Profilaktika sosudistykh oslozhneniy sakharnogo diabeta: reshennye i nereshennye voprosy

Abstract

Сахарный диабет типа 2 (СД 2) - это хроническое системное заболевание, поражающее практически все органы и ткани вследствие специфического ремоделирования стенок кровеносных сосудов, происходящего при длительном воздействии гипергликемии. Данные эпидемиологических исследований показали, что при СД 2 риск развития фатальных сосудистых осложнений во много раз превышает таковой у лиц без нарушений углеводного обмена Установлено, что общими факторами риска развития всех сосудистых осложнений при СД 2 являются: гипергликемия, артериальная гипертония и дислипидемия Новые клинические исследования в области диабетологии, спланированные с учетом недостатков прошлых испытаний, позволят дать ответ на многие нерешенные вопросы, стоящие перед врачами-эндокринологами, и, возможно,позволят уберечь больных СД от развития сосудистых осложнений или даже самого СД.

Full Text

Сахарный диабет типа 2 (СД 2) - это хроническое системное заболевание, поражающее практически все органы и ткани вследствие специфического ремоделирования стенок кровеносных сосудов, происходящего при длительном воздействии гипергликемии. Поражение сосудов мелкого калибра носит название микроангиопатии. К ним относятся диабетические нефропатия (патология сосудов почек) и ретинопатия (патология сосудов сетчатки). Поражение крупных магистральных сосудов при СД носит название макроангиопатии. Эти осложнения включают в себя ишемическую болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярные заболевания, периферические ангиопатии. Данные эпидемиологических исследований показали, что при СД 2 риск развития фатальных сосудистых осложнений во много раз превышает таковой у лиц без нарушений углеводного обмена [1]. Так, при СД 2 повышается риск развития: ИБС в 2-5 раз; инсульта в 2-3 раза; полной потери зрения в 10-25 раз; уремии в 15-20 раз; гангрены конечностей в 20 раз. Установлено, что общими факторами риска развития всех сосудистых осложнений при СД 2 являются: гипергликемия, артериальная гипертония и дислипидемия [2]. Гипергликемия как фактор риска сосудистых осложнений СД Гипергликемия, безусловно, является основным пусковым фактором в развитии любого сосудистого осложнения при СД. На основании проведенных многоцентровых клинических исследований (DCCT, UKPDS) Европейская группа по изучению СД установила, что риск развития диабетических ангиопатий низкий - при идеальной компенсации СД (гликированный гемоглобин НВА1с6,5% (норма до 6,2%)), умеренный при НВА1с от 6,6 до 7,5% и высокий - при плохой компенсации метаболических нарушений (НВА1с>7,5%) [3]. Проспективное исследование UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) выявило прямую зависимость между уровнем НВА1с и частотой развития микро- и макроангиопатий [4] (рис. 1). В этом же исследовании было установлено, что снижение НВА1с приблизительно на 1% (от 7,9 до 7,0%) достоверно снижает частоту развития микроангиопатий на 25%. При этом за 12 лет наблюдения риск развития микроальбуминурии снизился на 25%, ретинопатии - на 21%. Риск развития инфаркта миокарда снизился на 16% (однако это изменение не было достоверным, р=0,052) [5]. Причина отсутствия достоверного снижения риска инфаркта миокарда при хорошем контроле гликемии не вполне ясна. Возможно, снижения НВА1с до 7% недостаточно для профилактики макрососудистых осложнений? Или же сахароснижающие препараты, применявшиеся в исследовании UKPDS (сульфонилмочевина, метформин, инсулин), сами по себе несут атерогенный риск и тем самым нивелируют антиатерогенный эффект компенсации диабета ? На эти вопросы ответов пока не получено. Артериальная гипертония как фактор риска сосудистых осложнений СД Исследование UKPDS также продемонстрировало четкую прямую взаимосвязь риска развития сосудистых осложнений СД 2 и выраженности артериальной гипертонии [6]. Чем выше уровень систолического артериального давления (АД), тем выше частота развития диабетических микро- и макроангиопатий (рис. 2). Эффективный контроль АД позволяет уменьшить риск развития сосудистых осложнений при СД 2. Так, в исследовании UKPDS [7] было показано, что снижение систолического АД на 10 мм рт. ст. или диастолического АД на 5 мм рт. ст. уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений на 51%, инсульта на 44%, микроангиопатий на 37%. В то же время остается вопрос - есть ли необходимость еще большего снижения уровня АД для получения еще большего превентивного эффекта в отношении развития сосудистых осложнений СД? Частично ответ на этот вопрос был получен в исследовании HOT, где снижение диастолического АД от 90 до 80 мм рт. ст. у больных СД 2 сопровождалось дополнительным снижением сердечно-сосудистого риска на 51% [8]. Рис. 1. Гипергликемия и риск сосудистых осложнений СД. Рис. 2. Артериальная гипертония и риск сосудистых осложнений СД. Рис. 3. Сердечно-сосудистая смертность и уровень холестерина. Сравнительная эффективность контроля факторов риска сосудистых осложнений при СД Фактор риска ИБС Инсульт Нефропатия, ретинопатия НВА1с + + +++ Гипертония ++ +++ +++ Дислипидемия +++ +++ ? Рис. 4. Дизайн исследования ADVANCE. Абсолютное большинство проведенных клинических испытаний показало, что препаратами первого ряда выбора для контроля АД и профилактики сосудистых осложнений при СД являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [9]. Эти препараты обладают специфическими органопротективными свойствами (нефропротективными, кардиопротективными), не всегда обусловленными только их антигипертензивной активностью. Дополнительными защитными свойствами ИАПФ являются их антимитогенный и антипролиферативный эффекты, антиокислительные свойства, а также способность снижать инсулинорезистентность периферических тканей [9]. Убедительные данные, подтверждающие нефропротективную активность ИАПФ у больных СД, получены в многочисленных двойных слепых, плацебо-контролируемых или сравнительных исследованиях: ACEi-I Trial - применение каптоприла в течение 4 лет у больных СД 1 с диабетической нефропатией на стадии протеинурии снизило развитие ХПН и потребность в лечении диализными методами в 2 раза по сравнению с группой больных, принимавших плацебо; BRILLIANT - сравнительное исследование лизиноприла и нифедипина SR у больных СД 2 с микроальбуминурией и артериальной гипертонией в течение 1 года показало, что при одинаково эффективном снижении уровня АД альбуминурия значительно больше снизилась в группе больных получавших лизиноприл; EUCLID - лечение лизиноприлом больных СД 1 с нормо- или микроальбуминурией с нормальным уровнем АД в течение 2 лет достоверно снижало экскрецию альбумина с мочой в отличие от группы больных, принимавших плацебо. Дислипидемия как фактор риска сосудистых осложнений СД У 50% больных СД 2 наблюдается атерогенная дислипидемия, характеризующаяся повышением сывороточного уровня триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛНП), снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХЛВП). Эти изменения липидного спектра крови могут быть обусловлены декомпенсацией углеводного обмена. Однако нередко они сохраняются и после нормализации гликемии, что свидетельствует о влиянии генетического компонента на липидный обмен у больных СД 2. Гиперхолестеринемия (особенно высокая фракция ХЛНП) существенно повышает риск развития сосудистых осложнений при СД 2. В исследовании MRFIT [2] выявлено, что при одинаковой степени гиперхолестеринемии риск сердечно-сосудистой смертности при СД 2 в 2-3 раза выше, чем у лиц без диабета (рис. 3). Эффективный контроль дислипидемии при СД 2 достоверно снижает риск сердечно- сосудистых осложнений, что продемонстрировано во многих исследованиях. Так, в исследовании "4 S" [10] лечение больных СД 2 симвастатином в дозе 10 мг/сут в течение 6 лет привело к нормализации липидного спектра крови: снижению ОХ от 6,7 до 4,7 ммоль/л (на 28%) и ХЛНП от 4,8 до 3,0 ммоль/л (на 37%). В результате риск сердечно- сосудистой смертности снизился на 55%, риск инсульта - на 62%. Воздействие гиполипидемической терапии на риск развития микрососудистых осложнений диабета (нефропатии, ретинопатии) пока не изучено. По итогам различных многоцентровых клинических исследований можно сопоставить эффективность контроля гипергликемии, гипертонии и дислипидемии в профилактике микро- и макрососудистых осложнений СД 2 (см. таблицу). Таким образом, контроль гипергликемии наиболее эффективен в профилактике микроангиопатий (нефропатии, ретинопатии). Контроль АД равноэффективен в профилактике как микро-, так и макроангиопатий. Контроль дислипидемии оказывает превентивное воздействие преимущественно на развитие сердечно-сосудистых осложнений. Подводя итоги тем данным, которые получены при анализе крупных контролируемых рандомизированных исследований, проведенных в рамках доказательной медицины, можно утверждать, что: Решенными вопросами профилактики сосудистых осложнений диабета являются следующие: контроль гликемии (НВА1с7%) достоверно снижает риск развития диабетических микроангиопатий (исследования DCCT, UKPDS); контроль АД (<140/80 мм рт. ст.) достоверно снижает риск развития микро- и макроангиопатий (исследования UKPDS, HOT); препаратами первого ряда выбора для лечения артериальной гипертонии и сосудистых осложнений при СД являются ИАПФ (исследования ABCD, FACET, HOPE); контроль дислипидемии (ОХ5 ммоль/л, ХЛНП3 ммоль/л) достоверно снижает риск развития макроангиопатий (исследования 4S, CARE, LIPID). В то же время остался целый ряд нерешенных вопросов, на которые еще предстоит получить ответ в ходе будущих клинических исследований. Нерешенные вопросы профилактики сосудистых осложнений СД: Можно ли при интенсивном контроле гликемии достичь достоверного снижения риска сердечно-сосудистых осложнений СД? Если "ДА", то каков должен быть уровень контроля гликемии (НВА1с)? Можно ли при более интенсивном контроле гликемии достичь большего снижения риска микроангиопатий? Есть ли необходимость более интенсивного снижения АД у больных СД 2 с нормальным уровнем АД с целью профилактики сосудистых осложнений? Есть ли преимущества от комбинированной антигипертензивной терапии у больных СД 2, уже получающих терапию ИАПФ? Оказывает ли контроль дислипидемии протективное действие на развитие микроангиопатий при СД? В мае 2001 г. началось крупномасштабное проспективное клиническое исследование при поддержке фармацевтической группы SERVIER, которое ставит целью дать ответ на большинство из поставленных вопросов. Исследование носит название ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: Controlled Evaluation) [11]. Основная идея исследования - достижение более жесткой компенсации углеводного обмена (НВА1с6,5%) и более интенсивного контроля АД у больных СД 2, имеющих высокий риск развития сосудистых осложнений; оценить эффективность такого контроля в отношении развития осложнений в среднем через 4,5 года лечения. Основные конечные точки этого исследования - частота инсульта, инфаркта миокарда, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, частота развития или прогрессирования диабетической ретинопатии и/или нефропатии. В исследование планируется включить 10 000 больных СД 2 в 15 странах мира (включая Россию). Дизайн исследования представлен на рис. 4. В ходе исследования больные будут получать интенсивную или стандартную (в соответствии с местными рекомендациями) терапию сахароснижающими препаратами. Для проведения интенсивной терапии выбран препарат “Гликлазид” (модифицированного высвобождения). Согласно проведенным испытаниям гликлазид модифицированного высвобождения эффективно контролирует гликемию в течение суток при однократном приеме, хорошо переносим больными СД 2 и имеет минимальный риск развития гипогликемических состояний [12]. При необходимости (для достижения целевого уровня НВА1c6,5%) к лечению гликлазидом модифицированного высвобождения будет добавляться другая сахароснижающая терапия, вплоть до инсулина (кроме препаратов сульфонилмочевины). Группа стандартного контроля гликемии будет получать любые сахароснижающие препараты, кроме гликлазида. В этой группе допускается менее жесткий контроль гликемии (НВА1с<7,5-8%), принятый как удовлетворительный уровень во многих странах мира. Кроме того, вне зависимости от уровня исходного АД, все больные будут рандомизированы на группы интенсивной антигипертензивной терапии или плацебо. В группе интенсивного контроля АД больные будут получать препарат "Нолипрел", представляющий собой фиксированную комбинацию ИАПФ периндоприла (2 мг) и тиазидоподобного диуретика индапамида (0,625 мг). Этот препарат будет назначаться больным как с повышенным, так и с нормальным уровнем АД. При необходимости терапия нолипрелом будет дополнена другими антигипертензивными препаратами, в том числе и ИАПФ. В ходе исследования будет оценена польза и риск от снижения АД у больных СД 2, независимо от его исходного уровня. Таким образом, исследование ADVANCE позволит решить вопрос о возможности первичной и вторичной профилактики микро- и макрососудистых осложнений у больных СД 2 при проведении более жесткого контроля гликемии и АД. Эпоха доказательной медицины решительно вошла в повседневную практику врачей всех специальностей. Именно медицина, основанная на доказательствах, дает возможность убедительно решать многие сложные проблемы выбора оптимального препарата для лечения того или иного заболевания и исключать из терапии неэффективные средства. Новые клинические исследования в области диабетологии, спланированные с учетом недостатков прошлых испытаний, позволят дать ответ на многие нерешенные вопросы, стоящие перед врачами-эндокринологами, и, возможно, позволят уберечь больных СД от развития сосудистых осложнений или даже самого СД.