляют агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшают размер тромба) и гиполипидемической активностью. Имеются данные о снижении частоты тромботических осложнений у больных с АФС, получающих гидроксихлорохин [19-21]. Антитромботическое действие гидроксихлорохина продемонстрировано при экспериментальном моделировании тромбоза у мышей, индуцированного введением аФЛ человека [21]. Неудобство применения плаквенила и делагила связано с необходимостью офтальмологического контроля для своевременного выявления токсического действия. В нашем наблюдении побочные действия плаквенила при длительном приеме в дозе 200- 400 мг отмечались крайне редко и проходили после прекращения приема препарата. Результаты нашего проспективного наблюдения и других исследователей позволяют считать наиболее эффективными средствами профилактики тромбозов любой локализации - сочетанный прием низких доз аспирина с непрямыми антикоагулянтами - варфарином при цифрах МНО 1,5. Различают 2 группы непрямых антикоагулянтов: производные кумарина (пелентан, синкумар, неодикумарин, варфарин и др.) и индандиона (фенилин). В настоящее время преимущество за производными кумарина, которые реже вызывают аллергические реакции и дают стабильный антикоагулянтный эффект. Основными препаратами, используемыми в России, были: фенилин - производное индандиона, из производных кумарина до последнего года - синкумар, неодикумарин и др., но с этого года появился варфарин. Механизм антикоагулянтного действия непрямых антикоагулянтов хорошо изучен и заключается в конкурентном блокировании в гепатоцитах образования витамин К-зависимых факторов свертывания крови (факторов VII, X, IX, II), а также двух антикоагулянтных белков (протеина C и S). Все эти препараты имеют латентный период и последействие (кумулируются в организме). Скорость, с которой снижаются в крови концентрации витамин К-зависимых факторов крови после начала терапии, зависит от их Т1/2 (Т - время максимального снижения концентрации в крови), которое для фактора II составляет от 80 до 120 ч, для IX, X - 20-30 ч и для VII - 3-7 ч. После определенного периода протромбиновое время, которое используется для контроля за терапией, начинает удлиняться и это обычно связано с уменьшением концентрации VII фактора свертывания и только к 3-7-му дню снижение концентрации всех четырех К-зависимых факторов свертывания крови достигает одинакового уровня. После отмены кумаринов восстановление содержания факторов свертывания крови происходит в том же порядке: вначале фактор VII, протеин С, затем IX и X и последним фактор II (протромбин) [22]. Этот факт должен учитываться для эффективной и безопасной антикоагулянтной терапии. В зависимости от этих особенностей кумарины подразделяются на высококумулирующие с большой продолжительностью последействия (синкумар, дикумарин), со средним кумулятивным (пелентан, неодикумарин) и коротким последействием (варфарин). В связи с коротким периодом последействия предпочтение, конечно, отдается варфарину. Если нет экстренной необходимости в антикоагулянтной терапии, варфарин назначается в средней поддерживающей дозе (4-5 мг в сутки), достижение стабильного антикоагулянтного эффекта отмечается в течение 4-7 дней. В начале терапии МНО или протромбиновое время необходимо определять ежедневно до увеличения этих показателей до терапевтически необходимой величины, затем 3 раза в неделю в течение 10-14 дней. Только после того как протромбиновое время или МНО остается в терапевтических пределах, возможно определение названных показателей 1-2 раза в месяц. Для получения быстрого антикоагулянтного эффекта назначают прямые антикоагулянты (гепарин или низкомолекулярные гепарины) и высокую дозу варфарина (10 мг в сутки в течение 2-3 дней), только после удлинения протромбинового времени или МНО до желаемой терапевтической величины гепарин отменяют. Несмотря на предлагаемые схемы доз варфарина, дозировка обычно не поддается никаким предварительным расчетам и у каждого больного реакция индивидуальная, при этом варьирует в широких пределах. При терапии кумаринами необходимо учитывать и различные другие факторы, среди которых одни ослабляют, другие, напротив, способствуют резистентности. Так, усиливают действие алкоголь, уксус, аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты, статины и др. Ослабляют барбитураты, кортикостероиды, азатиоприн, циклофосфан и др. При назначении непрямых антикоагулянтов обязательна оценка сопутствующей патологии, которые могут усугубить тенденцию к геморрагиям - это язвенная болезнь желудка, артериальная гипертония, преклонный возраст. Единственным условием безопасной антикоагулянтной терапии является динамический контроль за протромбиновым временем или МНО, а еще лучше за этими показателями и активированным частичным тромбопластиновым временем (АЧТВ). Применение антикоагулянтов чревато осложнениями, поэтому их назначение проводится под тщательным лабораторным контролем и при динамическом наблюдении за больными. Контроль за лечением непрямыми антикоагулянтами, как известно, осуществляется по протромбиновому времени и не может в настоящее время считаться достаточно надежным показателем. Для определения протромбинового времени используется тромбопластин, биологическая активность которого зависит от вида ткани и технологии получения. Для стандартизации результатов определения протромбинового времени с применением различных тромбопластинов ВОЗ (1983) рекомендует использовать международное нормализованное отношение (МНО), которое учитывает влияние используемого тромбопластина на величину протромбинового времени. Дляхарактеристики различных тромбопластинов применяется международный индекс чувствительности (МИЧ), значения которого предприятия-изготовители указывают на образцах. МНО определяется по формуле: МНО=(протромбиновый индекс)n, где n - величина МИЧ. Оптимальные значения МНО у больных с аФЛ без клинических проявлений АФС составляют 1,5 и достигаются обычно на дозе варфарина 2-3 мг в сутки. Любые хирургические вмешательства могут быть провоцирующим фактором развития тромбозов у больных с повышенными уровнями аФЛ, поэтому необходимо в послеоперационном периоде (при отсутствии противопоказаний со стороны хирургов) раннее назначение антикоагулянтов. Терапия острых тромбозов при АФС обычная - это назначение антикоагулянтов прямых с последующим переводом на непрямые. Успешно используется вместе с прямыми антикоагулянтами при острых тромбозах и фибринолитическая терапия. Риск повторных тромбозов при АФС велик и, по различным сообщениям, колеблется в пределах от 22 до 69% [23-26]. Показано, что после эпизода венозного тромбоза рецидив имеет место в 70% случаев, а после артериального - в 90% случаев [25, 26]. Больные с рецидивирующими тромбозами нуждаются в проведения профилактического лечения антикоагулянтами в течение длительного времени, возможно, всю жизнь. Прекращение приема антикоагулянтов при АФС, в том числе и варфарина, приводит к рецидиву тромбозов той же локализации или с вовлечением других сосудов, риск рецидива высок в первые 6 мес после прекращения приема препарата. Низкие дозы аспирина обычно не предотвращают повторных эпизодов окклюзий в этих случаях. Некоторые больные, резистентные к антикоагулянтной терапии, требуют достаточно высокой дозы варфарина (до 20-25 мг/сутки) для поддержки МНО в терапевтических пределах от 2 до 3, хотя наиболее оптимальными для больных с АФС и редивирующими тромбозами значениями МНО являются 3-4. Сочетание низких доз аспирина с варфарином при уровне МНО 3-4 увеличивает риск кровотечения, чем только назначение одного варфарина. Однако угроза кровотечений в этих случаях велика, поэтому контроль за МНО необходим 2-3 раза в неделю. Прием непрямых антикоагулянтов связан с неизбежным риском кровотечений. Жизненно опасные кровотечения у больных с АФС, получавших варфарин, по данным проспективного исследования, составил 0,25% в год [27], и число их увеличивается при достижении МНО 4. В настоящее время можно утверждать, что возраст, кроме сопутствующей патологии, имеет значение при оценке риска развития кровотечений: чем старше пациент, тем больше шансов развития кровотечения при терапии варфарином. В табл. 3 выделена группа больных, резистентных к проводимой терапии непрямыми антикоагулянтами и с рецидивирующими тромбозами. В нашем исследовании подобные явления отмечались примерно у 6% больных, что потребовало исследования доступных в настоящее время мутаций V и II факторов свертывания крови и определения резистентности активированного протеина С. Резистентность и подавление протеина С при мутации V фактора свертывания крови определяют дифференцированный подход к лечению больных. При носительстве этой мутации следует крайне осторожно назначать прием непрямых антикоагулянтов, который возможен только при тщательном мониторинге уровня протеина С в плазме. Как уже указывалось непрямые антикоагулянты относятся к группе антагонистов витамина К и угнетают не только выработку К- зависимых факторов свертывания (VII, IХ, Х, II), но и продукцию естественных антикоагулянтов - протеинов С и S, что может привести к усилению тромбофилического статуса и рикошетным тромбозам на фоне терапии непрямыми антикоагулянтами, а также образованию обширных кожных язв. Для АРС-резистентности характерны такие осложнения, как липодерматосклероз, образование дигитальных и трофических язв, которые связаны с массивным микротромбообразованием сосудов вследствие дефицита протеина С. Мы наблюдали больную с генерализованным кожным некрозом (рис. 1), у которой кроме маркеров АФС (положительный ВА, IgG-аКЛ - 41 GPL и положительная реакция Вассермана) определялась резистентность активированного протеина С без мутации V фактора свертывания крови. Заживление обширных кожных некрозов у данной больной (рис. 2) наблюдалось на фоне терапии надропарином в течение 4 мес и последующим переходом на таблетированный прием сулодексида. Сулодексид относится к гепариноидам, содержащим два гликозаминогликана - быструю (низкомолекулярную) фракцию гепарина (80%) и дерматана сульфата (20%). За счет низкомолекулярной фракции сулодексид инактивирует тромбин, фактор Ха и другие сериновые протеазы, в меньшей степени фактор IIа, т.е. проявляет больше антитромботическое, а не антикоагулянтное действие; за счет дерматановой фракции он нормализует состояние эндотелия. Кроме того, сулодексид обладает профибринолитическим действием (способствует увеличению продукции тканевого активатора плазминогена и снижению содержания его ингибитора) и антиатерогенным (уменьшает содержание липидов низкой и очень низкой плотности в крови). Несомненным преимуществом этого препарата по сравнению с обычным гепарином и низкомолекулярными гепаринами является его эффективность не только при парентеральном введении, но и при приеме внутрь. При острых тромбозах сулодексид в течение 10-20 дней вводится внутримышечно по 600-1200 ЛЕ (липосемических единиц), а далее по 250-500 ЛЕ 2 раза в сутки на протяжении не менее 6 мес. Контролируется терапия сулодексидом общими коагуляционными тестами (АЧТВ, уровень фибриногена), но следует отметить, что тщательного лабораторного мониторинга он не требует, достаточно определение названных показателей вначале 1 раз в 5 дней, затем 1 раз в месяц. Наш опыт по применению сулодексида показал его эффективность и предпочтение у больных с АФС при сопутствующей мутации V фактора свертывания крови, при дефиците протеина С, при преобладании поражения микроциркуляторного русла, в том числе и нефропатиях, хореиформных гиперкинезах, а также при лечении больных старше 60 лет. Следует отметить, что у некоторых больных с АФС и рецидивирующими тромбозами колебания МНО не поддаются контролированию и снижение последнего трудно объяснимо. Однако пациенты отмечают чувствительность к снижению МНО ниже 2,8, проявляющейся нарастанием головной боли, неврологическими нарушениями, появлением дизартрий, участков гиперемий кожи на ногах или других участках тела, усиление проявления ливедо и синдрома Рейно. Необходимо отметить трудность контролирования и подбора дозы непрямых антикоагулянтов при наличии в крови ВА. Присутствие ингибитора (ВА) в крови порой удлиняет протромбиновое время, и МНО не отражает действительную степень антикоагуляции. Эти явления более вероятны при использовании для определения МНО некоторых рекомбинантных тромбопластинов, поэтому важен выбор реагента. Как уже отмечалось выше, некоторые препараты ослабляют действие варфарина, по нашим сведениям и данным литературы [28, 29], больные, получавшие азатиоприн, требовали назначения больших доз непрямых антикоагулянтов. Азатиоприн конкурирует с непрямыми антикоагулянтами в метаболизме на цитохроме Р-450 гепатоцитов, тем самым удлиняя кумуляцию препарата. Подобный факт имеет место и на фоне приема кортикостероидов и циклофосфана. Это необходимо учитывать при отмене цитостатиков и снижении дозы кортикостероидов, так как риск развития кровотечения возрастает. Лечение глюкокортикостероидами (ГК) и цитотоксическими препаратами, как правило, не эффективно, за исключением случаев "катастрофического" АФС. Более того, некоторые предварительные результаты указывают на то, что длительная кортикостероидная терапия потенциально может увеличивать риск рецидивирования тромбозов. Катастрофический АФС Некоторые больные с аФЛ могут развить острый или катастрофический АФС, который характеризуется сосудистыми окклюзиями многих органов за короткий промежуток времени - от нескольких часов до 7 дней, приводя к полиорганной недостаточности и частым летальным исходам. Катастрофический АФС (КАФС) выделен как особый вариант, требующий интенсивного немедленного лечения. Синонимами данного состояния являются "опустошительный синдром", "опустошительная невоспалительная васкулопатия", "острая диссеминированная коагулопатия-васкулопатия". Как правило, у больных СКВ развитие КАФС происходит на фоне умеренной активности заболевания, а чаще даже при отсутствии признаков активности СКВ с низкими уровнями антител к двуспиральной ДНК и низкими титрами АНФ. КАФС обычно развивается внезапно у больных, находящихся на диспансерном мониторинге, но в половине случаев наших наблюдений запускающими факторами развития этого осложнения были инфекции, в основном органов дыхания. Среди провоцирующих факторов развития КАФС приводятся и некоторые лекарственные препараты: тиазиды, каптоприл, проведение эндоскопической холангиографии. В нашем наблюдении развитие КАФС отмечено на прием контрастного препарата при проведении компьютерной томографии. Дифференциальный диагноз следует проводить с другими микроангиопатическими синдромами, такими как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, системными васкулитами и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием. Появление ДВС-синдрома при АФС может отмечаться и, по нашим наблюдениям, является прогностически неблагоприятным признаком. Основные принципы терапии КАФС сводятся к лечению (устранению) патологии, вызвавшей это состояние. К ним, например, относят назначение соответствующей антибактериальной терапии и терапии основного заболевания. При развитии КАФС на фоне СКВ, кроме антикоагулянтных препаратов, терапия основного заболевания зависит от степени активности последней. Быстрое прогрессирование аутоиммунных нарушений при КАФС, приводящее к блокаде плазменно-ферментативной системы (коагуляции и фибринолиза) и системы мононуклеарных фагоцитов, является показанием для проведения плазмафереза (ПФ). Последний следует проводить ежедневно до стабилизации состояния. Доза антикоагулянтов при проведении ПФ должна быть выше и при замещении плазмы предпочтение отдается свежезамороженной плазме. При этом объем трансфузий тем больше, чем острее развитие КАФС. Аутоиммунные нарушения в сочетании с нарушениями плазменной протеолитической системы крови требуют после проведения ПФ введения мегадоз кортикостероидов (пульс-терапии). Однако следует учитывать вовлекаемые системы органов: так, поражение почек с артериальной гипертонией требует осторожного применения высоких доз кортикостероидов. Тогда как острая надпочечниковая недостаточность с развитием коллапса является показанием проведения пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе по 1 г, причем в некоторых случаях эта доза может составлять суммарно до 2 г в сутки в течение последующих 5-7 дней с дальнейшим переходом на высокие пероральные дозы. Проведение пульс-терапии с циклофосфаном может обсуждаться только при отсутствии инфекции. Ниже приводятся другие препараты, которые использовались в сочетании с метилпреднизолоном после проведения ПФ. Иммуноглобулины играют центральную роль в иммунной регуляции многих заболеваний, связанных с уменьшением или нарушением выработки иммуноглобулинов. Успешный исход КАФС отмечался при использовании человеческого иммуноглобулина в сочетании с низкомолекулярными гепаринами, пульс-терапией ГК (метилпреднизолон). Доза иммуноглобулина составляла от 600 мг до 2 г/кг массы тела однократно или из расчета по 400 мг/кг массы тела в течение последующих 5 дней и внутримышечно инъекций 5 дней в неделю в качестве базисной терапии длительностью от 3 до 6 мес. Однако следует помнить, что дефицит уровня иммуноглобулина А является противопоказанием для лечения иммуноглобулином. Среди побочных реакций при применении иммуноглобулина отмечались аллергические реакции (особенно при дефиците IgA - анафилактический шок), различные вазомоторные расстройства (чувство холода, изменение частота сердечных сокращений и АД, головная боль, тошнота, покраснение кожных покровов с чувством жара и давления в грудной клетки, учащение дыхания). Основные принципы терапии КАФС, как уже указывалось, направлены на лечение тромботических осложнений и профилактику последующих. В первом ряду стоят антитромботические препараты прямого действия, зависимые и независимые от антитромбина III ингибиторы тромбина. В настоящее время из зависимых от антитромбина III ингибиторов тромбина в качестве антитромботических препаратов используются обычный (нефракционный) гепарин; низкомолекулярные (фракционированные) гепарины (НМГ) и гепариноиды (сулодексид и гепариноид данапороид). К группе независимых от антитромбина III ингибиторам тромбина относятся гирудин, гируген и другие олигипептиды, которые особенно показаны для антикоагулянтной терапии у больных с исходной тромбоцитопенией, а также при гепарин-индуцированной тромбоцитопении. При развитии КАФС с острой надпочечниковой недостаточностью, острыми респираторными нарушениями, сердечной недостаточностью возможно наряду с трансфузиями свежезамороженной плазмы использование препаратов тромболитического действия. Повышение фибринолитической активности крови достигается введением активированного in vitro плазмина (фибринолизин) или введением активаторов плазминогена (урокиназа, анистреплаза, альтеплаза). Однако эта терапия может давать серьезные геморрагические осложнения, поэтому при проведении тромболитической терапии должны быть учтены противопоказания к ее проведению. В терапии тромбозов артериального русла первостепенную роль играют препараты, ингибирующие тромбоцитарный гемостаз. Сочетание малых доз аспирина и его производных (от 50 до 100 мг) с прямыми антикоагулянтами должно оставаться и при терапии КАФС. В тоже время появились другие антитромбоцитарные препараты: ингибиторы тромбоксансинтетазы и тромбоксановых рецепторов (ридогрель), блокаторы тромбиновых рецепторов (ванипрост), антагонисты рецепторов IIb/IIIa (абсиксимаб, интегрилин, тирофибан и др.). Стабильные производные простациклина (илопрост и вазапростан) при использовании с НМГ, трансфузиями свежезамороженной плазмы позволяли прервать развитие КАФС. АФС и беременность АФС поражает чаще женщин молодого возраста. Среди причин невынашивания беременности аФЛ стоят в первом ряду. На сегодняшний день стандартом профилактики рецидивирующих потерь плода являются малые дозы аспирина (50-100 мг), начиная до беременности и продолжая до рождения ребенка и в послеродовом периоде. Во время беременности малые дозы аспирина могут комбинироваться с подкожным введением гепарина. Необходимо подчеркнуть, что риск развития остеопороза у матери может быть сведен к минимуму введением низкомолекулярных гепаринов (надропарин и т.д.). Использование варфарина и других непрямых антикоагулянтов во время беременности, особенно в ранние сроки, противопоказано, так как это приводит к варфариновой эмбриопатии, характеризующейся нарушением роста эпифизов и гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями. Лечение средними/высокими дозами ГК, популярное в 80-х годах, в настоящее время применяется значительно реже из- за побочных эффектов как у матери (синдром Кушинга, артериальная гипертензия, диабет), так и у плода. Применение ГК оправдано только при вторичном АФС, на фоне аутоиммунных заболеваний, доза которых зависит от активности основного заболевание. Необходимо помнить, что перед родами нельзя отменять ГК, и женщинам, получающим ГК во время беременности, следует во время родоразрешения дополнительно внутривенно вводить гидрокортизон или солумедрол, на второй и третий день - половинную дозу от первоначальной. Первичный АФС, а также выявление в крови высоких уровней аФЛ не являются показаниями к терапии кортикостероидов. Риск развития тромботических осложнений велик не только во время беременности, но и в послеродовом периоде. При родоразрешении кесаревым сечением введение низкомолекулярных гепаринов отменяется за 2-3 дня и возобновляется в послеродовом периоде с последующим переходом на прием непрямых антикоагулянтов. При родоразрешении естественным путем целесообразно возобновление лечения НМГ в раннем послеродовом периоде. В табл. 4 перечислены наиболее часто используемые при АФС препараты и их побочные действия на плод, мать и грудное вскармливание. В отдельных клинических наблюдениях или небольших открытых испытаниях сообщается об эффективности плазмафереза, введения внутривенного иммуноглобулина, препаратов рыбьего жира у женщин с акушерской патологией. Умеренная тромбоцитопения, нередко наблюдаемая при АФС, как правило, не требует лечения или корректируется небольшими дозами ГК. Описаны резистентные к ГК формы тромбоцитопении, при которых эффективными были низкие дозы аспирина, дапсона, даназола, аминохинолиновых препаратов, варфарин. Резистентная к ГК выраженная тромбоцитопения (количество тромбоцитов меньше 30 тыс.) является показанием для лечения человеческим иммуноглобулином. Таким образом, современная медицина имеет в своем арсенале ряд препаратов, направленных на различные звенья иммунологических нарушений и изменений гемостаза. Но при выборе тактики терапии должны учитывать возможные побочные действия и проводить тщательный лабораторный контроль не только иммунологических показателей, но и оценку показателей свертывающей и фибринолитической систем.