Sindrom mnozhestvennykh endokrinnykh neoplaziy tipa 2

Full Text

Синдром множественных эндокринных опухолей (или неоплазий) - это группа заболеваний, при которых выявляются опухоли и (или) гиперплазии, имеющие эмбриологическую связь с нейроэктодермальным ростком, в двух и более эндокринных органах, передающихся по наследству. Сочетание медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ), феохромоцитомы и поражения околощитовидных желез относят к типу 2а множественной эндокринной неоплазии (МЭН 2а), или так называемому синдрому Сиппла. По клиническим симптомам сходен с синдромом Сиппла, но генетически отличается от него МЭН 2б (синдром Горлина). Отличительным признаком между МЭН 2а и 2б является выявление при последнем множественных ганглионейром (нейрофибром) слизистых оболочек губ, полости рта, век. Патогномоничным признаком является выявление нейрофибром на боковых поверхностях и кончике языка, где их диаметр доходит до 1 см. Нейрофибромы могут выявляться на всем протяжении желудочно- кишечного тракта. У больных с МЭН 2б отмечается марфаноподобная внешность. В отличие от синдрома МЭН 2а при МЭН 2б не описано опухолевых и гиперпластических проявлений со стороны околощитовидных желез. МРЩЖ впервые описан J.Hazard и соавт. в 1959 г. В 1961 г. J.Sipple описал высокую частоту выявления феохромоцитом, часто двусторонних, у больных со злокачественным поражением щитовидной железы. Впоследствии был выявлен факт поражения околощитовидных желез, а также выяснилась С-клеточная природа опухолей щитовидной железы. Эпидемиология Среди прицельно обследованных больных с артериальной гипертензией частота выявления феохромоцитомы колеблется от 0,1 до 0,7%. Среди больных феохромоцитомой в рамках указанных семейных синдромов выявляются около 10% пациентов. МРЩЖ составляет от 5 до 10% всех злокачественных поражений щитовидной железы. Около 25% всех больных с МРЩЖ имеют принадлежность к МЭН 2. Приведенные статистические данные позволяют лишь косвенно судить о распространенности МЭН 2 в популяции. МРЩЖ является постоянным признаком при МЭН 2 и, по данным большинства авторов, встречается в 97-100% случаев. Некоторые исследователи отмечают меньшую частоту выявления феохромоцитом при МЭН 2, однако эти клинические наблюдения относятся к периоду отсутствия генетического анализа характерных изменений при этом заболевании. Можно предположить, что статистическое несоответствие связано с наследственными формами МРЩЖ вне синдрома МЭН 2. Наличие гиперплазии или опухолей околощитовидных желез при МЭН 2а встречается гораздо реже и составляет 20- 25%. Этиология, патогенез и патоморфоз Семейная природа заболевания обусловлена аутосомно-доминантным типом наследования с высокой генной пенетратностью. Большинство авторов отмечают при МЭН 2а изменения по типу рекомбинации в 10-й хромосоме, в ее участке, расположенном около центромеры, в области 10q11.2. Этот участок содержит RET-протоонкоген. RET (Rearranged during transfection) идентифицирован и клонирован в 1985 г., состоит из 20 экзонов. Он кодирует клеточно-поверхностный гликопротеин, относящийся к классу рецепторов тирозинкиназы и играющий роль в развитии ганглионарной пластинки и ее производных. Молекулярный анализ гена показал, что МЭН 2а, 2б и семейные формы МРЩЖ являются результатами герминальных мутаций RET. Ген воспроизводится в тканях человека, являющихся производным нервного гребешка. Парафолликулярные клетки (С-клетки) щитовидной железы эмбриологически происходят из первичной невральной ткани. Медуллярная часть надпочечников - симпатические ганглии, из которых развиваются феохромоцитомы у больных с МЭН 2, также происходят из первичной невральной ткани и имеют APUD-клеточную характеристику. В то же время ген не экспрессируется в корковом слое надпочечников и фолликуллярных клетках щитовидной железы. Точковые мутации установлены внутри специфических цистеиновых кодонов во внеклеточном домене белкового продукта гена RET. Мутации затрагивают пять цистеиновых кодонов в экзоне 10 (609, 611, 618, 620 и 634-й кодоны), а также два в 11-м экзоне (768 и 804). Мутации в этих кодонах установлены в 97% наблюдений при МЭН 2а. При МЭН 2б мутация происходит в 918 кодоне экзона 11 внутриклеточного домена RET. При исследовании клинико-генетических корреляций у пациентов с МЭН 2а показано, что при мутации в кодоне 634 (TGC?CGC) выявляется наиболее высокий риск поражения околощитовидных желез. Именно этот факт, с нашей точки зрения, объясняет относительную редкость поражения околощитовидных желез при МЭН 2а и отсутствие такового поражения при МЭН 2б. Гистологически МРЩЖ при МЭН 2 не отличается от таковых при спорадических наблюдениях. Однако у подавляющего большинства больных с МЭН 2 опухоли обычно мультицентрические и билатеральные, в то время как спорадический МРЩЖ редко имеет эти особенности. Феохромоцитомы при МЭН 2 обычно развиваются во второй или третьей декаде жизни и имеют очень высокую частоту синхронных билатеральных поражений - от 50 до 80%. Исходя из патогенеза поражения мозгового слоя надпочечников, частота синхронного и метахронного билатерального поражения должна достигать 100%. Этого не происходит по понятным причинам, связанным с летальностью в результате развития МРЩЖ и осложнений артериальной гипертензии. Феохромоцитомы чаще располагаются в мозговом слое надпочечника, однако с большей частотой, чем при спорадических формах, при МЭН встречаются ганглионейробластомы. Частота вненадпочечникового поражения меньше, чем при спорадических формах. Злокачественность феохромоцитом оценивается авторами крайне противоречиво: если в основу положены критерии метастазирования (выявленного в момент операции или в отдаленные сроки наблюдения), то злокачественное поражение составляет 3-5% наблюдений. При использовании общих патоморфологических критериев - клеточная и тканевая атипия, капсулярная и сосудистая инвазия и др. - частота феохромобластом составляет 55-60%. Гистологическое строение феохромоцитом одинаково при спорадическом заболевании и при МЭН 2. Изменения околощитовидных желез при МЭН 2а проявляются в первую очередь генерализованной гиперплазией, как правило, с вовлечением всех желез. С меньшей частотой выявляются диффузноузелковая гиперплазия, первично-множественные аденомы на фоне диффузной гиперплазии, третичные аденомы. У 10-15% больных синдромом МЭН 2a выявлена ассоциация с болезнью Гиршспрунга (оба заболевания связаны с мутациями в RET-протоонкогене). Болезнь Гиршспрунга выявляется в этих семьях раньше, чем МРЩЖ или феохромоцитома. Мутации, ассоциированные с болезнью Гиршспрунга, отмечены в экзоне 10, в 609, 618 и 620-м кодонах. Болезнь Гиршспрунга - фенотипический маркер для МЭН 2a; рекомендуют, чтобы пациенты с МЭН 2a были обследованы на предмет потенциального риска болезни Гиршспрунга, дети с болезнью Гиршспрунга должны быть подвержены генетическому скринингу на предмет МЭН 2а. Клинические проявления Патологические изменения любого органа, вовлеченного в процесс при МЭН 2а, могут давать первичную симптоматику, но наиболее часто клиническая картина у больных, не попавших в зону генетического или биохимического скрининга, начинается с проявлений МРЩЖ. Обычно в этих наблюдениях у больных выявляется многоузловой эутиреоидный зоб, хотя встречаются и солитарные узлы. Плотные увеличенные лимфатические узлы свидетельствуют о метастазах. Клетки МРЩЖ обладают очень высокой биосинтетической активностью. Описано, что они могут секретировать, кроме кальцитонина, кортикотропин, меланоцитстимулирующий гормон, соматостатин, - эндорфин, вазоактивный кишечный полипептид, фактор роста нервов, субстанцию Р, катехоламины, серотонин, простагландины, амилоид, меланин, хромогранин А. Естественно, что дополнительные симптомы, связанные с продукцией этих гормонов, могут выявляться, однако подобная симптоматика наблюдается достаточно редко и возникает при запущенных формах МРЩЖ. В связи с этим их роль в ранней диагностике несущественна. Основным топическим методом выявления опухоли в щитовидной железе, увеличенных шейных лимфоузлов является ультразвуковое исследование (УЗИ). МРЩЖ при УЗИ выявляется как гипоэхогенный участок неоднородной структуры с нечеткими контурами, с мелкими точечными гиперэхогенными зонами. Узел при размере более 0,5 см, как правило, имеет повышенную васкуляризацию при цветном допплеровском картировании кровотока. Высказать подозрение о метастатическом поражении лимфатических узлов можно на основании увеличения их размеров, количества, закругленной формы, неоднородности внутренней структуры. Однако ультразвуковые критерии поражения лимфоузлов не являются окончательными. Основным методом верификации диагноза является тонкоигольная аспирационная биопсия узла щитовидной железы и увеличенных лимфатических узлов под контролем УЗИ. Данные обзорной рентгенографии шеи и компьютерной томографии могут помочь заподозрить МРЩЖ. Как первичная, так и метастатическая опухоль имеет тенденцию к развитию кальцинатов в опухоли. К сожалению, выявление опухоли, в которой развиваются кальцинаты, не является прогностически благоприятным. При метастазировании в средостение на рентгенограммах и компьютерной томограмме грудной клетки можно определить дополнительные объемные образования в переднем средостении и расширение его. Феохромоцитома при МЭН 2, как правило, дает выраженную симптоматику в виде постоянной или пароксизмальной формы гипертензии. Соотношение пароксизмальной и постоянной гипертензии при МЭН 2а составляет 6:1, хотя при спорадических формах оно равно 3:2. Физикальные данные, жалобы и анамнез, как правило, ничем не отличаются от таковых при спорадических формах феохромоцитом. Очень важно определить скрытые, "молчащие" опухоли мозгового слоя надпочечников по гормональным изменениям и удалить их в первую очередь во избежание осложнений, связанных с нестабильностью гемодинамики, во время операции на щитовидной железе. Клиническое проявление гиперфункции околощитовидных желез зависит от степени развития гиперпаратиреоза. Часто выявляется асимптоматическая гиперкальциемия. Тотальная гиперплазия встречается значительно чаще, чем аденома. Наиболее частый признак при гиперпаратиреозе в рамках МЭН 2 - наличие бессимптомных или клинически проявляющихся камней мочевыделительной системы. Более тяжелые проявления гиперпаратиреоза, такие как фиброзно-кистозный остеит, другие остеопатии, нефрокальциноз, кожный зуд, кальцифилаксия, - крайне редки. Большинство авторов отмечает, что тяжесть гиперпаратиреоза при МЭН 2 значительно уступает проявлениям этого заболевания при спорадических формах и даже при МЭН1. При обследовании семей с МЭН 2 обнаруживают на коже верхней части спины амилоидный лихен, проявляющийся зудом, гиперпигментацией, ассоциацией неврологических симптомов, известных под названием "notalgia parestetika" (пароксизмальные боли, тактильная гипестезия и болевая гиперестезия) той же локализации. Присутствие амилоида не является постоянным и необходимым признаком (как и присутствие амилоида в медуллярной карциноме), и данные изменения рассматривают как форму нейропатии дорсальных спинномозговых корешков (происходящих из того же нервного гребешка). Диагностика Установление диагноза при МЭН 2 зависит от правильного понимания генетической природы заболевания и биохимической активности потенциальной области поражения. До последнего десятилетия считалось, что при МРЩЖ определение уровня базального и стимулированного кальцитонина является ключом к правильному диагнозу. С развитием радиоиммунного анализа для определения кальцитонина сыворотки было показано, что практически у всех больных с С-клеточной гиперплазией и/или клиническими проявлениями МРЩЖ имеется повышенный уровень кальцитонина. Повышенное содержание кальцитонина встречается и при других заболеваниях, таких как мелкоклеточный рак легких, карциноидные опухоли, рак молочной железы. Но с практической точки зрения при определенных клинических проявлениях, наличии в семейном анамнезе родственника с МЭН 2 - этот признак патогномоничен для МРЩЖ. У больных с МЭН 2 и нормальным уровнем базальной секреции отмечается патологическое повышение уровня кальцитонина в ответ на стимуляцию путем внутривенного введения глюконата кальция. Пептид пентагастрин является более мощным стимулятором секреции кальцитонина клетками МРЩЖ. Радикальность выполнения оперативного вмешательства контролируется повторным выполнением провокационного теста в раннем послеоперационном периоде. Положительный результат теста с высокой точностью указывает на наличие резидуальной опухолевой ткани или метастазов МРЩЖ. За последнее десятилетие большое развитие получили методы исследования, позволяющие выявить принадлежность к МЭН 2 на генетическом уровне. Применяется определение генетических маркеров, ответственных за дефект развития первичной невральной ткани. Выявляются мутации в RET-протоонкогене, в 10-м экзоне в 609, 611, 618, 620 и 768-м кодоне, в экзоне 11 в кодонах 634 и 804 при МЭН 2а и в 11-м экзоне, кодоне 918 при МЭН 2б. Это исследование показано всем лицам с семейной предрасположенностью к МЭН 2а, всем больным МРЩЖ и феохромоцитомой даже при отсутствии данных о семейной форме заболевания. До широкого развития генетических методов диагностики считалось, что при выявлении указанных маркеров необходим постоянный контроль уровня кальцитонина для раннего выявления опухолевых изменений. Только после этого предлагалось производить оперативное лечение. Однако в последние годы доказано, что уровень как базального, так и стимулированного кальцитонина не является достоверным критерием для установления своевременных показаний к тиреоидэктомии. Повышенный уровень как базального, так и стимулированного кальцитонина выявляется лишь при развернутой стадии заболевания, что не может удовлетворять современной концепции профилактической направленности лечения. Хирургическое лечение должно быть предпринято в раннем детстве на основе молекулярного генетического исследования. Диагноз феохромоцитомы зависит от тщательного исследования уровня катехоламинов и их производных в крови и моче. Особенно важно выявление асимптоматических феохромоцитом, так как возможны осложнения при операциях по поводу МРЩЖ, других заболеваний. До последнего времени наибольшей чувствительностью (до 80%) отличалось исследование катехоламинов и их метаболитов в моче, собранной в течение 3 ч после приступа. Тем не менее истинная чувствительность этого метода зависит от того, сколько времени больной не мочился, что на практике почти никогда не учитывается. Значительно уступает в чувствительности (около 30%) определение суточных катехоламинов в моче. Исследование информативно в основном у больных со смешанной и персистирующими формами гипертензии, редко встречающимися при семейных формах заболевания. Для исследования свободных катехоламинов плазмы забор крови необходим в момент интенсивного опухолевого выброса, что связано с быстрым разрушением и выведением этих веществ из плазмы, поэтому надежность этого исследования крайне низка. Более перспективным методом лабораторной диагностики гиперкатехоламинемии, с нашей точки зрения, является определение в плазме и моче уровня метанефринов. При отсутствии феохромоцитомы эти вещества образуются только в результате метилирования катехоламинов на уровне синапса или в кровеносном русле. При наличии феохромоцитомы метанефрины в большом количестве синтезируются непосредственно в опухоли и затем выбрасываются в кровь. Даже при невысоком или нормальном уровне катехоламинемии уровень свободных метанефринов в крови при феохромоцитоме всегда повышен, что является главным дифференциально-диагностическим симптомом при феохромоцитоме. Фракция метанефринов является устойчивой, поэтому ее определение не связано по времени с моментом выброса гормонов опухолью, уровень метанефринов является интегративным показателем опухолевой активности за 24 ч. Метод обладает высокой чувствительностью и специфичностью, по некоторым сообщениям достигает 98%, и с нашей точки зрения, именно он должен быть использован для динамического наблюдения у больных с МЭН 2. Для подтверждения гормональной активности опухоли длительное время использовались провокационные (гистамин, глюкагон, метоклопрамид, физическая нагрузка) и подавляющие (клофелин, реджитин) тесты. Однако все больше исследователей указывают на большое количество гемодинамических осложнений при их использовании. В результате длительной дискуссии по этому вопросу было решено ограничить применение этих проб, кроме тех наблюдений, когда это может оказать влияние на лечебную тактику. В этом перечне следующие показания: подозрение на истинный рецидив феохромоцитомы, клиническое подозрение на метастазы феохромоцитомы, неоднозначные данные топической диагностики, резидуальные проявления пароксизмальной гипертензии после оперативного лечения. При парадоксальной гипотонии определение гормонального фона является обязательным, в этом случае желательно включение в спектр определяемых гормонов дофамина. При установлении показаний к оперативному лечению очень важна точная топическая диагностика феохромоцитомы. Для этой цели используется комплекс методов лучевой диагностики, куда входят ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, сцинтиграфия хромаффинной ткани (по показаниям). Учитывая высокую частоту билатеральности феохромоцитом, более актуальными следует считать магнитно-резонансную томографию и сцинтиграфию хромаффинной ткани с применением мета-131-йод-бензилгуанидина. Правильно поставленный топический диагноз дает возможность избежать широкого операционного доступа с целью ревизии обоих надпочечников и парааортальной области. При сцинтиграфии отмечено 90% точных определений опухолей, менее 5% ложноположительных результатов. Диагноз гиперпаратиреоза у больных с МЭН 2 устанавливается после проведения исследования уровня кальция крови (общего и ионизированного), паратиреоидного гормона. Для проведения оперативного лечения крайне важны данные топической диагностики - УЗИ, сцинтиграфии. Дооперационная диагностика достаточно точна и составляет при применении комплекса методов около 90%. Менее оптимистичные результаты получены при топической диагностике рецидивирующей послеоперационной гиперкальциемии - 32%. Однако при проведении интраоперационой ревизии с применением интраоперационного УЗИ положительные результаты достигаются в 95% наблюдений. Лечение В первую очередь необходимо решить вопрос о своевременном оперативном лечении МРЩЖ, так как при прогнозе МЭН 2 этот фактор является основным. В литературе мы не встретили сообщений об эффективном химиотерапевтическом лечении МРЩЖ. Кроме того, опухоль относительно радиорезистентна. Методом выбора при лечении МРЩЖ является только тиреоидэктомия. У больных с клинически выявленным МРЩЖ или при проведении профилактической тиреоидэктомии должны быть удалены лимфатические узлы в центральной зоне шеи (между яремными венами от щитовидного хряща до яремной вырезки). При подозрении на метастазы в области боковых треугольников шеи операция должна быть дополнена футлярно-фасциальным иссечением клетчаточных пространств этой зоны. Так же боковая лимфаденэктомия должна быть выполнена при повышенном уровне базального или стимулированного кальцитонина после первичной операции. Учитывая отсутствие четких лабораторно-морфологических корреляций между стадией МРЩЖ и уровнем кальцитонина, подавляющее большинство исследователей являются сторонниками проведения профилактической тиреоидэктомии, несмотря на возраст, опираясь лишь на данные генетического анализа. Уровень стимулированного кальцитонина является качественным маркером рецидива или метастатического роста опухоли, уровень базального кальцитонина повышен лишь в 60% наблюдений продолженного роста опухоли. При сочетании МРЩЖ и феохромоцитомы предпочтительнее начинать с удаления последней. Обсуждается возможность выполнения одновременных оперативных вмешательств на щитовидной железе и надпочечниках (если позволяет соматическое состояние больного). Объем оперативного вмешательства при феохромоцитоме, включающий адреналэктомию с опухолью при одностороннем поражении и тотальную адреналэктомию при двустороннем поражении, считался длительное время "золотым стандартом". В настоящее время наметился определенный пересмотр позиций радикальности объема операции, объясняемый бурным развитием эндоскопических методов удаления опухолей надпочечников и заботой о качестве жизни больных. Исследователи приводят сроки наблюдения за этими больными, не превышающие 8 лет. По данным ЭНЦ рецидив на месте первичной операции при МЭН2 возникает в более отдаленные сроки (от 10 лет). Патогенетической же причиной рецидива феохромоцитом после субтотальных резекций при МЭН, по нашему мнению, является неизбежность оставления резидуальной гиперплазированной ткани мозгового слоя надпочечника при этом типе операций, что обусловлено конгруэнтностью расположения мозгового и коркового вещества надпочечников. Наибольшую опасность в отношении истинного рецидива опухоли представляет не столько констатация злокачественного характера заболевания, сколько мультицентрический характер роста опухоли. Учитывая, что мультицентрическое поражение наиболее часто выявляется в рамках синдрома МЭН 2, мы считаем выполнение тотальной адреналэктомии более правильным методом лечения семейных форм феохромоцитом. При метахронном билатеральном поражении надпочечников вмешательство должно быть выполнено поэтапно. Превентивное удаление обоих надпочечников при МЭН 2 недопустимо из-за возникновения хронической надпочечниковой недостаточности, требующей постоянной заместительной глюко- и минералокортикоидной терапии. В настоящее время хирургическая тактика в отношении гиперпаратиреоза при МЭН 2 крайне противоречива. Одни авторы являются сторонниками тотальной паратиреоидэктомии с аутотрансплантацией фрагмента ткани наименьшей железы в мышцу преплечья. Другие считают, что у пациентов МЭН 2 возможна выборочная резекция увеличенных желез, субтотальную паратиреоидэктомию можно не выполнять, так как лечебные результаты удовлетворительны и при меньших объемах, рецидивы же при этом редки. Вопрос о превентивной паратиреоидэктомии при выполнении тиреоидэктомии решается отрицательно на основании относительно редкой встречаемости гиперпаратиреоза при МЭН 2. Прогноз У подавляющего большинства родственников наших пациентов при отсутствии развернутого диагноза семейной формы поражения причиной смерти становились или острое нарушение мозгового кровообращения, или инфаркт миокарда на фоне высоких цифр артериального давления. При правильно и своевременно поставленном диагнозе синдрома МЭН 2 основным фактором, определяющим жизненный прогноз, является МРЩЖ. Исходя из сказанного выше, отправным моментом в улучшении результатов заболевания является разъяснение больным с МЭН 2 и членам их семей необходимости профилактической тиреоидэктомии на основании данных генетического скрининга. Большую прогностическую роль играет соблюдение протокола объема оперативного лечения не только в отношении щитовидной железы, но и в отношении лимфатического коллектора. Большинство авторов отмечают большую агрессивность опухолей щитовидной железы у больных с МЭН 2б по сравнению со спорадическими формами и МРЩЖ при МЭН 2а. В течение 5 лет после операции по поводу феохромоцитом выживают более 95% больных, а частота рецидивов не достигает 10%. Основной причиной повторных операций являются выявленные в отдаленные сроки после операции контралатеральные опухоли и местные рецидивы опухолей. Значительно реже выявляются метастазы феохромоцитомы. Смертность при феохромоцитомах в учреждениях, специализирующихся в лечении этой группы заболеваний, составляет 0,5-4%. Лучевая терапия опухолей из хромаффинных клеток неэффективна. Появились сообщения о возможности лечения метастазов феохромоцитомы метайодбензилгуанидином, меченным радиоактивными изотопами. Отмечается эффективность терапии клинических проявлений метастазов феохромоцитомы -метилпаратирозином. Резюмируя изложенное, можно сделать вывод, что радикально проведенное своевременное оперативное вмешательство приводит у большинства больных к практически полному выздоровлению. При формировании тактики лечения этих больных остаются до конца не решенными практические вопросы: о необходимости и ранжированности диспансерного наблюдения с целью раннего выявления феохромоцитом; о необходимости генетического обследования всех членов семьи; о необходимости создания государственного регистра больных с МЭН 2.

About the authors

D. G Bel'tsevich

N. S Kuznetsov

V. N Smorshchok

References

Supplementary files