Triptany v terapii migreni

Full Text

Терапию мигрени проводят по двум направлениям: купирование цефалгических приступов и их профилактика. В 90-х годах создана новая группа эффективных противомигренозных препаратов - селективных агонистов 5-НТ1В/D-рецепторов, предназначенных для купирования приступов мигрени. В эту группу входят суматриптан, наратриптан, золмитриптан, ризотриптан, элетриптан, фроватриптан, алмотриптан. Элетриптан, фроватриптан и алмотриптан изучаются в клинических исследованиях, и еще не получено разрешение на их применение в России. Селективные агонисты 5-НТ1В/D- рецепторов называют также триптанами, поскольку все они являются производными серотонина (5-гидрокситриптамина). Суматриптан был создан первым из этой группы препаратов в начале 80-х годов учеными компании "Glaxo", а в практической медицине его применяют с 1990 г. Первые клинические исследования показали, что суматриптан эффективно купирует приступы мигрени, и вызвали огромный интерес к этому препарату нового типа, поскольку впервые было продемонстрировано, что купировать приступы мигрени возможно посредством избирательной активации 5-НТ1В/D-рецепторов. Выявление 5-НТ1В/D-рецепторов как мишеней для препаратов, обладающих противомигренозной активностью, стимулировало создание целого ряда новых селективных агонистов 5-НТ1В/D-рецепторов II поколения: к ним относят наратриптан, золмитриптан, ризотриптан, элетриптан, фроватриптан и алмотриптан. Эти препараты называют агонистами II поколения или триптанами II поколения, поскольку они обладают улучшенными фармакокинетическими характеристиками по сравнению с суматриптаном. За прошедшее десятилетие во многих странах Европы, США, Японии и России были проведены десятки многоцентровых клинических исследований эффективности и безопасности суматриптана. К маю 1997 г. в исследовании эффективности и безопасности суматриптана приняло участие 27 000 больных, а общее число исследованных атак превысило 140 000. Благодаря этим экспериментальным и клиническим исследованиям суматриптан является самым изученным препаратом среди агонистов 5-НТ1В/D-рецепторов и служит препаратом сравнения в исследованиях новых противомигренозных средств. Механизм действия Триптаны избирательно взаимодействует с рецепторами серотонина, которые согласно Международной классификации рецепторов серотонина относятся к семейству 5-НТ1- рецепторов. В это семейство входят несколько видов рецепторов: 5-НТ1В-, 5-НТ1D-, 5- НТ1Е-, 5-HT1F- и 5-НТ1А-рецепторы. Препараты с высокой эффективностью взаимодействуют с 5-НТ1В- и 5-НТ1D-рецепторами, с меньшей эффективностью - с 5- HT1F-рецепторами и еще менее эффективно - с 5-НТ1А-рецепторами [1-3] и практически не взаимодействуют с 5-НТ1Е-рецепторами [1]. Триптаны неактивны в отношении рецепторов серотонина, относящихся к другим семействам рецепторов возбуждающих и тормозных аминокислот, опиатным рецепторам, бензодиазепиновым рецепторам, не взаимодействуют с акцепторными участками кальциевых каналов [1-3]. Согласно современным представлениям главная роль в развитии мигренозной атаки принадлежит чувствительным волокнам тройничных нервов, иннервирующим черепные сосуды и сосуды мягкой и твердой мозговых оболочек. Имеются доказательства того, что во время мигренозной атаки тройничные нервы активируется. В фазу головной боли в плазме больных выявлен повышенный уровень вазоактивного пептида, CGRP, являющегося маркером активации тройничного нерва [4] и обладающего выраженными сосудорасширяющими свойствами [5]. Полагают, что триптаны купируют приступы мигрени, оказывая два главных эффекта на тригеминоваскулярную систему: нейроингибиторный эффект в отношении системы тройничных нервов и вазоконстрикторный - в отношении черепномозговых сосудов и сосудов оболочек мозга. Нейроингибиторный и вазоконстрикторный эффекты триптаны оказывают посредством активации 5-НТ1D- и 5-НТ1В-рецепторов, локализованных в тригеминоваскулярной системе и играющих важную роль в ее регуляции. В экспериментах на животных продемонстрировано, что в норме суматриптан не проникает через гематоэнцефалический барьер [6], поэтому принято считать, что этот препарат подавляет возбудимость тройничных нервов только на периферическом уровне посредством активации 5-НТ1D- рецепторов, расположенных на пресинаптической мембране периферических нервных окончаний тройничных нервов. Триптаны II поколения проникают через гематоэнцефалический барьер и подавляют возбудимость системы тройничных нервов на центральном уровне, активируя 5-НТ1В/D- рецепторы, локализованные на телах нейронов ядер тройничных нервов [2, 7, 8] и периферическом уровне, стимулируя пресинаптические 5-НТ1D-рецепторы периферических нервных окончаний тройничных нервов. Суматриптан и агонисты 5-НТ1В/D-рецепторов II поколения сокращают черепномозговые сосуды и сосуды оболочек мозга, активируя 5-НТ1В-рецепторы, расположенные на этих сосудах [9-11]. Триптаны примерно с одинаковой эффективностью стимулируют 5-НТ1D- и 5-НТ1В-рецепторы, поэтому нейрогенные и сосудистые механизмы не отделимы в действии этих препаратов. В сосудах сердца также имеется популяция 5-НТ1В-рецепторов, опосредующих вазоконстрикторные эффекты серотонина [12, 13]. Поэтому препараты этой группы оказывают вазоконстрикторные эффекты на сосуды сердца. Однако, по данным ангиографических и экспериментальных исследований, суматриптан, так же как и другие препараты данной группы, сокращает коронарные сосуды на 10-20% и при этом вазоконстрикторный эффект является кратковременным [14, 15]. Вазоконстрикторные эффекты триптанов менее выражены по сравнению с серотонином. В связи с этим полагают, что при терапевтических дозах препараты этой группы не вызывают ишемию сердца у здоровых людей [15]. У больных, имеющих сердечно-сосудистые заболевания, применение триптанов может ассоциироваться с ишемией миокарда, поэтому не следует назначать эти препараты лицам с нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы, а также с гипертонией и диабетом. Клиническая эффективность Суматриптан Суматриптан применяют подкожно (с помощью специальных инжекторов, которыми пациенты могут пользоваться самостоятельно), внутрь или интраназально. Подкожно препарат применяют в дозе 6 мг. После подкожного введения биодоступность суматриптана равна 96% и его максимальная концентрация в плазме определяется через 10 мин [16, 17]. Результаты 13 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых приняло участие около 3 000 больных с мигренью, продемонстрировали, что суматриптан, введенный подкожно в дозе 6 мг, эффективнее плацебо. Через 1 ч после приема препарата головная боль уменьшилась у 70% больных, принимавших препарат, и у 19% больных, использовавших плацебо [16, 18]. Нежелательные эффекты наблюдали у 64% больных после применения суматриптана и у 31% больных после приема плацебо. Однако у большинства пациентов эти явления были кратковременными и легковыраженными [16, 18]. Исследования клинической эффективности суматриптана, вводимого подкожно, в период ауры, показали, что суматриптан не оказывает эффекта на ауру и не купирует приступ головной боли, если больной его принимает в фазу ауры. Поэтому для купирования мигренозной атаки с аурой суматриптан следует применять после окончания ауры и начале головной боли [17]. Перорально суматриптан применяют в дозах 25, 50 и 100 мг. После приема внутрь в дозе 100 мг биодоступность суматриптана равна 14%, а пиковая концентрация препарата в плазме достигается через 1,5-2 ч [19]. Минимальная эффективная доза суматриптана при приеме внутрь 25 мг [20, 21]. Оптимальными терапевтическими дозами являются 50 и 100 мг. При повышении дозы суматриптана до 200 мг или 300 мг клиническая эффективность препарата не увеличивалась, вместе с тем число нежелательных явлений возрастало [22, 23]. В 20 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых приняло участие около 3 тыс. больных с мигренью, продемонстрировано, что суматриптан в дозе 100 мг при приеме внутрь [16, 17, 21, 23] эффективнее плацебо. Через 2 ч после приема препарата или плацебо об уменьшении или исчезновении боли сообщили 59 и 28% больных соответственно. Основным критерием эффективности было уменьшение или исчезновение боли через 2 ч после применения препарата. Нежелательные явления наблюдались у 40% больных, принимавших препарат, и у 24% использовавших плацебо. У большинства пациентов эти явления были кратковременными и легковыраженными. В нескольких исследованиях была сопоставлена эффективность суматриптана в дозах 50 и 100 мг. Эффективность обоих доз суматриптана была сходной, а число нежелательных явлений меньше после приема более низкой дозы препарата [21, 24]. В 5 плацебо-контролируемых исследованиях, в которых приняли участие около 1500 больных с мигренью, продемонстрировано, что суматриптан после приема внутрь в дозе 25 мг эффективнее плацебо. Об исчезновении или уменьшении головной боли сообщили 56 и 32% больных соответственно. Дозы 50 и 100 мг сходны по своей эффективности и превосходили эффективность дозы 25 мг; число нежелательных явлений при приеме суматриптана в дозах 50 и 25 мг меньше по сравнению с дозой 100 мг. Вместе с тем результаты одного исследования показали, что 35 и 31% больных для купирования мигренозной атаки предпочитают принимать суматриптан в дозе 100 и 50 мг соответственно, и 21% больных хотели бы использовать меньшую дозу препарата - 25 мг [24]. В последние годы проводятся исследования, в которых сопоставляется эффективность суматриптана, принимаемого внутрь, в различные периоды головной боли, различающейся своей интенсивностью. Проведенный анализ показал, что применение суматриптана в фазу слабой головной боли может повысить эффективность лечения. Полагают, что применение суматриптана в более ранние сроки эффективнее, поскольку остановить приступ легче на ранних этапах, чем в более позднее время, когда весь каскад патогенетических механизмов, по-видимому, уже запущен [25]. Минимальная эффективная доза суматриптана, вводимого интраназально, составляет 5 мг, оптимальная терапевтическая доза равна 20 мг, при увеличении дозы до 40 мг клиническая эффективность препарата не увеличивается [26, 27]. После интраназального введения биодоступность суматриптана была равна 15,8%, а его максимальная концентрация обнаруживалась через 1,5 ч [28]. В 7 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых приняло участие около 2000 больных с мигренью, показано, что суматриптан, вводимый интраназально в дозе 20 мг, эффективнее плацебо. Через 2 ч после применения препарата или плацебо об уменьшении боли сообщили 61 и 31% больных соответственно [16, 17, 26, 27]. В целом суматриптан хорошо переносится больными. Наиболее часто больные сообщают о следующих нежелательных явлениях: тошнота, рвота, нарушения вкуса, чувство тяжести, чувство сдавливания грудной клетки, боли в шее, утомляемость, головокружение, сонливость, покалывание, приливы, жжение, ощущение тепла и жара. Наиболее часто отмечается сдавливание грудной клетки после подкожного введения суматриптана (7,8% случаев) [29]. Нежелательные явления обычно слабовыражены и быстро проходят. Наратриптан После приема внутрь биодоступность наратриптана равна 63-74%, концентрация препарата в плазме во время приступа мигрени достигает максимума через 3-4 ч, а период полувыведения равен 5-6 ч [17, 19]. В связи с этим противомигренозный эффект наратриптана наступает позднее по сравнению с суматриптаном. Вместе с тем после приема наратриптана 17-28% больных сообщают о феномене "возврата головной боли" (после приема препарата боль прекращается, но возникает снова в течение ближайших 24 ч), в то время как после приема суматриптана - 26-39% больных [16, 17, 19], что, по- видимому, объясняется тем, что период полувыведения наратриптана в 2-3 раза дольше по сравнению с суматриптаном [17, 19]. Эффективность наратриптана оценивали после приема внутрь в дозах от 0,1 до 10 мг по сравнению с суматриптаном в дозе 100 мг. В этих исследованиях установлено, что минимальная эффективная доза наратриптана равна 1 мг, после приема препарата в дозе 2,5 мг количество нежелательных явлений такое же, как после приема плацебо. Рекомендуемая терапевтическая доза наратриптана составляет 2,5 мг. В 5 плацебо- контролируемых исследованиях с участием около 2200 больных с мигренью показано, что эффективность наратриптана через 2 ч после приема внутрь в дозе 2,5 мг равна 40%, а через 4 ч - 60-68% [16, 17, 19]. Относительно низкая эффективность наратриптана через 2 ч после приема внутрь объясняется тем, что требуется 3-4 ч для достижения максимального уровня препарата в плазме. После приема внутрь наратриптана наблюдается наименьшее количество нежелательных явлений по сравнению с другими триптанами [16, 17, 19]. Золмитриптан После приема внутрь биодоступность золмитриптана равна 40%, пик его концентрации в плазме наблюдается через 2 ч, а период полувыведения равен 3 ч [17, 19]. Оптимальная терапевтическая доза золмитриптана, принимаемого внутрь, равна 2,5 мг. Через 2 и 4 ч после приема золмитриптана в этой дозе об уменьшении головной боли сообщили 65 и 75% пациентов соответственно [16, 17, 19]. При увеличении дозы терапевтическая эффективность препарата не увеличивается, вместе с тем число нежелательных явлений возрастает [16, 17, 19]. Проведенные исследования показали, что селективные агонисты 5-НТ1В/D-рецепторов являются высокоэффективными и безопасными средствами для купирования приступов мигрени. По данным последних исследований, эффективность препаратов повышается, если больные принимают триптаны в фазу слабой головной боли, а не во время развернутого приступа. Препараты обладают различными фармакокинетическими характеристиками. Триптаны II поколения проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают прямые ингибирующие эффекты на нейроны ядер тройничных нервов. В исследованиях безопасности суматриптана как представителя этой группы препаратов приняли участие более 8 млн пациентов и было изучено более 340 млн приступов. В целом полученные данные демонстрируют хорошую переносимость суматриптана. Вместе с тем все триптаны сокращают коронарные сосуды на 10-20% при терапевтических дозах, поэтому препараты этой группы не следует назначать больным с нарушениями сердечно-сосудистой системы и мозгового кровообращения. Проводятся прямые сравнительные исследования эффективности триптанов. Результаты этих исследований позволят сопоставить эффективность препаратов данной группы.

About the authors

E. G Filatova

T. G Pukhal'skaya

V. V Osipova

References

Supplementary files