Simptomaticheskaya terapiya boli pri revmaticheskikh zabolevaniyakh

Abstract

При поражении опорно-двигательного аппарата боль часто становится доминирующей проблемой, так как определяет функциональную и социальную активность пациента. Согласно современным представлениям о морфофункциональной организации систем, осуществляющих регуляцию болевой чувствительности, патогенетически обоснованными при лечении соматогенных болевых синдромов следует считать комплексный подход с применением лекарственных средств

Full Text

Боль - общая жалоба, которую предъявляют пациенты врачам всех специальностей. Болевое ощущение является необходимым биологическим сигналом о возможном или уже происшедшем повреждении тканей. При поражении опорно-двигательного аппарата боль часто становится доминирующей проблемой, так как определяет функциональную и социальную активность пациента. "Ревматические боли" могут носить характер острого приступа (артрит при ревматической лихорадке, острый подагрический артрит, инфекционные артриты). Для ряда заболеваний (реактивные артриты, ювенильный идиопатический артрит, псориатический артрит) характерно волнообразное течение с чередованием обострений и периодов стабилизации или ремиссии. Но чаще (при ревматоидном артрите, спондилитах, остеоартрите) болевой синдром имеет хронический характер и требует непрерывной многолетней терапии. Механизмы формирования боли при болезнях суставов многообразны, и это обусловливает необходимость применения широкого спектра лекарственных средств. Перцепция боли высокоиндивидуальна и находится под влиянием множества факторов, поэтому лечение боли при ревматических болезнях представляет большие трудности. Наиболее универсальным патологическим механизмом, лежащим в основе ревматических болезней, является воспаление. При отдельных нозологических формах воспалительный процесс в разной степени взаимосвязан с факторами невоспалительного характера. Все известные типы боли - ноцицептивная, нейрогенная, психосоматическая - могут принимать участие в формировании болевого синдрома у конкретного пациента. Наибольший вклад в развитие "суммарной" боли при ревматических болезнях, по- видимому, вносит ее ноцицептивный тип. При повреждении или воспалении тканей выделяются различные алгогенные вещества (гистамин, ацетилхолин, простагландины, брадикинин, субстанция Р и многие другие), которые возбуждают рецепторы (ноцицепторы) свободных неинкапсулированных нервных окончаний в пораженных тканях. Это приводит не только к выраженной болевой реакции, но и к повышению чувствительности болевых окончаний и последующим раздражениям. Болевые синдромы, возникающие в результате перераздражения ноцицептивных рецепторов при воспалении кожи и глубоких тканей (синовия, сухожилия, надкостница, мышцы, внутренние органы), относят к соматогенным болевым синдромам. Помимо периферического звена существенное значение в генезе соматогенных болевых синдромов принадлежит сенситизации центральных ноцицептивных нейронов. Повышение чувствительности последних служит причиной расширения зоны гипералгезии за пределы площади повреждения (феномен вторичной гипералгезии) и появления аллодинии - болевых ощущений, возникающих в ответ на тактильное раздражение. Кроме ноцицептивной системы, необходимой для защиты от повреждающих факторов, существует антиноцицептивная система, способная изменять болевую чувствительность, контролируя на различных центральных уровнях проведение ноцицептивных сигналов [1]. Активация морфологических структур, входящих в эту систему, оказывает анальгетический эффект. Согласно современным представлениям о морфофункциональной организации систем, осуществляющих регуляцию болевой чувствительности, патогенетически обоснованными при лечении соматогенных болевых синдромов следует считать комплексный подход с применением лекарственных средств [1]. Комплексный подход к симптоматическому лечению боли при ревматических заболеваниях Подавление синтеза медиаторов воспаления для ограничения импульсной активности немиелинизированных тонких нервных С-проводников Ограничение поступления ноцицептивной импульсации из зоны повреждения в центральную нервную систему (ЦНС) Усиление активности антиноцицептивной системы Для подавления синтеза медиаторов воспаления, в первую очередь простагландинов, применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Для ограничения входа ноцицептивной импульсации в ЦНС применяются средства местного воздействия на очаг воспаления. Для активации структур антиноцицептивной системы может быть использован целый спектр наркотических и ненаркотических анальгетиков, снижающих чувствительность пациентов к боли. НПВП - инактиваторы алгогенов Самыми первыми средствами лечения боли на раннем этапе ее развития являются инактиваторы алгогенов. Основная группа средств, применяемых с этой целью - НПВП, которые применяются для симптоматического лечения воспаления, болей и лихорадки. Широкое распространение получила концепция, согласно которой основные эффекты НПВП связаны с подавлением активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ играет роль ключевого катализатора в процессе метаболизма арахидоновой кислоты, который сопровождается образованием простагландинов (ПГ). Действуя на нервные болевые окончания в очаге повреждения, ПГ повышают их чувствительность к брадикинину - пептиду, образующемуся в тканях при воспалении одновременно с ПГ и являющемуся стимулятором болевых окончаний. По данным исследований in vitro, одни НПВП подавляют синтез ПГ очень сильно, другие слабо. При этом прямой связи между степенью подавления синтеза ПГ, с одной стороны, и противовоспалительной и анальгетической активностью, с другой, не выявлено. Установлено существование изоферменов ЦОГ, которые во многом идентичны, имеют аналогичные способности конвертировать арахидоновую кислоту, но существенно различаются по функциональной активности. Наиболее изучены изоформы ЦОГ-1 и ЦОГ- 2 (табл. 1), механизмы действия которых остаются предметом дискуссий. В зависимости от экспериментальных условий (модификации методов, индукторы, способы определения ПГ и т.д.) селективность НПВП в отношении форм ЦОГ существенно отличается, что затрудняет корректную оценку селективности различных НПВП к ЦОГ-1 и ЦОГ-2. При измерении ЦОГ-2 селективности in vitro или при фармакологическом моделировании неизбежно несоответствие клиническим условиям. Полагают, что оптимальным для изучения ЦОГ-селективности является изучение проб цельной крови, непосредственно взятой у пациента при терапевтической концентрации НПВП в плазме [2]. Этот вопрос представляется очень важным, поскольку фармакологический профиль разных НПВП может зависеть от их различной селективности по ЦОГ. Согласно принятой в настоящее время концепции, ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из ведущих механизмов противовоспалительной активности НПВП, а ЦОГ-1 - развития побочных эффектов [3]. Именно с подавлением ЦОГ-1-зависимого синтеза ПГ связывают развитие основных побочных эффектов НПВП - поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения и др. Наиболее широко распространенные НПВП ("традиционные", "стандартные") - диклофенак, индометацин, фенилбутазон, ибупрофен, напроксен и другие - в одинаковой степени подавляют активность обоих изоформ ЦОГ, т.е. не обладают селективностью. Открытие двух изоферментов ЦОГ и последующее внедрение в практику селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам, рофекоксиб, целекоксиб и этодолак) открыло новые перспективы в плане высокой безопасности лечения НПВП. В результате избирательного ингибирования ЦОГ-2 эти средства подавляют синтез простагландинов в области воспаления в большей степени, чем в слизистой желудка или почках. В целом нестероидные средства имеют разное соотношение анальгетических, противовоспалительных и жаропонижающих свойств. Торможение активности ЦОГ-2 при воспалительной гипералгезии (боли, связанной с воспалением) является доказанным, но, по-видимому, не единственным анальгетическим механизмом НПВП. В частности, этого торможения оказывается недостаточно, чтобы объяснить эффект НПВП на некоторые модели острой боли. Диссоциация между противовоспалительными и анальгетическими эффектами НПВП предполагает наличие других механизмов торможения болевого ощущения. Это подтверждается сообщениями о подавлении этими лекарствами афферентных болевых сигналов, центральном антиноцицептивном действии и др. Так, известно, что некоторые холинергические агенты могут индуцировать антиноцицепцию, например холинергический непрямой агонист неостигмин. В эксперименте на животных было показано, что одновременное введение неостигмина и некоторых НПВП, в частности кетопрофена, парацетамола и диклофенака (но не мелоксикама и пироксикама), приводило к синергическому взаимодействию. Это может свидетельствовать о супраспинальной антиноцицептивной модуляции путем увеличения концентрации ацетилхолина в синаптическом клифте холинергических интернейронов. Эти результаты могут иметь важное клиническое применение [4]. Недавно получены доказательства другого нового анальгетического механизма действия диклофенака. Его периферический антиноцицептивный эффект может быть результатом активации некоторых типов К+ - каналов мембраны нейрона, что может вызывать гиперполяризацию периферических терминалей первичных афферентов [5]. В настоящее время насчитывается около 50 лекарственных форм, относящихся к НПВП. По химической структуре они подразделяются на группы, из которых наибольшее распространение получили производные органических кислот [3]. Они хорошо всасываются в ЖКТ и отличаются высокой степенью связывания с плазменным альбумином. Наиболее употребляемые НПВП - производные органических кислот Арилкарбоновые кислоты Салициловая кислота - аспирин, салицилат натрия Арилалкановые кислоты Арилуксусная кислота - диклофенак Арилпропионовая кислота - ибупрофен, флубипрофен, кетопрофен, напроксен Гетероарилуксусная кислота - толметин, кеторолак триметамин и др. Индол/инден уксусные кислоты - индометацин, сулиндак, этодолак и др. Эноликовая кислота Пиразолидиндионы - фенилбутазон, оксифенилбутазон Оксикамы - пироксикам, мелоксикам, лорноксикам Препараты этого класса оказывают неспецифическое прямое подавление воспалительного процесса любого происхождения, отличаются быстротой наступления эффекта и отсутствием лекарственной зависимости. Нестероидные препараты в ревматологии считаются симптоматическими средствами и в этом смысле противоположны базисным препаратам, которые оказывают глубокое воздействие на ведущие звенья патогенеза и таким образом тормозят активность и прогрессирование хронических аутоиммунных ревматических болезней и замедляют суставную деструкцию при ревматоидном артрите (РА). Более детальное понимание механизмов патогенеза РА в последние годы привело к внедрению ряда новых базисных препаратов, значительно улучшивших клинические результаты. Это переключило внимание с НПВП как препаратов первого ряда в лечении ревматических болезней на базисные средства. В определенной степени этому способствовало накопление опыта в отношении побочных эффектов НПВП. Развитие нежелательных действий НПВП часто носит дозозависимый характер. Для большинства препаратов этого класса прослеживается тенденция к преобладанию противовоспалительного эффекта при назначении высоких доз и анальгетического - при приеме низких. В целом НПВП в эквивалентных дозах обладают примерно одинаковой анальгетической активностью, но существенно различаются по токсичности. В настоящее время основное внимание привлечено к созданию и использованию не столько более эффективных, сколько безопасных НПВП. В последние годы арсенал НПВП значительно увеличился, появились новые перспективные лекарства, имеющие разный фармакологический профиль и удачно сочетающие эффективность и безопасность. Многие НПВП выпускаются в различных лекарственных формах: таблетках (включая ретардные), суппозиториях, суспензиях, каплях, для инъекционного введения, для локального применения в виде мазей и гелей, в комбинациях с препаратами других классов. Это существенно расширяет терапевтические возможности врача, позволяет подобрать адекватное лечение с оптимальным соотношением пользы и риска и максимально его индивидуализировать. Несмотря на богатый опыт многолетнего применения НПВП, основные вопросы оптимального лечения, особенно новых препаратов, находятся в процессе разработки. В основе выбора НПВП при лечении ревматических болезней лежит концепция рационального использования лекарственных средств (сформулированная Всемирной организацией здравоохранения в 1985 г.) - проведение фармакотерапии у пациента, адекватное его клиническому состоянию, в дозах, соответствующих индивидуальным особенностям больного, в течение должного периода времени и по самой низкой стоимости. В соответствии с этой концепцией в современной ревматологической практике используются преимущественно те препараты, которые подтвердили свой отчетливый клинический эффект и удовлетворительную переносимость. Вопросы терапии НПВП Выбор эффективного препарата Выбор оптимальной дозы и способа введения Определение длительности курса лечения Прогноз безопасности Расчет стоимости Оценка эффективности Оценка переносимости При индивидуальном подборе препарата следует учитывать известный факт, что у отдельных больных с одним заболеванием или при разных ревматических заболеваниях наблюдаются существенные колебания в ответ на то или иное лекарственное средство. Например, при анкилозирующем спондилоартрите (АС) индометацин и диклофенак более эффективны, чем другие НПВП, в частности аспирин. Индивидуальный ответ больного РА на различные НПВП может колебаться в широких пределах. Выбор эффективного препарата зависит от особенностей ревматического заболевания и во многом определяется активностью болезни, высотой лабораторных показателей и распространенностью процесса. При симптоматической терапии боли одним из главных ориентиров в выборе оптимального НПВП (или комплекса лекарственных средств) должна быть интенсивность болевых ощущений. Среди наиболее эффективных НПВП диклофенак представляется лучшим по сочетанию выраженного противовоспалительного и болеутоляющего действия с вполне удовлетворительной переносимостью и остается современным мировым стандартом лечения. Диклофенак в дозе 50 мг 2-3 в сутки обладает высокой анальгетической активностью при РА, анкилозирующем спондилите, реактивных артритах, дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника, поражении внесуставных мягких тканей и др. Поэтому при отсутствии специальных противопоказаний именно с диклофенака начинают терапию многих ревматических заболеваний. Диклофенак применяют для лечения умеренной и сильной боли, а в низких дозах и в виде мазей и гелей - при слабых суставных болях. Таблица. 1. Сравнительная характеристика ЦОГ-1 и ЦОГ-2 ЦОГ-1 ЦОГ-2 Локализация Многие ткани, кроме эритроцитов(тромбоциты, ЭК,желудок, почки) ЦНС, почки, предстательная железа, активированныемоноциты, фибробласты,синовиоциты, областьвоспаления Ген Хромосома 9 Хромосома 1 Стимуляция Регуляция физиологическихсостояний Ответ на повреждение тканей, контроль клеточного митогенеза Функции "Конституциональный" синтез ПГ, почечное кровообращение,защита клеток желудка, почек, развитие плода Индуцируемый синтез ПГ,участвующих в развитиивоспаления, боли и лихорадки, репарация тканей, ремоделирование кости, регуляция АД и солевого обмена, сосудистого тонуса,овуляция, роды Ингибиторы Аспирин, НПВП Глюкокортикостероиды (ГКС), аспирин, НПВП Рис. 1. Право- и левовращающие энантомеры трамадола. Рис. 2. Синергизм действия обоих энантомеров. Рис. 3. Трамадол и традиционные опиоиды. Наряду с диклофенаком к более безопасным относятся короткоживущие (с периодом полувыведения в пределах 4 ч) производные пропионовой кислоты - ибупрофен, флурбипрофен , кетопрофен, напроксен. Эти лекарства быстро всасываются и быстро элиминируются, не кумулируют при нарушении метаболических процессов. Они обладают умеренной ингибирующей активностью на синтез ПГ, поэтому по своему собственно противовоспалительному действию уступают диклофенаку, индометацину и фенилбутазону. Применяют эти препараты при относительно нетяжелых формах болезней со слабым и умеренным болевым синдромом и невысокими лабораторными показателями активности. Особенно отличается хорошей переносимостью ибупрофен, что позволяет много лет считать его эталоном безопасности. Рекомендуемые суточные дозы ибупрофена 1200-2400 мг. Поскольку побочные реакции возникают достаточно редко, ибупрофен может применяться очень длительно, что важно при лечении хронической боли. Среди производных пропионовой кислоты наибольшей анальгетической активностью обладает кетопрофен, особенно при парентеральном введении. В сравнительных клинических исследованиях было показано, что противовоспалительная и жаропонижающая активность кетопрофена не уступает, а по анальгетической - превосходит большинство "стандартных" НПВП, назначаемых в эквивалентных дозах. По-видимому, высокая обезболивающая способность препарата связана также с его влиянием на таламические центры болевой чувствительности. Поэтому препарат может применяться для лечения умеренной и сильной боли, как острой, так и хронической. К особенностям фармакокинетики препарата относится быстрое достижение максимальной концентрации в плазме (1-2 ч после приема внутрь) вследствие быстрой абсорбции в ЖКТ и легкое проникновение препарата в полость суставов. При этом отмечается достаточно длительное сохранение терапевтических концентраций в синовиальной жидкости: от 6-8 ч до 18-20 ч. Высокая эффективность кетопрофена показана при РА, остеоартрозе (ОА), суставном синдроме при обострении подагрического артрита, спондилоартритах, псориатическом артрите, поражении околосуставных мягких тканей и др. При 3-месячном применении кетопрофена при РА была показана его эффективность у большинства больных в дозах 200-300 мг/сут [6]. При этом симптоматические побочные эффекты отмечены в 19% случаев. В процессе лечения было достигнуто достоверное снижение счета боли, суставного индекса, индекса припухлости, суставного счета, длительности утренней скованности и функционального индекса. Эти результаты позволили авторам рекомендовать более широкое применение кетопрофена в клинической практике [7]. Кетопрофен относится к "стандартным" НПВП, но характеризуется относительно "сбалансированной" ингибицией изоферментов ЦОГ. Наряду с особенностями фармакокинетики это снижает риск развития серьезных побочных осложнений, в том числе у лиц пожилого возраста. Кетопрофен (после диклофенака и ибупрофена) занимал третье место по общей безопасности и одно из последних мест по частоте смертельных побочных эффектов в США [8]. Последние годы спектр "неселективных" НПВП расширился за счет лекарственных средств, которые обеспечивают быстрое развитие анальгетического эффекта и удовлетворительную переносимость. К ним относят диклофенак калия и лорноксикам. К преимуществам фармакокинетики этих препаратов относятся короткий период полувыведения, отсутствие аккумуляции и энтеропеченочной рециркуляции, длительное накопление в области воспаления. Благодаря этим качествам эти лекарства имеют хорошее соотношение польза/риск. Особенностью этих лекарств является то, что они являются мощными сбалансированными ингибиторами ЦОГ. Быстрота наступления обезболивающего действия служит основанием для назначения этих средств в первую очередь для купирования острых болевых синдромов различной интенсивности. Диклофенак калия также получил распространение в ситуациях, требующих быстрого снятия болей любой природы (мигрень и зубная боль). Лорноксикам - относительно новый НПВП, который отличается от других оксикамов коротким периодом полувыведения (от 3 до 5 ч), что объясняет отсутствие кумуляции, снижает риск передозировки и повышает безопасность его применения. Его фармакологический профиль сходен с другими оксикамами. Потенциал лекарственного воздействия лорноксикама в 10 раз выше, чем пироксикама. Анальгетические свойства препарата связаны с мощной ингибицией ЦОГ, а также торможением образования интерлейкина-6 и синтеза индуцибельного оксида азота [9]. Подавляющее действие на синтез оксида азота было дозозависимым и значительно более выраженным, чем у диклофенака, пироксикама, напроксена, ибупрофена и кеторолака. Лорноксикам вызывает локальную блокаду синтеза ПГ в таламических центрах болевой чувствительности. Он стимулирует выработку эндогенного динорфина и эндорфина, что ведет к физиологической активации путей снятия боли. Аналгезирующее действие связано также со снижением концентрации биогенных аминов, обладающих алгогенными свойствами, увеличением порога болевой чувствительности рецепторного аппарата. Лорноксикам обладает настолько выраженным анальгетическим эффектом, что в определенных ситуациях может заменять или сочетаться с опиоидными анальгетиками при лечении умеренной и сильной боли [10]. При достаточно длительном применении (12 нед) препарат не повышал систолическое артеральное давление и оказывал стабилизирующее действие на частоту сердечных сокращений и сердечный ритм. При клинических испытаниях лорноксикам в суточных дозах 4-16 мг оказался таким же эффективным, как и другие НПВП, в частности диклофенак в дозе 50 мг/сут, для снятия боли при ОА, РА и других артритах, спондилитах, болей в нижней части спины, поэтому он успешно применяется при лечении как острой, так и хронической боли [11]. Анальгетическая активность лорноксикама в дозе 4 мг примерно соответствует аналогичному эффекту 650 мг ацетилсалициловой кислоты и 200 мг ибупрофена. При высокой анальгетической активности лорноксикаму присуща относительно низкая токсичность. Побочные эффекты при его применении аналогичны тем, которые вызываются другими НПВП, чаще - со стороны ЖКТ. НПВП ассоциируются с достаточно высокой токсичностью. Считается общепринятым, что наиболее частые побочные эффекты НПВП относятся к класс-специфическим, так как обусловлены подавлением ЦОГ-1-зависимого синтеза ПГ. Лучше других изучены побочные эффекты на гастроинтестинальный тракт. Наибольшее значение имеют острые эрозии и хронические язвы слизистых, что ведет к госпитализациям и смерти из-за перфорации и кровотечений. Чаще эти осложнения вызывает аспирин, реже - другие НПВП. Они ответственны более чем за половину всех эпизодов язвенных перфораций и желудочно-кишечных кровотечений [12]. Среди нежелательных эффектов НПВП - влияние на функцию почек, печени и систему кровообращения, особенно у лиц пожилого возраста. У пожилых больных следует учитывать особенности взаимодействия НПВП с другими лекарственными средствами, которые они получают в связи с распространенными сопутствующими заболеваниями - атеросклерозом, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и др. НПВП могут снижать эффективность гипотензивных средств, диуретиков, сердечных гликозидов, повышать риск развития кровотечений на фоне приема антикоагулянтов. При одновременном приеме с метотрексатом может усиливаться миелодепрессивное действие последнего, сочетанное применение с циклоспорином А может потенцировать его нефротоксичность. Известно развитие фоточувствительности и фотодерматита при приеме оксикамов. Некоторые НПВП снижают эффективность внутриматочных противозачаточных средств. Возможность развития побочных и токсических эффектов НПВП диктует необходимость учитывать факторы риска развития осложнений и проводить контрольные тесты, отражающие функциональное состояние почек и печени. Изучение механизмов действия неселективных НПВП привело к пониманию фармакологически обоснованных побочных эффектов и послужило мощным толчком для создания новых препаратов, в значительной степени лишенных этих эффектов. Среди препаратов, относящихся к преимущественным ингибиторам ЦОГ-2, наиболее детально изучен препарат мелоксикам, высокая селективность по ЦОГ-2 которого подтверждена практически всеми используемыми методами. Данные контролируемых исследований свидетельствуют о сходной эффективности, но более высокой безопасности мелоксикама по сравнению с диклофенаком, пироксикамом, напроксеном при РА, ОА и АС. Сравнение эффективности разных доз мелоксикама (7,5, 15 и 22,5 мг в сутки) во время 12-недельного контролируемого испытания показало дозозависимую эффективность препарата при лечении РА в сравнении с плацебо. На основании результатов метанализа (более 20374 пациентов) контролируемых исследований по частоте гастроэнтерологических побочных эффектов в сравнении с диклофенаком, пироксикамом, напроксеном показано снижение их относительного риска на фоне лечения метоксикамом. Наблюдалась меньшая частота всех гастроэнтерологических побочных эффектов, в частности - отмены в связи с этими эффектами диспепсии и тяжелых осложнений. Особенно важно, что относительный риск развития последних снизился на 48% [13]. Убедительные данные эффективности мелоксикама были получены при многоцентровом контролируемом сравнительном исследовании (MELISSA) мелоксикама в дозе 7,5 мг в сутки и диклофенака 100 мг в сутки, включавшем 9323 пациента с ОА. По уменьшению боли, объективных признаков поражения суставов и улучшению состояния пациентов мелоксикам оказался равным диклофенаку, превосходя последний по переносимости. Эти данные подтверждаются фармакоэпидемиологическими 12-месячными исследованиями эффективности и переносимости мелоксикама и неселективных НПВП при ОА. При одинаковой клинической эффективности частота гастроэнтерологических побочных эффектов при приеме мелоксикама составила 1,8%, а "стандартных" НПВП - 3,2%. Тяжелые осложнения выявлены у 0,1% и 0,7% соответственно [14]. Уменьшение риска возникновения побочных реакций при сохранении клинического эффекта мелоксикама позволяет считать его одним из самых перспективных препаратов в лечении ОА. Существенно, что в исследованиях in vitro показано стимулирующее действие мелоксикама на синтез компонентов матрикса хряща и его протективный эффект на хондроциты (замедление апоптоза). Такие известные средства, как салицилаты и индометацин, оказывают противоположный эффект. Предварительные клинические испытания подтвердили, что разные НПВП оказывают разный эффект на хрящ - усугубляют или не изменяют рентгенологические повреждения при ОА при 2-летнем наблюдении, т.е. влияют на прогрессирование заболевания. Это диктует необходимость изучения эффекта НПВП и особенно ингибиторов ЦОГ-2 при ОА с применением неинвазивных объективных методов - ЯМР [15]. Мелоксикам успешно применялся при лечении болевых синдромов в нижней части спины в качестве эффективного и безопасного средства. В дозе 15 мг в сутки (в течение 10 дней) препарат оказывал сравнимое действие с 75 мг/сут диклофенака, при этом побочных действий на ЖКТ было меньше [16]. В этом исследовании детально анализировался анальгетический эффект мелоксикама. До лечения сильную или очень сильную боль испытывали 77% (из 31 больного), после лечения у 18 больных отмечалось полное отсутствие боли, у 11 - слабая боль или "дискомфорт" в спине, и только у 1 пациента с острой болью мовалис эффекта не оказал. Эти данные свидетельствуют о высоком анальгетическом потенциале мелоксикама. Мелоксикам проходит через гистогематические барьеры, проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет 50% от концентрации в плазме крови. Выгодные особенности препарата послужили основанием для расширения показаний для его применения. Учитывая, что при ювенильном РА половина пациентов имеет осложнения со стороны ЖКТ при лечении неселективными НПВП, были предприняты попытки применения мелоксикама у детей. При лечении 31 ребенка с ювенильным РА мелоксикамом в дозе 0,25 мг/сут в виде суспензии (1 раз в день в течение 52 нед) эффект от лечения отмечен у 74%, у 5 детей развились гастроинтестинальные осложнения, не потребовавшие отмены препарата [17]. При общей положительной оценке эффективности и переносимости селективных ингибиторов ЦОГ-2 среди исследователей нет единства по вопросу - лучше ли они традиционных НПВП? По данным некоторых клинических и экспериментальных исследований, эти средства оказались менее эффективными, чем обычные НПВП, и анальгетический эффект был выражен сильнее, чем противовоспалительный. Побочные эффекты при назначении ингибиторов ЦОГ-2 встречаются реже, но принципиально остаются такими же, как и у "традиционных" НПВП, - кожные сыпи, гипертензия, задержка жидкости, желудочно-кишечная патология, включая образование эрозий и язв. В то же время в одном из последних контролируемых сравнительных исследований мелоксикама, диклофенака (75 мг/сут) и плацебо при РА эффект мелоксикама оказался равным диклофенаку и достоверно превосходил плацебо [18]. За последние годы получены данные, свидетельствующие о существенной роли ЦОГ-2 в физиологических (конституциональных) процессах в нервной системе, почках, половых органах. Пристальное изучение новых лекарственных препаратов приводит иногда к обнаружению неожиданных качеств. Так, в экспериментах на животных показано, что мелоксикам тормозит овуляцию. Это поставило вопрос о необходимости дальнейших исследований для оценки роли селективных ингибиторов ЦОГ-2 как потенциальных негормональных контрацептивных агентов [19]. Все эти данные требуют аналитического отношения к концепции конституциональной и индуцируемой форм ЦОГ и, соответственно, взвешенного подхода к применению ингибиторов ЦОГ-2. Существующие на сегодняшний день работы предполагают, что селективные ингибиторы ЦОГ-2, такие как рофекоксиб и целекоксиб, могут увеличивать риск неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов (VIGOR, CLASS). Врачам необходимо учитывать весь профиль переносимости селективных ингибиторов ЦОГ-2, поскольку больные с ОА чаще являются пожилыми людьми с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. Современный анализ данных по мелоксикаму (более 27000 пациентов) показывает, что препарат обладает очень хорошей переносимостью и не связан с увеличением сердечно- сосудистых неблагоприятных осложнений по сравнению со стандартными НПВП. В общем показания и противопоказания для назначения "стандартных" и ЦОГ-2- ингибиторов пока остаются одинаковыми. В то же время выраженные анальгетические свойства селективных ингибиторов ЦОГ-2 можно отнести к их безусловным достоинствам наряду с безопасностью и хорошей переносимостью, что при симптоматическом лечении боли имеет очень важное значение. В целом НПВП способны подавлять как слабую, так и умеренную и сильную боль, но степень аналгезии не всегда оказывается недостаточной. НПВП, подавляя синтез медиаторов воспаления в очагах воспаления, оказывают преимущественное действие на периферическое звено ноцицептивной системы. Как уже отмечалось, многоуровневый механизм формирования болевого синдрома предполагает комплексный патогенетический подход к его терапии, сочетанное воздействие на разные его звенья. Ограничение ноцицептивной импульсации из очага повреждения Следующий уровень воздействия на ноцицептивную систему - ограничение входа ноцицептивной импульсации в ЦНС из очага поражения. Средства местного воздействия снижают повышенную чувствительность ноцицептивных нейронов ноцицептора в очаге воспаления, уменьшают отек и тем самым ослабляют механическое сдавление, нормализуют в нем микроциркуляцию и улучшают восстановление поврежденных тканей. Местная терапия при ревматических болезнях обычно применяется дополнительно к системной, но у многих больных она способна существенно улучшить общие результаты лечения. Это связано с тем, что на определенном этапе развития болезнь может ограничиваться моно- и олигоартритом и в таких случаях объекты общего и местного воздействия совпадают; на фоне полиартикулярного поражения на первый план по интенсивности воспаления выступает ограниченное число суставов, на которых должна сконцентрироваться местная терапия; даже при тяжелом генерализованном процессе суставное поражение может быть рассмотрено как сумма отдельных очагов воспаления, поэтому успешное местное воздействие на любой из них улучшает общий результат [20]. Для локальной терапии применяются внутрисуставное введение лекарственных препаратов и аппликации мазей и гелей, содержащих НПВП. Основной метод местного лечения - внутрисуставное введение ГКС. Его назначение показано в любые группы воспаленных суставов (кроме тазобедренных), если признаки воспаления в них не уменьшаются после начала общей противовоспалительной терапии. Это особенно важно в начале заболевания или обострения, когда можно предполагать более эффективное подавление воспаления [20]. При слабо или умеренно выраженных признаках воспаления определенное улучшение может быть достигнуто применением мазей, кремов или гелей, содержащих НПВП - диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, мелоксикам и др. Действие мазей может быть усилено за счет добавления ДМСО (при соотношении мазь: ДМСО от 5:1 до 10:1). Главным недостатком мазей и гелей является малая концентрация действующего вещества и неполное прохождение препарата непосредственно к очагу воспаления. Так, при изучении геля кетопрофена было показано, что максимальная концентрация кетопрофена отмечалась в жировой ткани (4,7 мкг/г). В синовиальной жидкости она составила 1,31 мкг/г, а в крови - 0,0018 мкг/г [21]. Эти данные определяют необходимость многократного нанесения мази на пораженный участок в течение суток (4-6 раз). Эффективными препаратами для локальной терапии признаны кетопрофен, диклофенак, ибупрофен и пироксикам. Мелоксикам (гель) превосходил по эффективности пироксикам, но был сходен с эффективностью геля диклофенака [22]. Таким образом, несмотря на то что потенциал применяемых локально средств относительно невысок, локальная терапия поражений опорно-двигательного аппарата может быть достаточно эффективным методом лечения болей в суставах. В ряде случаев местное лечение может на определенный срок заменить средства общей терапии или сократить их использование, что особенно важно при наличии противопоказаний к лекарственным препаратам общего действия или их плохой переносимости. Активация антиноцицептивной системы Центральная регуляция признается наиболее специфическим и надежным вариантом управления болью. Согласно современным представлениям ведущая роль в регуляции боли принадлежит эндогенным противоболевым системам - опиоидным и неопиоидным. Ответственными за развитие аналгезии являются прежде всего опиоидные m-рецепторы, с которыми взаимодействуют эндогенные опиоиды (эндорфины) и экзогенные препараты (морфин и его аналоги). В регуляции боли принимают участие и неопиоидные рецепторно-гуморальные системы, различающиеся по своим нейротрансмиттерам - адренергическая, серотонинергическая и ГАМК-ергическая (ГАМК - гамма- аминомасляная кислота). Путем фармакологического воздействия на эти системы их агонистами может достигаться определенная степень аналгезии и усиление действия наркотических и ненаркотических анальгетиков [1]. К ненаркотическим анальгетикам относят ацетаминофен (парацетамол) - эффективный болеутоляющий препарат, механизм действия которого недостаточно понятен. Предполагают, что он имеет центральное действие, при этом аналгезия достигается за счет повышения порога боли, а антипиретическое действие - через торможение простагландин-синтетазы в гипоталамусе. Ацетоминофен назначают при слабых и умеренных периодически возникающих болях, особенно при небольшой выраженности воспаления. В дозах не более 4 г в сутки препарат относительно безопасен. В больших дозах ацетоминофен нефро- и гепатотоксичен, риск увеличивается при приеме алкоголя. До последнего времени ацетоминофен был препаратом первого ряда при лечении артроза крупных суставов, в настоящее время больше внимания уделяют ибупрофену в небольших дозах, имеющему лучшее соотношение эффективности и безопасности. Наиболее широко применяемыми центральными анальгетиками являются опиоиды, однако возможность их применения в ревматологии остается предметом дискуссий. Для лечения хронических ревматических болей умеренной интенсивности наркотики средней силы в малых и средних дозах используют в странах, где продолжительность жизни возрастает, пожилые люди стремятся дольше сохранять функциональные способности и в целом требовательнее относятся к качеству жизни. Данные литературы свидетельствуют, что при длительном приеме у больных ревматическими заболеваниями кодеин (в том числе прерывистыми короткими курсами) оказывает хороший анальгетический эффект, неплохо переносится, а привыкание развивается редко. В то же время обезболивание на основе традиционных опиоидов связано с рядом побочных действий (тошнота, рвота, запоры, угнетение дыхания, седация, а также развитие лекарственной зависимости). В последнее время в ревматологии достаточно широко применяется синтетический анальгетик центрального действия последнего поколения из ряда опиоидных агонистов - трамадола гидрохлорид. Трамадол является новым оригинальным препаратом, обладающим опиатным и неопиатным механизмами болеутоляющего действия, и относится к анальгетикам средней силы. Необычный двойной механизм действия трамадола связан с тем, что он является рацемической смесью двух энантиомеров (рис. 1). Правовращающий энантиомер связывается с m-опиатным рецептором и одновременно ингибирует обратный захват серотонина, левовращающий - ингибирует обратный захват норадреналина (рис. 2). За счет активации неопиоидных норадренергической и серотонинергической систем трамадол угнетает передачу болевых импульсов на спинальном уровне. Двойное действие трамадола обусловливает достаточную эффективность и вместе с тем большую безопасность по сравнению с классическими опиатными анальгетиками. Степень сродства трамадола к m-рецептору слабее, чем у морфина, поэтому его анальгетический эффект составляет только 1/5-1/10 от потенциала морфина. Аффинность трамадола к опиатным рецепторам примерно в 6000 раз ниже, чем у морфина, поэтому он в рекомендуемых дозах не вызывает угнетения дыхания и кровообращения, нарушения моторики ЖКТ и мочевых путей, при длительном применении не приводит к развитию лекарственной зависимости (рис. 3). Суточные дозы трамадола колеблются от 50 до 300 мг/сут, в более тяжелых случаях обычно 100-200 мг бывает достаточно для достижения хорошего обезболивания. Было проведено изучение трамадола гидрохлорида при различных ревматических заболеваниях с использованием контролируемых (в том числе двойных слепых) рандомизированных испытаний. Показано, что он купирует сильную и умеренную боль при ОА крупных суставов в такой же степени, как и диклофенак и мелоксикам, не оказывая при этом побочных действий, присущих НПВП. Препарат оказался высокоэффективным при болях в нижней части спины, достоверно уменьшал болевой синдром при РА и других артритах, а также некоторых системных заболеваниях соединительной ткани. Особенно эффективным было длительное, 4-6 мес, лечение фибромиалгии в дозах 100-200 мг, что позволило добиться не только полного купирования или снижения до минимума болевого синдрома, но и исчезновения функциональных расстройств, улучшения психологического состояния больного и восстановления работоспособности. Имеющиеся в литературе данные позволяют признать трамадол удобным анальгетиком для коррекции разнообразных проявлений острой и хронической боли умеренной и сильной интенсивности. Трамадол относится к безопасным препаратам, так как его анальгетические дозы не приводят к нарушению жизненно важных функций. В последнее время трамадола гидрохлорид признан альтернативой при лечении мышечно-скелетных болей, особенно у пациентов с болями умеренной и сильной интенсивности, которым не помогает или которые имеют противопоказания к назначению ацетоминофена, НПВП или слабых опиоидов [23]. Американским колледжем ревматологов в сентябре 2000 г. были даны новые рекомендации по лечению ОА коленных и тазобедренных суставов, согласно которым, в частности, ацетоминофен и НПВП назначают при слабых и умеренных болях, а трамадол - при умеренных и сильных болях. Анализ данных по применению этих рекомендаций, появившихся в литературе в следующие два года, позволил оценить их как " важное орудие" при курации больных с ОА [24]. Особенный интерес вызывают результаты успешного сочетанного применения трамадола и НПВП, позволяющего не только достигнуть адекватного анальгетического эффекта с минимальными побочными реакциями, но и уменьшить дозы НПВП. Добавление трамадола хорошо помогает при неэффективности периферических анальгетиков. При РА дополнительная терапия трамадолом при недостаточном эффекте НПВП достоверно уменьшает показатели болевого синдрома и уменьшает функциональную недостаточность. Важно, что трамадол можно комбинировать с периферическими анальгетиками, традиционными НПВП и специфическими ингибиторами ЦОГ-2. Препарат не имеет побочных действий, характерных для НПВП, и может применяться у пациентов с лекарственной гастропатией, при язвенной болезни желудка, а также печеночной, сердечной и почечной недостаточностью. Использование ретардных таблеток (по 100 мг 1-2 раза в сутки) обладает такой же эффективностью, как и другие формы в эквивалентых дозах. Ретардная форма удобна в применении в связи с замедленным высвобождением активной субстанции (примерно вдвое по сравнению с обычным трамадолом). Ретардные таблетки по 100 мг обеспечивают анальгетический эффект до 12 ч. В последнее время в России разрешены к применению таблетки продленного действия трамадол-ретард, а также свечи по 100, 150 и 200 мг. При ревматических заболеваниях анальгетическая терапия трамадолом может быть полезной у больных при непереносимости НПВП, которым НПВП противопоказаны, у пациентов со средней или сильной болью, которым недостаточна терапия НПВП, а увеличение дозы последних нежелательно; при обострении болевого синдрома на фоне приема НПВП (например, при подборе или отмене базисной терапии). Трамадол может быть назначен больным, получающим ГКС, так как его применение не увеличивает риск развития серьезных желудочно-кишечных расстройств. Более редкими показаниями являются осложнения специфического лечения (переломы костей, послеоперационные состояния) и развитие асептических некрозов костей, усиление болей на фоне развития системных проявлений (полиневриты, васкулиты и другие сосудистые расстройства), а также присоединение herpes zoster. Чаще всего терапия трамадолом назначается на относительно короткий период времени (1-3 мес) или интермиттирующими курсами при усилении болевого синдрома. Более длительно трамадол применяют в тех случаях, когда другие средства неэффективны, а хирургическое лечение противопоказано. Следует отметить, что в онкологической практике препарат применяется длительно, в течение 2-3 лет, без развития привыкания [25]. Примерно в половине случаев трамадол не дает никаких побочных эффектов. В то же время седация, головокружение, тошнота и рвота, снижение аппетита, сухость во рту и запор довольно часто побуждают пациентов прекратить лечение. По данным разных авторов, применявших трамадол в ревматологии, отмена происходит в 10-25% случаев. Основной причиной служит сильное головокружение. Нередко побочные действия трамадола постепенно исчезают в течение первых дней терапии. Медленное, в течение 2-3 дней, увеличение дозы в начале терапии помогает избежать неприятных последствий при приеме этого препарата. Важным преимуществом трамаладола перед всеми истинными опиатами и большинством синтетических опиоидов является его низкий потенциал развития толерантности и физической зависимости. Способность разных опиоидов вызывать пристрастие характеризуют по потенциалу пристрастия (аддиктивному потенциалу), отражающему соотношение между дозами, вызывающими аналгезию и эйфорию. Соотношение этих доз является основным критерием наркологической безопасности препарата. Различий между плацебо и трамадолом по аддиктивному потенциалу не было выявлено [26, 27]. Экспериментальные и клинические исследования показали, что способность вызывать психическую и физическую зависимость у трамадола практически отсутствует. Так, проведение налоксонового теста на выявление лекарственной зависимости у 9 пациентов, получавших более месяца 400-500 мг трамадола, общий средний балл составил 3,7±1,4, что соответствует градации "отсутствие абстинентного синдрома" [25]. (По шкале Wang и соавт. тяжесть абстинентного синдрома определяется от 0-4 баллов, или абстинентый синдром отсуствует, до 38-45 баллов - тяжелая степень синдрома.) В практике европейских клиницистов, которые применяют трамадол с конца 70-х годов, злоупотребление трамадолом встречалось крайне редко [28]. Так, за 14-летний период его применения число сообщений о злоупотреблении трамадолом (при пересчете на миллион выписанных условных доз) составило 0,23 и было примерно в 40 и 30 раз ниже, чем при применении дигидрокодеина и кодеина фосфата в эквивалентных дозах. В связи с минимальным наркогенным потенциалом трамадол не числится под контролем в соответствии с международным правом. Постоянным Комитетом по контролю наркотиков Российской Федерации (№КН-357 от 10.04.2001) трамал как лекарственное средство не относится к наркотическим препаратам. Такие формы препарата, как ретард, лонг, пролонгированный 100, 150, 200 и свечи (суппозитории), не включены в Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации (Постановление Правительства РФ от 30.06.98 № 681) и являются доступными болеутоляющими формами препарата для широкого применения в различных областях медицины, в том числе в амбулаторной практике. Эти формы могут быть выписаны на обычном рецептурном бланке. Необходимо подчеркнуть, что в России, в порядке профилактики, трамадол в виде таблеток, капсул, ампул и капель включен в Список сильнодействующих и ядовитых веществ ПККН от 10 июля 2001 г. [29]. Комбинированная терапия К одной из попыток усилить эффективность применяемых в ревматологии лекарственных средств и улучшить их анальгетический эффект, можно отнести создание и применение комбинированных препаратов, включающих вещества с разными механизмами действия. Известны сочетания ацетоминофена с ибупрофеном (ибуклин, брустан). Эти комбинированные лекарства обладают преимуществами противовоспалительного и обезболивающего препаратов, сочетание которых приводит к взаимному усилению их фармакологического эффекта. Недавно за рубежом был апробирован ацетоминофен с трамалом - zaldiar [30], выгодно сочетающий особенности их фармакокинетики, а в России применяется "Солфпадеин", состоящий из парацетамола, кофеина и ненаркотической дозы кодеина. Как правило, комбинированные препараты назначаются при обострениях заболевания, усилении воспалительной активности и болей. Одним из препаратов, которые могут быть полезными в ситуациях, когда монотерапия неэффективна, является амбене. Препарат предназначен для внутимышечного введения и выпускается в готовых шприцах в двух вариантах. В его состав входит дексаметазон (3, 32 мг), довольно большая доза фенилбутазона (375 мг), натрия салициламидоацетат (150 мг), лидокаин гидрохлорид (4 мг) и цианокоболамид (2,5 мг). Сочетание дексаметазона и фенилбутазона обеспечивает быстрое наступление эффекта и продолжительное обезболивание и противовоспалительное действие. Потенцирование эффектов компонентов препарата дает возможность снизить дозу дексаметазона. Добавление цианокобкобаламина способствует улучшению микроциркуляции и нервного проведения в зоне повреждения. Натрия салициламид обеспечивает хорошую растворимость препарата, что снижает риск развития постинъекционных осложнений. Наличие в составе амбене лидокаина делает инъекцию препарата безболезненной. Препарат предназначен для внтуримышечного введения и выпускается в двух вариантах: двойные ампулы и готовые шприцы, удобные для применения в острых случаях. Амбене назначают по 3 (реже 5) инъекции с интервалом в 3 дня. Курс лечения составляет 1-2 нед. Препарат высокоэффективен и безопасен в применении при лечении острых болей или обострений хронических болевых синдромов у пациентов с воспалительными и дегенеративными заболеваниями суставов и позвоночника, особенно у больных с острыми радикулярными синдромами. На фоне лечения происходило полное или значительное уменьшение всех основных клинических симптомов заболеваний суставов с выраженным болевым синдромом [31]. Наиболее эффективным оказался способ введения амбене непосредственно к межпозвонковому отверстию и нервному корешку при паравертебральных новокаиновых блокадах у больных с обострением болей в нижнем отделе спины при поясничном остеохондрозе. По-видимому, наряду с системным действием положительное влияние амбене происходит в первую очередь местно, в зоне дискорадикулярного конфликта. Препарат оказывает выраженное дегидратирующее действие, устраняющее отек корешка, противовоспалительное, а также улучшение микроциркуляторных процессов и нервной проводимости. Это подтверждается первоочередным восстановлением чувствительных порций корешка, наиболее подверженных гипоксическому влиянию (по данным изучения соматосенсорных вызванных потенциалов). В ходе применения амбене отмечена положительная динамика соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП) в виде уменьшения латентности спинальных ответов и улучшения их качественных характеристик, а также снижения выраженности длиннолатентных ноцицептивных ответов [31]. Многокомпонентный состав амбене при паравертебральных блокадах оказывает мощное многоуровневое воздействие на болевые ощущения, что приводит к быстрому и стойкому эффекту. Несмотря на существенные успехи, достигнутые в лечении ревматических заболеваний, их фармакотерапия продолжает оставаться одним из наиболее сложных разделов клинической медицины. Многие из используемых препаратов потенциально токсичны, лишь некоторые из них облегчают самочувствие больных, поэтому необходимо тщательно сопоставлять ожидаемый положительных эффект и риск возможных осложнений. При симптоматическом лечении болей важно использовать мультидисциплинарные достижения в области изучения механизмов боли; контролировать болезнь, лежащую в основе болевых синдромов; знать, как лечить боль, и начинать лечить ее рано и агрессивно; учитывать психологические аспекты, считаясь при этом с индивидуальными особенностями пациента и его болью [32].