Preparaty zolota v terapii revmatoidnogo artrita

Abstract

Применение соединений золота для лечения ревматоидного артрита (РА) открыло принципиально новое направление в терапии этого заболевания. Они явились первыми базисными антиревматоидными препаратами, которые оказывали существенно более выраженное и стабильное лечебное действие, чем применявшиеся тогда нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) Примечательной особенностью применения препаратов золота (ауротерапии) является длительность их использования в ревматологииболее 70 лет ауротерапия остается одним из самых эффективных методов лечения РА. Несмотря на некоторые слабые стороны (весьма медленное развитие лечебного эффекта, частые побочные явления), соединения золота, оказавшиеся первыми длительно действующими антиревматоидными препаратами, до настоящего времени остаются одними из лучших, а по мнению многих авторов - лучшими базисными лекарственными средствами для лечения РА. Их лечебный потенциал не может считаться исчерпанным, и есть основания считать, что в будущем развитие ауротерапии - изолированной или в комбинации с другими базисными препаратами - продолжится.

Full Text

Применение соединений золота для лечения ревматоидного артрита (РА) открыло принципиально новое направление в терапии этого заболевания. Они явились первыми базисными антиревматоидными препаратами, которые оказывали существенно более выраженное и стабильное лечебное действие, чем применявшиеся тогда нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - аспирин и салициловый натрий. Благодаря этому впервые стало ясно, что лекарственные средства для лечения РА обладают качественно различным механизмом терапевтического действия, оказывая влияние на разные звенья патологического процесса. Примечательной особенностью применения препаратов золота (ауротерапии) является длительность их использования в ревматологии более 70 лет ауротерапия остается одним из самых эффективных методов лечения РА. Препараты золота были впервые применены J.Forestier в 1929 г. [1] на основании существовавших тогда неправильных представлений об инфекционной природе РА. До настоящего времени эти препараты остаются одними из самых эффективных, конкурируя с метотрексатом за репутацию лучшего базисного антиревматоидного средства. За последние годы частота применения ауротерапии по сравнению с частотой использования метотрексата стала, тем не менее, заметно снижаться, что связано, наиболее очевидно, с большим удобством назначения метотрексата и его лучшей переносимостью. Механизм лечебного действия ауротерапии окончательно не выяснен. Есть основания считать, что в процессе взаимодействия антиген-представляющих клеток (прежде всего макрофагов) и лимфоцитов соединения золота оказывают угнетающее влияние преимущественно на макрофаги, тормозя тем самым развитие последующих иммунных реакций. Торможение функций макрофагов препаратами золота было подтверждено как в экспериментальных, так и в клинических условиях [2, 3]. Одной из интересных концепций последних лет является представление о взаимодействии солей золота с антигенами гистосовместимости класса 2 (прежде всего HLA-DR) на поверхности макрофагов. Именно молекулы DR вступают в связь с иммунологически активными пептидами антигена, предварительно обработанного макрофагами, и затем "представляют" данные пептиды Т-лимфоцитам, обеспечивая тем самым начало и прогрессирование иммунного (в том числе аутоиммунного) процесса. Возможно, что при взаимодействии препаратов золота и молекул DR пространственная конфигурация последних меняется таким образом, что они не могут вступить в необходимую связь с антигенными пептидами и тем самым не могут представить их рецепторам Т-лимфоцитов. В результате развитие аутоиммунной реакции в целом тормозится. С другой стороны, вследствие связывания препаратов золота с молекулами DR создаются условия для того, чтобы DR могли представить Т- лимфоцитам в качестве антигенов сами препараты золота с развитием на них аллергических реакций, которые, как хорошо известно, действительно весьма часты при ауротерапии. У больных РА с развившимися в результате ауротерапии аллергическими реакциями замедленного типа обнаруживались Т-клетки, специфически реагирующие на соединения золота [4]. Таким образом, вступая в связь с DR и становясь антигеном, соединения золота не позволяют вступить в подобную связь аутоантигенным пептидам, ответственным за развитие РА, и тем самым тормозят развитие заболевания. Эта концепция логично объясняет казавшийся ранее парадоксальным факт частого сочетания у больных РА, лечившихся препаратами золота, выраженных аллергических реакций и яркого клинического улучшения вплоть до развития клинической ремиссии. Она соответствует также медленному развитию эффекта ауротерапии, поскольку макрофаги являются относительно долгоживущими клетками, а на клетки с уже существующим соединением молекул DR и антигенного пептида влияние ауротерапии сомнительно. Среди многочисленных лекарственных препаратов золота наибольшей международной известностью пользуются ауротиомалат натрия, т.е. натриевая соль ауротиояблочной кислоты (тауредон, миокризин) и cущественно уступающий ему по эффективности единственный препарат золота для приема внутрь - триэтилфосфин золота (ауранофин). Тауредон выпускается в виде раствора для внутримышечных инъекций в ампулах по 10, 20 и 50 мг, ауранофин - в таблетках по 3 мг. При еженедельных инъекциях 50 мг тауредона концентрация золота в крови составляет 300-500 мкг%, а при введении этой дозы 1 раз в 3-4 нед - 75-125 мкг%. Назначение полной суточной дозы ауранофина (6 мг) при его ежедневном применении сопровождается меньшей концентрацией - около 90 мкг%. При использовании инъекционных препаратов более 90% золота связывается с альбумином сыворотки и только 3% - с эритроцитами; 70% золота выводится с мочой и 30% - через кишечник. При назначении ауранофина золото связывается с эритроцитами в большей степени (25-50%) и выводится в основном кишечником (95%), что объясняет нередкое развитие диареи у больных, принимающих этот препарат. В то же время возникновение нефропатий, напротив, мало характерно для ауранофина. Соединения золота, как и метотрексат, могут считаться препаратами выбора среди базисных антиревматоидных средств. Они вызывают клиническое улучшение приблизительно у 70-80% больных, которые хорошо переносят ауротерапию. При отсутствии явных противопоказаний каждый пациент с активным РА может рассматриваться как потенциальный кандидат для назначения препаратов золота. В наибольшей степени это относится к больным, у которых метотрексат оказался неэффективным или плохо переносимым. Традиционно считается, что препараты золота особенно показаны больным с быстрым прогрессированием болезни, ранним развитием костных эрозий и высоким титром РФ. Их раннее назначение вполне обосновано у пациентов с РА, которые с самого начала заболевания имеют признаки, указывающие на большую вероятность тяжелого течения: женский пол, резкий болевой синдром, экссудативные изменения многих суставов, включая мелкие суставы кистей и стоп, многочасовая утренняя скованность, ревматоидные узелки, быстрое похудание, высокая лабораторная активность, отсутствие эффекта НПВП. Важным преимуществом препаратов золота по сравнению с метотрексатом и другими иммунодепрессантами является возможность назначения ауротерапии больным с сопутствующими хроническими инфекциями или онкологическими заболеваниями (в том числе в прошлом). Среди антиревматических препаратов только ауротиомалат и ауранофин обнаружили антибактериальное и антигрибковое действие [5]. Ранее было показано сильное бактерицидное действие препаратов золота на Helicobacter pylori. Основным объектом воздействия золота считается активный ревматоидный синовит, но при положительном эффекте ауротерапии бесспорно обратное развитие и таких внесуставных проявлений РА, как ревматоидные узелки, анемия, похудание. Лечение препаратами золота способно также привести к значительному терапевтическому эффекту у ряда больных с синдромом Фелти. Вопреки прежним сомнениям ауротерапия с успехом применяется у больных РА с синдромом Шегрена, хотя ее положительное влияние при этом распространяется только на суставные проявления, а не на собственно сухой синдром. Золото показано также при истинном ювенильном РА, т.е. детском варианте классического серопозитивного РА. Значительная путаница и противоречивость относительно результатов ауротерапии (как и другой базисной терапии) в педиатрии в основном связаны с тем, что под диагнозом "ювенильный РА" в действительности объединяются разные заболевания суставов, в том числе и не являющиеся РА. Существуют указания на положительный эффект препаратов золота при палиндромном ревматизме, который, возможно, в данных случаях представлял собой необычный клинический вариант РА. Клиническое улучшение с очевидным уменьшением всех признаков активности ревматоидного процесса может наступить у больных РА любого возраста и при любой длительности и стадии болезни, хотя в принципе эффективность ауротерапии бесспорно выше при ее раннем назначении, поскольку на необратимые исходы воспалительного процесса (стойкие деформации, фиброзные контрактуры) она не может оказать влияния. Лечение тауредоном по классической схеме начинают с 1-2 пробных внутримышечных введений для оценки индивидуальной переносимости (по 10-20 мг 1 раз в неделю), после чего переходят на 1 еженедельное введение полной дозы - 50 мг тауредона. Эта терапия должна быть длительной, и при развитии выраженного улучшения ее следует проводить неопределенно долго. Высокий терапевтический результат препаратов золота при РА был продемонстрирован в ряде длительных двойных слепых исследований [6-8]. Первые признаки улучшения (уменьшение артралгий, припухлости суставов, утренней скованности, общей слабости и лабораторных признаков воспалительной активности), как правило, наблюдаются не ранее чем через 3-4 мес непрерывного лечения, и в этом отношении золото уступает метотрексату. Поэтому врач и больной должны быть ориентированы на весьма медленное проявление эффекта. В части случаев возможно развитие истинной ремиссии с исчезновением артритов, нормализацией лабораторных показателей и отменой всех применявшихся ранее лекарств, включая глюкокортикостероиды (ГКС). Частота развития ремиссий невелика - обычно менее 10%. Полное отсутствие лечебного эффекта ауротерапии в течение 4-5 мес свидетельствует о нецелесообразности ее дальнейшего проведения. Назначение тауредона по 50 мг в неделю следует проводить в течение 7-8 мес. После этого при достижении существенного улучшения и хорошей переносимости интервалы между инъекциями увеличивают до 10-15 дней. Если в течение следующих 3-4 мес признаки улучшения или ремиссии сохраняются, возможно поддерживающее применение препарата - по 50 мг 1 раз в 3 нед. Более редкие инъекции, вопреки имеющимся рекомендациям и существующей практике, вряд ли целесообразны, так как при этом через 3-5 мес концентрация золота в организме оказывается слишком низкой и весьма часто наблюдаются обострения РА. Поддерживающую ауротерапию при наличии явного клинического улучшения и тем более ремиссии следует проводить практически постоянно. Прежние рекомендации относительно рациональности курсового лечения до получения больным 1-2 г "чистого золота" (в тауредоне содержится 50% золота) оказались необоснованными, поскольку после завершения любого курса ауротерапии закономерно возникают рецидивы РА - обычно через несколько месяцев, иногда через год или несколько позже. Это тем более важно, что повторное назначение золота на фоне уже возникшего рецидива обычно не дает столь хороших результатов, как при первом применении. Если в период поддерживающей ауротерапии появляются первые признаки нарастания активности РА, то пациента необходимо вновь перевести на более частые инъекции. Нужно иметь в виду, что ряд авторов обнаружил одинаковые лечебный эффект и переносимость при сравнительном изучении результатов применения стандартных еженедельных доз ауротиомалата натрия (50 мг) и существенно меньших доз - 25 и даже 10 мг [9, 10]. Уменьшенные дозы оправданы у лиц с сомнительной переносимостью золота или пониженной массой тела. Увеличение еженедельной дозы до 150 мг не сопровождалось нарастанием лечебного эффекта, но вызвало нарастание числа осложнений [11]. Регулярное применение очень малых доз тауредона (менее 10 мг в неделю) не может считаться обоснованным. Имеющиеся в литературе единичные указания на возможность подобных схем терапии (в частности, после развития побочных эффектов на фоне уже достигнутого клинического улучшения) проведены в неконтролируемых условиях и поэтому не являются доказательными. В подобных случаях, по-видимому, речь идет о развитии стойкого улучшения, достигнутого в результате предшествующего назначения стандартных доз. Такое улучшение может длительно сохраняться после отмены ауротерапии, и добавление крайне низких доз препаратов золота в действительности не играет какой-либо роли. Ауранофин в отличие от инъекционных препаратов назначают ежедневно, обычно по 6 мг в день. В зависимости от лечебного эффекта и переносимости суточная доза может колебаться от 3 до 9 мг. Начало лечебного действия, как и при парентеральном назначении препаратов золота, становится заметным обычно на 3-м месяце непрерывной терапии. Терапевтический эффект ауранофина в среднем заметно ниже, чем тауредона. При отсутствии клинического улучшения от назначения ауранофина можно рассчитывать на достижение положительного эффекта в результате последующего применения тауредона. Большинство авторов в последние годы считают, что препараты золота и метотрексат по своей эффективности при РА приблизительно равны между собой и превосходят остальные базисные антиревматоидные средства. В то же время опубликован ряд исследований, по объективным результатам которых золото в некотором отношении превосходило метотрексат [12, 13]. Отмечено, в частности, что отмену золота проводили чаще из-за побочных явлений, а метотрексата - из-за неэффективности [14]. СОЭ после лечения золотом была ниже; клинические результаты у больных с побочными реакциями были ко времени отмены препаратов значительно лучше среди получавших ауротерапию, причем это улучшение сохранялось существенно дольше - до 16 мес. Заслуживают специального упоминания два крупных сравнительных исследования ауротиомалата и метотрексата, проведенные сравнительно недавно. Hamilton и соавт. [7], проследив 141 больного РА в течение 48 нед, нашли, что лечебный эффект обоих препаратов был эквивалентен, но токсичность ауротиомалата оказалась выше. В группе метотрексата достоверно улучшились 4 показателя, в группе ауротерапии - 5. Menninger и соавт. [8] сравнивали эффективность ауротиомалата и метотрексата у 174 больных РА в течение весьма длительного периода времени (3 года), причем в течение первого года исследование было двойным слепым. Частота возникновения клинических ремиссий была одинаковой, но на ауротерапии они развивались раньше. Отмена лечения из-за токсичности была у 16,1% получавших метотрексат и у 52,9% получавших ауротиомалат. В то же время среди пациентов, не завершивших лечение, ремиссии отмечались у 54,7% лечившихся ауротиомалатом и только у 24,2% - метотрексатом. Возможность уменьшения дозы одновременно принимаемого ГКС также была больше в группе ауротерапии. Очень важно, что у части больных РА препараты золота способны замедлить прогрессирование ревматоидного процесса. В ряде работ показано, что ауротерапия тормозит разрушение суставного хряща и образование костных кист и эрозий, замедляет прогрессирование уже имеющихся эрозий, улучшает минерализацию кости. У единичных больных наблюдали даже заживление костных эрозий [15-19]. Существует несколько работ, посвященных комбинированию ауротерапии с другими базисными антиревматоидными препаратами. В этих исследованиях отмечалось либо умеренное временное улучшение, либо отсутствие клинического эффекта по сравнению с монотерапией. В реальной ревматологической практике этот метод лечения не нашел применения. Не исключено, однако, что сочетание препаратов золота с принципиально новыми методами лечения РА (в частности, с антицитокиновой терапией) в будущем может оказаться перспективным терапевтическим методом. Переносимость препаратов золота, как и других базисных препаратов, является фактором, который нередко ограничивает их применение. Большинство авторов считают, что при длительной ауротерапии побочные эффекты разной степени выраженности возникают более чем у 50% больных и часто приводят к ее отмене [20]. К концу 4-5-го года терапии число больных, хорошо переносящих препараты золота, составило 34% от числа начавших лечение [21], по данным других авторов, эта цифра еще ниже. Как уже указывалось, значительным своеобразием осложнений ауротерапии (прежде всего - аллергических) нередко бывает тот факт, что их развитие подчас сочетается с достижением значительного клинического улучшения, а изредка и ремиссии. Самым частым осложнением бывает "золотой" дерматит в виде розовых пятнисто- папулезных или уртикарных высыпаний, чаще с зудом и нередким сочетанием с эозинофилией и нарастанием иммуноглобулина Е в крови. После отмены лечения он обычно проходит через несколько дней (особенно при одновременном назначении антигистаминных препаратов), но иногда длится месяцами. Инсоляция способна усилить его проявления. В части случаев кожа приобретает коричневатый оттенок; очень редко могут возникать отложения золота в кожу цианотического цвета. У отдельных больных проявления золотого дерматита почти неотличимы от экземы, розового лишая и плоского лишая, что ведет к неправильной трактовке этих проявлений. Очень редко описывались более тяжелые кожные осложнения типа эксфолиативного дерматита и некролиза. К аллергическим осложнениям относятся также конъюнктивит и особенно стоматит. Общая анафилактическая реакция является редкостью. Нередко ауротерапия приводит к появлению протеинурии, которая при ее игнорировании и продолжении лечения может смениться явным нефротическим синдромом. Большинство авторов полагают, что препараты золота необходимо отменить, если протеинурия превышает 0,99 г/л, а эритроцитурия - 5-10 в поле зрения. Мы считаем, что ауротерапию следует прекратить (по крайней мере временно), если у пациента любая вновь появившаяся протеинурия (более чем следы белка) отмечается повторно. Тяжелые гематологические осложнения (выраженная тромбоцитопения и лейкопения с нейтропенией - до агранулоцитоза, а также угрожающая жизни апластическая анемия) встречаются очень редко. Столь же редко развитие тяжелых легочных осложнений типа диффузного альвеолита с кашлем, цианозом и одышкой. Желудочно-кишечные расстройства свойственны прежде всего ауранофину и проявляются диареей. Весьма редко наблюдаются алопеция, металлический привкус во рту, периферическая нейропатия, не имеющие клинического значения небольшие отложения золота в роговице и хрусталике. Некоторые побочные явления описывались настолько редко, что их связь с ауротерапией не представляется бесспорной. К ним относятся ирит, энцефалит, почечный диабет. Явно преувеличена гепатотоксичность препаратов золота. Существуют редкие описания холестатической желтухи, которая быстро проходила после отмены препарата и назначения преднизолона. Мы наблюдали 3 случая развития опоясывающего герпеса на фоне ауротерапии, что может рассматриваться как косвенное указание на иммунодепрессивный эффект препаратов золота. У некоторых больных после инъекций ауротиомалата возникает временное (в течение нескольких дней) усиление скованности, слабости, болей в суставах и мышцах и даже припухлости суставов. Возникающую иногда после инъекции этого препарата так называемую нитритоидную реакцию (покраснение лица, головокружение, снижение артериального давления) связывают с действием не основного лекарственного вещества, а растворителя. У лиц с выраженным атеросклерозом коронарных и мозговых сосудов эта реакция может вызвать серьезные осложнения. Сообщения о закономерной связи осложнений ауротерапии с конкретными антигенами гистосовместимости оказались противоречивыми и, по-видимому, не соответствуют действительности. Следует учитывать, что при серонегативном РА переносимость препаратов золота существенно хуже [15]. При возникновении легких или слабо выраженных побочных эффектов (локальная сыпь, незначительно выраженный стоматит, появление следовой протеинурии и минимальной эритроцитурии) прекращение ауротерапии необязательно. В подобных случаях целесообразно отменить препарат временно - до полного исчезновения побочных реакций, а затем возобновить лечение в меньшей дозе под строгим целенаправленным контролем. Следует отметить отсутствие прямого параллелизма между лечебным влиянием ауротерапии и концентрацией золота в крови [10, 11, 22], хотя отдельные авторы указывали на некоторую связь концентрации золота и ее колебаний с частотой побочных реакций. Для лечения осложнений ауротерапии ранее считалось показанным применение донаторов сульфгидрильных групп, в частности унитиола по 5 мл 5% раствора внутримышечно, но значение этого метода, по-видимому, сильно преувеличено. При развитии тяжелых аллергических синдромов типа распространенного дерматита с высокой температурой тела, резких гемоцитопений, значительной стойкой протеинурии (особенно с гематурией или явным нефротическим синдромом) показано назначение преднизолона в дозах, адекватных клинической картине. Прогноз почечной патологии, возникшей при ауротерапии, хороший. У отдельных больных с нетяжелыми аллергическими реакциями (легкие дерматит или стоматит) мы добивались хорошей последующей переносимости препарата после возобновления его назначения по десенсибилизирующей схеме - начиная с очень малых доз (также 1 раз в неделю) и затем постепенно повышая их. Противопоказания к назначению ауротерапии: признаки поражения почек и паренхимы печени, выраженные гемоцитопении (кроме синдрома Фелти), поливалентная аллергия и беременность, хотя достоверных доказательств отрицательного влияния препаратов золота на плод нет (несмотря на бесспорное наличие золота в плазме новорожденных - до 50% материнского уровня). В грудном молоке женщин, продолжающих ауротерапию, золото обнаруживается в весьма незначительных количествах. При назначении препаратов золота пожилым людям нужно учитывать, что эффективность лечения у них столь же высока, как у молодых, но побочные явления встречаются несколько чаще. Несмотря на некоторые слабые стороны (весьма медленное развитие лечебного эффекта, частые побочные явления), соединения золота, оказавшиеся первыми длительно действующими антиревматоидными препаратами, до настоящего времени остаются одними из лучших, а по мнению многих авторов - лучшими базисными лекарственными средствами для лечения РА. Их лечебный потенциал не может считаться исчерпанным, и есть основания считать, что в будущем развитие ауротерапии - изолированной или в комбинации с другими базисными препаратами - продолжится.