Patogeneticheskaya terapiya eutireoidnogo zoba

Abstract

Наиболее частой причиной эутиреоидного, т.е. протекающего без нарушения функции щитовидной железы (ЩЖ), зоба является дефицит йода, который определяется на всей территории России. Опасность, которую несет для здоровья человека диффузный эутиреоидный зоб, определяется риском дальнейшего прогрессирования йододефицитной патологии ЩЖ Хорошо себя зарекомендовавшей в клинических исследованиях альтернативой монотерапии L-Т4 является комбинированное назначение йодида калия и L-T4 (препарат “Йодтирокс”, содержащий 100 мкг йода и 100 мкг L-Т4). Основным плюсом комбинированной терапии является более быстрое достижение уменьшения объема ЩЖ (за счет L-Т4) и нивелировка феномена отмены L-Т4 (рецидив зоба) за счет йодида калия, который предотвращает снижение интратиреоидного содержания йода, возникающего при монотерапии L-Т4. Если речь идет о диффузном эутиреоидном зобе, операция может быть показано лишь при его гигантском размере и/или при явлениях компрессии окружающих органов. В случае многоузлового и узлового зоба, в ситуациях, когда при помощи тонкоигольной биопсии исключена опухолевая природа этих образований, показанием для операции является лишь значительный размер узлов (более 4-5 см в диаметре).

Full Text

Этиология и патогенез Наиболее частой причиной эутиреоидного, т.е. протекающего без нарушения функции щитовидной железы (ЩЖ), зоба является дефицит йода, который определяется на всей территории России. В эндемичных регионах с йодным дефицитом связано около 90-95% случаев увеличения ЩЖ; у детей - до 99%. Давид Марине (Marine; 1880-1976) впервые в начале ХХ века научно обосновал связь между йодным дефицитом и гиперпластическими процессами в ЩЖ. Он первым обнаружил зависимость между объемом ЩЖ и содержанием в ней йода, а также описал гистологические изменения, характерные для эндемического зоба. После того, как была описана регуляция ЩЖ гипоталамо-гипофизарной системой, в частности отрицательная обратная связь между продукцией ТТГ и Т4, в экспериментах на животных было показано, что искусственно смоделированный тяжелейший йодный дефицит приводит к повышению уровня ТТГ и образованию зоба. В соответствии с этим была выдвинута теория, согласно которой ТТГ обладает не только специфическим стимулирующим эффектом на ЩЖ, но и обусловливает ее увеличение, а сам ТТГ стал расцениваться как основной трофический стимулятор ЩЖ. Тем не менее, по данным многих работ, у лиц, проживающих в регионах с нормальным йодным обеспечением, а также умеренным и легким дефицитом йода, уровень ТТГ существенно не отличается; он повышается лишь при тяжелейшем йодном дефиците, который встречается относительно редко. В связи с этим формирование зоба стали объяснять повышением чувствительности ЩЖ к эффектам ТТГ в условиях йодного дефицита. Вплоть до последних 10-15 лет эта концепция абсолютно доминировала и обусловливала основной подход к лечению зоба - супрессивную терапию препаратами левотироксина (L-Т4), направленную на подавление эндогенной продукции ТТГ. Уже первые проспективные и рандомизированные исследования показали, что использование для лечения йододефицитного зоба препаратов йода оказалось сопоставимо по эффективности, а с другой стороны, по сравнению с супрессивной терапией L-Т4 назначение препаратов йода приводило к значительно более стойкой стабилизации объем ЩЖ (см. таблицу). Кроме того, эту концепцию подтвердили результаты ряда исследований in vitro и in vivo, в которых были получены новые данные об ауторегуляции ЩЖ йодом и аутокринными ростовыми факторами (АРФ). По современным представлениям повышение продукции ТТГ или повышение к нему чувствительности тироцитов имеет лишь второстепенное значение в патогенезе йододефицитного зоба (рис. 1). Основную роль в этом плане отводят АРФ, в частности инсулиноподобному ростовому фактору 1-го типа (ИРФ-1), эпидермальному ростовому фактору (ЭРФ) и фактору роста фибробластов (ФРФ), которые в условиях снижения содержания йода в ЩЖ оказывают мощное стимулирующее воздействие на тироциты. Основным физиологическим блокатором продукции АРФ является йод, связанный с непредельными жирными кислотами (йодлактоны). В экспериментальных работах было показано, что аутокринная продукция тироцитами ИРФ-1 может быть полностью блокирована йодом. Более того, рост изолированных интактных фолликулов ЩЖ, содержащих достаточное количество йода, не удается простимулировать введением ТТГ, а при блокаде рецепторов ИРФ-1 специфическими антителами ТТГ не способен оказать трофические эффекты на тироциты. Естественное течение йододефицитного зоба Диффузный эутиреоидный зоб, т.е. увеличение объема ЩЖ (в норме у женщин меньше 18 мл, у мужчин меньше 25 мл) без нарушения ее функции, - самое частое, но при этом самое безобидное и легко излечимое заболевание ЩЖ. Сам по себе небольшой эутиреоидных зоб на момент постановки диагноза не несет никакой опасности. Очень часто приходится сталкиваться с ошибочным представлением о том, что эутиреоидный (или, как его часто называют, нетоксический) зоб (уровень ТТГ и Т4 - по определению в норме) сопровождается гипотиреозом или даже свидетельствует о нем. Такой подход во многом определяет широкое использование супрессивной терапии L-T4 в ситуации, когда значительно более оправдана терапия йодидом калия. Опасность, которую несет для здоровья человека диффузный эутиреоидный зоб, определяется риском дальнейшего прогрессирования йододефицитной патологии ЩЖ, в котором можно выделить несколько этапов (рис. 2). Первым этапом, как указывалось, является диффузное увеличение ЩЖ без нарушения ее функции (этап I). В зависимости от выраженности йодного дефицита диффузный зоб может формироваться у 10-80% всего населения. Отдельные клетки ЩЖ оказываются более чувствительными к стимуляции АРФ, в результате чего получают преимущественный рост. Так формируется узловой и многоузловой эутиреоидный зоб (этап II). На очередном III этапе описанные компенсаторные процессы приобретают патологическое значение. В отдельных активно делящихся тироцитах начинают запаздывать репаративные процессы, в результате чего накапливаются мутации, среди которых наибольшее клиническое значение имеют так называемые активирующие, в результате которых дочерние клетки приобретают способность автономно, т.е. вне регулирующих эффектов ТТГ, продуцировать тиреоидные гормоны. Конечным этапом естественного морфогенеза йододефицитного зоба является узловой и многоузловой токсический зоб (этап IV). Этот процесс занимает многие десятилетия; отсюда следствие: узловой и многоузловой эутиреоидный и токсический зоб наиболее часто встречается у лиц пожилого возраста. По мнению большинства экспертов, одной из наиболее серьезных проблем легкого и умеренного йодного дефицита является высокая заболеваемость многоузловым и узловым токсическим зобом в старшей возрастной группе. По данным ряда популяционных исследований, заболеваемость тиреотоксикозом в популяции, проживающей в условиях йодного дефицита, в целом больше и это связано именно с высокой заболеваемостью многоузловым токсическим зобом. Рис. 1. Патогенез йододефицитного зоба. Рис. 2. Этапы естественного течения йододефицитного зоба. Рис. 3. Послеоперационная профилактика рецидива йододефицитного зоба. Результаты клинических исследований, оценивающих различные схемы лечения эутиреоидного йододефицитного зоба Автор, год Пациенты число возраст L-T4 KJ L-T4 + L-T4 KJ KJ L-T4 + KJ Schumm P., 1983 53 14-35 100 130 100 +130 20 - 30 Olbricht T., 1985 39 18-63 100 500 - 28 22 - Leisner B., 1985 55 5-17 - 100 - - 37 - Pfannenstiel P., 1988 74 28,1±7,5 150 - 100 +100 25 - 30 Hintze G., 1989 166 30-60 150 400 75+200 32 38 38 Hotze A., 1989 82 18-31 100 - 100 +100 24 - 40 Einenkel D., 1992 30 13-15 100 150 50+100 42 52 51 ние объема Ж (%) Консервативное лечение йододефицитного зоба Как уже можно было заключить из сказанного, супрессивная терапия L-Т4, по современным патогенетическим представлениям, не является лечением выбора при диффузном эутиреоидном зобе, распространенность которого в регионах умеренного йодного дефицита достигает 30% всего населения. На первом этапе лечения подавляющему большинству детей, подростков и молодых людей (моложе 40-50 лет) показано назначение йодида калия в дозе около 200 мкг в день. Назначение йода приводит к достаточно быстрому подавлению гипертрофического компонента зоба (увеличение размеров тироцитов). В контролируемых клинических исследованиях (см. таблицу) было показано, что на фоне терапии йодидом калия за первые 6 мес объем ЩЖ в среднем уменьшается на 30%. Основными преимуществами монотерапии йодидом калия является ее этиотропный характер (йододефицитный зоб - практически единственное заболевание в эндокринологии, при котором осуществима этиотропная терапия), безопасность, отсутствие необходимости в подборе дозы и проведении частых гормональных исследований. На этом фоне, основными недостатками супрессивной монотерапии L- Т4 является высокая вероятность рецидива зоба после отмены препарата (тироксин легко назначить, но сложно отменить), риск осложнений медикаментозного тиреотоксикоза, необходимость подбора дозы, что требует частых гормональных исследований (целью такого лечения должно быть поддержание уровня ТТГ в пределах 0,1-0,4 мМЕ/л, что у взрослых, как правило, требует назначения не менее 100-150 мкг L-Т4). Назначая терапию L-Т4 всегда следует помнить о том, что в организм вводится активный гормон, оказывающий свое воздействие на большинство органов и тканей, несмотря на то что это назначение делается с целью воздействия на одну только ЩЖ за счет подавления продукции ТТГ. В тоже время йод в организме оказывает воздействие практически исключительно на ЩЖ и в физиологических дозах абсолютно безопасен. При обнаружении в ЩЖ одного или нескольких пальпируемых и/или превышающих 1- 1,5 см в диаметре узловых образований, пациенту показаны дополнительные исследования: пункционная биопсия "узла" и в большинстве случаев, особенно если речь идет о лицах старше 40 лет, сцинтиграфия ЩЖ с целью исключения функциональной автономии. В последнем случае назначение пациенту препаратов йода не показано, поскольку оно может вызвать декомпенсацию автономии с развитием тиреотоксикоза. Хорошо себя зарекомендовавшей в клинических исследованиях альтернативой монотерапии L-Т4 является комбинированное назначение йодида калия и L-T4 (препарат “Йодтирокс”, содержащий 100 мкг йода и 100 мкг L-Т4). Основным плюсом комбинированной терапии является более быстрое достижение уменьшения объема ЩЖ (за счет L-Т4) и нивелировка феномена отмены L-Т4 (рецидив зоба) за счет йодида калия, который предотвращает снижение интратиреоидного содержания йода, возникающего при монотерапии L-Т4. В принципе, L-Т4 и йодид калия можно назначать и последовательно: в начале быстрое достижение регресса объема железы на фоне супрессивной терапии L-Т4 с последующим добавлением 200 мкг йодида калия. Аргументом в пользу последовательного, а не одновременного назначения L-Т4 и йодида калия является тот факт, что супрессия ТТГ, которая развивается на фоне назначения L-Т4, подавляет транспорт в ЩЖ йода (получается, что один компонент терапии как бы "мешает" другому). Тем не менее, по нашему мнению, этот феномен вряд ли имеет какое-либо клиническое значение, о чем свидетельствуют как экспериментальные работы, изучавшие интратиреоидное содержание йода на фоне различных вариантов терапии, так и клинические исследования, показавшие высокую и долгосрочную эффектность весьма популярных во многих странах фиксированных комбинаций L-Т4 и йодида калия (на фармацевтическом рынке ФРГ можно насчитать около десятка комбинированных препаратов, содержащих различные дозы L-Т4 и KJ). Среди фиксированных комбинаций наиболее популярны препараты, содержащие 100 мкг L-Т4 и 100 мкг йодида (йодтирокс). Здесь хотелось бы заметить, что по данным многих клинических исследований, которые сравнивали эффективность терапии йодидом калия, L-Т4 и их комбинации, показали, что конечное уменьшение ЩЖ (в % от исходного объема) на фоне всех трех схем существенно не отличалось. Как уже указывалось, отличился прогноз: с окончанием монотерапии L-Т4 очень часто развивался рецидив зоба. Есть ли ситуации, в которых более предпочтительно назначение монотерапии L- Т4? Безусловно, есть, но они имеют лишь косвенное отношение к проблеме йододефицитного зоба. Вопрос, который часто обсуждается в этом контексте, - это безопасность назначения йодида калия в ситуации, когда данные обследования не позволяют исключить у пациента аутоиммунный тиреоидит (АИТ) как причину увеличения ЩЖ. Сразу хотелось бы оговориться, что в соответствии с рекомендациями практически всех без исключения эндокринологических сообществ сам по себе АИТ в фазе эутиреоза не является показанием к назначению какой-либо терапии. Вопрос о назначении супрессивной терапии может рассматриваться при АИТ в относительно редких ситуациях значительного увеличения ЩЖ (гигантский зоб Хашимото встречается весьма редко, и у большинства пациентов к этому времени уже имеется гипотиреоз, сам по себе требующий заместительной терапии). В целом нужно исходить из того, что в йододефицитных регионах случаи значительного увеличении ЩЖ без нарушения ее функции, в подавляющем большинстве случаев являются эндемическим зобом. Последнему зачастую сопутствуют те изменения, которые описываются и при АИТ: повышение титра антител к ЩЖ и снижение ее эхогенности, поэтому обнаружение последних, особенно порознь, не может быть основанием для постановки диагноза АИТ. Если диагноз АИТ представляется весьма вероятным (с абсолютной уверенностью об этом можно говорить только при наличии гипотиреоза) и при этом у пациента имеется небольшое увеличение ЩЖ на фоне эутиреоза, наиболее оптимальной тактикой, по нашему представлению, является динамическое наблюдение. В заключение обсуждения проблемы АИТ заметим, что ошибочное назначение физиологических доз йода (200 мкг в день) при гипертрофической форме АИТ, когда его путают с эндемическим зобом, не несет для пациента никакой опасности. В этом случае по мере динамического наблюдения не будет отмечаться уменьшения объема ЩЖ, а возможно, вследствие естественного течения процесса появятся другие маркеры АИТ, что позволит пересмотреть диагностическую концепцию и изменить тактику. Особенности наблюдения пожилых пациентов По мере увеличения возраста и длительности проживания в йододефицитном регионе возрастает объем автономно функционирующей и автономно пролиферирующей ткани ЩЖ. В связи с этим лечение зоба у пожилых пациентов, как правило, не будет столь эффективно, как у молодых. Как указывалось, среди людей старше 50-60 лет высока распространенность узлового и многоузлового зоба и функциональной автономии ЩЖ. Это делает малоцелесообразным назначение как препаратов йода, которые могу привести к декомпенсации автономии и развитию тиреотоксикоза, так и препаратов L-Т4, которые, с одной стороны, при функциональной и пролиферативной автономии малоэффективны, а с другой стороны, в тех дозах, от которых можно ожидать какого-то эффекта, не безопасны. Таким образом, у лиц старше 60 лет при зобе небольшого размера с узловыми изменениями или без них наиболее оправданной тактикой следует признать активное наблюдение, подразумевающее УЗИ и определение уровня ТТГ с интервалом в 1-2 года. Если все-таки принято решение о назначении лечения нужно помнить о следующем: при наличии узловых образований необходимо надежно исключить функциональную автономию ЩЖ; для этого проводится сцинтиграфия, а в идеале - супрессивная сцинтиграфия; назначая пожилым пациентам L-Т4, нужно понимать, что какой-либо эффект от этого лечения возможен только на фоне назначения реальных супрессивных доз препарата и этот эффект может быть достигнут со значительно меньшей вероятностью, чем у молодых людей; в связи с этим назначение пожилым пациентам потенциально не эффективных малых доз L-Т4, которое часто аргументируется возрастом и сопутствующей патологией, нецелесообразно; субклинический тиреотоксикоз, в том числе и на фоне супрессивной терапии L-T4, у женщин в постменопаузе является доказанным фактором риска остеопороза и мерцания предсердий. Всем ли показано лечение? В соответствии со сказанным, очевидно, что не всем. Об этом наиболее явственно свидетельствует тот факт, что, по данным аутопсий, распространенность многоузлового зоба в соответствующей возрастной группе достигает 40% и более, при этом эутиреоидный зоб, за исключением казуистических случаев летального сдавления трахеи гигантским зобом, не является причиной смерти. В связи с этим влияние многоузлового эутиреоидного зоба небольшого размера на продолжительность и качество жизни весьма сомнительно, что и определяет наше отношение к его потенциально небезопасному активному лечению упожилых людей. При обнаружении зоба у молодых людей тактика, безусловно, должна быть более активной, что определяется потенциально большей эффективностью и безопасностью препаратов йода и супрессивной терапии L-T4. Тем не менее нужно помнить о том, что описанные выше методы лечения наиболее эффективны при общем увеличении объема ЩЖ (т.е. при диффузном и смешанном зобе), чего, к сожалению, нельзя сказать об узловом зобе. Здесь уместно процитировать выдержку из клинических рекомендаций Американской ассоциации клинических эндокринологов (АССЕ) по диагностике и лечению узлового зоба: "Супрессивная терапия L-Т4 у пациентов с узловым зобом является предметом продолжающихся дискуссий. Некоторые авторы считают, что такое лечение приводит к уменьшению размеров некоторых узлов, другие сомневаются в его эффективности. Опубликованные исследования поддерживают оба эти мнения. В связи с этим ААСЕ рекомендует назначение супрессивной терапии L-Т4 при узловом зобе в индивидуальном порядке". Ограничивается ли рекомендация о возможности активного наблюдения пациентов с эутиреоидным зобом без назначения каких-либо препаратов только пожилыми людьми? Конечно, нет. Если речь не идет о зобе большого размера, отсутствие нарушения функции ЩЖ позволяет динамически наблюдать и молодых пациентов. Особенно ценным такое динамическое наблюдение оказывается в ситуациях, когда нет полной уверенности в поставленном диагнозе. В любом случае, если нет нарушений функции ЩЖ, а при узловом зобе на основании тонкоигольной биопсии исключена опухоль, вопрос о назначении какой-либо терапии может быть безболезненно отложен. Оперативное лечение и терапия радиоактивным йодом-131 Если речь идет о диффузном эутиреоидном зобе, операция может быть показано лишь при его гигантском размере и/или при явлениях компрессии окружающих органов. В случае многоузлового и узлового зоба, в ситуациях, когда при помощи тонкоигольной биопсии исключена опухолевая природа этих образований, показанием для операции является лишь значительный размер узлов (более 4-5 см в диаметре). Как в том, так и в другом случае, а также в целом для лечения как токсического, так и эутиреоидного зоба, серьезной альтернативой операции является терапия радиоактивным йодом. Последний метод, как известно, является лечением выбора при функциональной автономии ЩЖ, а также в большинстве случаев болезни Грейвса (диффузного токсического зоба). Наряду с этим в последние несколько десятилетий в мире накоплен большой опыт лечения при помощи радиоактивного йода-131 эутиреоидного зоба. Метод позволяет неинвазивно буквально в течение нескольких месяцев достичь уменьшения объема ЩЖ на 30-50% даже после однократного введения изотопа. Появляется все больше работ об успешном лечении йодом-131 гигантского зоба с явлениями компрессии. Остается сожалеть, что этот эффективный, безопасный и дешевый метод лечения практически полностью выпал из арсенала отечественной эндокринологии. Послеоперационная профилактика Общая тенденция в хирургии ЩЖ в последние десятилетия во многих западных странах заключается в том, что, если хирургическая операция на ЩЖ по поводу эутиреоидного зоба (не говоря уже про болезнь Грейвса и опухоли ЩЖ) вообще предпринимается, удаляется большая часть органа (наиболее частая операция - предельно субтотальная резекция). Наряду с этим отсутствие в нашей стране единых подходов к оперативному лечению заболеваний ЩЖ приводит к тому, что эндокринологи сталкиваются с пациентами, которым в одинаковых клинических ситуациях предпринимаются совершенно разные по объему операции. Наибольшие возражения вызывают операции, подразумевающие удаление (энуклеацию) отдельных узловых образований. Оставляет желать лучшего и огромное количество необоснованных оперативных вмешательств по поводу банального узлового и многоузлового коллоидного зоба. Разбирая принципы профилактического лечения после операций по поводу различных вариантов йододефицитного зоба, прежде всего следует отметить, что такая профилактика необходима. На это указывает тот факт, что риск послеоперационного рецидива зоба достаточно высок и варьирует от 20 до 80%. Ориентировочный алгоритм послеоперационной профилактики представлен на рис. 3. Как это следует из схемы, лечение будет зависеть от объема предпринятого оперативного вмешательства, а точнее от объема тиреоидного остатка, который необходимо оценить при помощи УЗИ. Наиболее прост этот алгоритм в ситуации удаления большей части ЩЖ: после того, как доза L- Т4 подобрана, как правило, необходим лишь ежегодный контроль уровня ТТГ. Если объем оставленной доли ЩЖ или суммарный объем тиреоидного остатка превышает 10 мл, большинству пациентов показано назначение профилактической монотерапии йодидом калия в дозе около 200 мкг в день. Если при УЗИ в оставшейся после операции части ЩЖ определяется узловое образование (не удалено после операции или пациент попал под наблюдение не сразу после нее), предварительно целесообразно исключить функциональную автономию при помощи сцинтиграфии, а если "узел" пальпируется, необходимо выполнить его пункционную биопсию. В том случае, если на фоне монотерапии йодидом калия отмечается повышение уровня ТТГ (развивается субклинический гипотиреоз) или при УЗИ выявляется рецидив зоба, лечение дополняется L-T4 с целью подержания уровня ТТГ в интервале 0,3-0,8 мМЕ/л. Если объем оставленной после операции ткани ЩЖ не превышает 8-10 мл, в большинстве случаев сразу рекомендуется назначение указанной комбинированной терапии йодидом калия и L- Т4 (йодтирокс). Йодная профилактика и лечение зоба во время беременности Всем беременным, проживающим в регионе йодного дефицита, наряду с рекомендацией об использовании йодированной соли, целесообразно назначение 200 мкг йодида калия для индивидуальной профилактики йододефицитных заболеваний. Принципы лечения зоба у беременных существенно не отличаются от описанных выше. Поскольку речь идет о молодых женщинах, лечением выбора следует признать монотерапию йодидом калия или, реже, комбинированную терапию йодидом калия и L-T4. И в том и в другом случае (т.е. всегда, когда речь идет о зобе или любой другой патологии ЩЖ во время беременности) необходим контроль функции ЩЖ (ТТГ + свободный Т4) и, при необходимости, ее коррекция.