Antikoagulyanty v terapii diabeticheskoy makroangiopatii

Full Text

Распространенность диабетической макроангиопатии В последние несколько десятилетий сахарный диабет (СД) принял масштабы всемирной неинфекционной эпидемии. Распространенность его каждые 10-15 лет удваивается. По данным ВОЗ, численность больных СД во всем мире в 2000 г. составлила 160 млн человек, а к 2025 г. предполагается, что их число превысит 300 млн. Приблизительно 90% всей популяции страдающих этим эндокринным заболеванием составляют лица с СД типа 2 (СД 2) и около 10% - с СД типа 1 (СД 1). У половины больных СД 2 имеет место диабетическая макроангиопатия (ишемическаая болезнь сердца - ИБС и инфаркт миокарда, поражение сосудов мозга, облитерирующие заболевания периферических артерий). Это осложнение несет угрозу преждевременной высокой инвалидизации и смерти. При СД 2 риск развития ИБС и инсульта повышается у мужчин в 2 раза, а у женщин в 3 раза, гангрены - более чем в 20 раз. Смертность больных СД от острых осложнений ИБС в возрасте до 55 лет составляет 35%. Таким образом, коррекция и профилактика макроангиопатии становится первостепенной задачей в лечении этой категории больных. Определение и клинические особенности диабетической макроангиопатии Диабетическая ангиопатия - это генерализованное поражение кровеносного русла при СД, распространяющееся как на мелкие сосуды (микроангиопатия), так и на артерии среднего и крупного калибра (макроангиопатия) [1]. Диабетическая макроангиопатия не имеет специфических отличий от атеросклеротических изменений у людей без нарушений углеводного обмена. Однако атеросклероз при СД имеет ряд особенностей: Развивается на 10-15 лет раньше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена, и характеризуется быстрым прогрессированием. Отсутствует специфическое распределение по половому признаку. У лиц без нарушений углеводного обмена мужской пол является фактором риска атеросклероза в соотношении 30/1 по сравнению с 2/1 у пациентов с СД. Характерно мультисегментарное, чаще симметричное поражение дистально расположенных артерий среднего и малого калибра с вовлечением сосудов, расположенных рядом с местом окклюзии. Если у больных атеросклерозом без СД процесс поражает чаще венечные, мозговые или периферические сосуды, то при диабете он затрагивает большинство артерий [2]. Патогенез макроангиопатии В патогенезе атеросклероза при СД 2 важную роль играют как общеизвестные факторы риска (возраст, наследственность, артериальная гипертония, дислипидемия, курение, центральное ожирение, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия), так и специфические факторы (гипергликемия, гиперинсулинемия, микроангиопатия, нарушение фибринолиза). В настоящее время можно выделить три основные гипотезы развития этого процесса: Гипотеза инфильтрации липидами интимы. Гипотеза реакции эндотелиальных клеток на повреждение. Моноклональная теория. Н.Н.Аничковым была сформулирована инфильтрационная теория патогенеза атеросклероза, основанная на том, что "основным моментом в этом заболевании является первичная липоидная (холестериновая) инфильтрация внутренней оболочки артерий - липоидоз - с последующим развитием соединительной ткани (склероза)" в результате увеличения абсолютного содержания липидов крови или нарушения метаболизма липопротеинов. Вторая гипотеза основана на том, что для возникновения болезни необходимо повреждение стенки сосуда (механическое, химическое или иммунологическое), которое стимулирует ряд факторов, включающих пролиферацию гладкомышечных клеток, образование новой соединительной ткани и аккумуляцию внутриклеточных и внеклеточных липидов, причем отложение липидов, хотя и играет важную роль в прогрессировании повреждения, является вторичным. Многокомпонентная третья гипотеза атеросклероза также предполагает, что поражения при атеросклерозе являются пролиферативными. Согласно ей все пролиферирующие гладкомышечные клетки образуются из одной предшествующей. В последние 2 десятилетия большое распространение получила новая гипотеза, согласно которой атеросклероз является хроническим воспалительным заболеванием [3]. Гиперлипопротеидемия является непременным атрибутом атеросклеротического процесса. Характерным для СД является повышение липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Дефицит инсулина сопровождается активацией липолиза и повышением продукции свободных жирных кислот, что в конечном итоге ведет к гипертриглицеридемии. Также установлен факт стимуляции инсулином пролиферации клеток гладких мышц сосудистой стенки, повышенный рецепторный захват ими ЛПНП. В развитии атеросклероза большое место отводится эндотелию сосудов и клеткам гладких мышц, а также форменным элементам крови: тромбоцитам и моноцитам. В настоящее время выделяют следующие этапы атеросклеротического процесса: Поражение эндотелиальной выстилки сосудистой стенки, ведущее к десквамации эндотелия. Адгезия и агрегация тромбоцитов к обнажившимся соединительнотканным структурам с освобождением тромбоцитарных факторов в субэндотелиальный слой. Миграция гладкомышечных клеток через внутреннюю эластическую мембрану и пролиферация их в интиму. Формирование соединительнотканного матрикса путем синтеза коллагена, эластических волокон и гликозаминогликанов. Внутри- и внеклеточная аккумуляция липидов из плазмы крови. Пусковыми механизмами развития диабетических ангиопатий являются генетические факторы и метаболические нарушения, имеющие место при СД. Одним из непременных условий атеросклеротического поражения сосудов является повреждение эндотелия, которое открывает путь для взаимодействия тромбоцитов с гладкомышечными клетками и коллагеном сосудистой стенки. Роль системы гемостаза Большую роль в патогенезе диабетических ангиопатий играют изменения системы гемостаза и реологические нарушения (нарушения функции эндотелия сосудов, тромбоцитов, фибринолиза и гемокоагуляции). Выраженные гемореологические дефекты отмечаются уже на ранних стадиях диабетической ангиопатии и характеризуются повышением вязкости крови, вязкости плазмы и агрегационной способности эритроцитов и тромбоцитов, а также фибринолитической активности плазмы. В первую очередь отмечаются нарушения структуры и функции эритроцитов. Гипергликемия и сопутствующие изменения метаболизма при СД вызывают аномалии как внутриэритроцитарных, так и мембранных обменных процессов. При этом эритроциты приобретают шарообразную форму, уменьшается их способность к деформации, что приводит к снижению скорости кровотока и повреждению эндотелия. Адсорбция на поверхности эритроцитов плазменных белков, фибриногена, фибрина и других макромолекул приводит к уменьшению отрицательного мембранного заряда, следствием чего является усиление адгезии и агрегации эритроцитов с образованием агрегатов высокой прочности. По имеющимся на сегодняшний день данным, можно предположить, что нарушения функции тромбоцитов могут как формироваться в результате развития осложнений СД, так и быть проявлением сопутствующего сердечно-сосудистого заболевания. В табл. 1 приведены основные звенья нарушения функции тромбоцитов у пациентов с СД. Как видно, воздействие длительной гипергликемии на эндотелиальные клетки приводит к увеличению продукции фибринолитических факторов, усилению тромботической активности (уменьшение синтеза простациклина и увеличение синтеза тромбоксана А2 тромбоцитами). Это способствует еще большей агрегации тромбоцитов, спазму сосудов и повреждению эндотелия капилляров [3-5]. Главным ингибитором системы коагуляции является антитромбин III (АТ III). Активность АТ III является глюкозозависимой как in vivo, так и in vitro. Предполагают, что гликирование АТ III, теряющего при этом свою тромбин-ингибирующую активность, приводит к усилению образования фибрина в тканях больных СД [6, 7]. Таким образом, гипергликемия, изменяя функциональное состояние некоторых белков, увеличивает значение повышенного уровня гликемии в развитии поздних осложнений СД. Фибринолиз и его главный фактор плазмин относятся к механизмам предотвращения тромбообразования. Образование и активация плазмина регулируется, в основном, двумя агентами сосудистого эндотелия: тканевым ингибитором плазминогена (t-РА) и главным ингибитором t-РА - ингибитор I типа активатора плазминогена (РАI-1). В месте образования фибрина t-РА превращает неактивный плазминоген в плазмин. Предполагается, что отложение небольших количеств фибрина на эндотелии и их растворение находится в прямой зависимости от динамического равновесия между процессом коагуляции и фибринолизом. Нарушение последнего характеризуется снижением активности t-РА и повышением уровня и активности PAI-1. Недавние исследования показали, что концентрация t-PA (ассоциированная с высоким уровнем РАI- 1 и низким базальным уровнем активности t-РА) повышена в доклинической стадии атеросклероза и таким образом может служить маркером будущего коронарного или цереброваскулярного нарушения кровообращения [8]. Нельзя не отметить негативное влияние курения на гемореологические свойства крови. Никотин и карбоксигемоглобин вызывают функциональные и структурные изменения эндотелиальных клеток. Последние исследования показали, что курение нарушает синтез тромбоксана А2 и простациклина, что, как уже сказано выше, приводит к нарушению функции тромбоцитов, в первую очередь к повышению их агрегационной способности и дисфункции эндотелия. Даже у здоровых людей-курильщиков при помощи сканирующей электронной микроскопии и ядерно-магнитной резонансной релаксометрии были выявлены нарушения структуры эритроцитов и изменение проницаемости эритроцитарных мембран [9]. Таким образом, у больных СД повышена внутрисосудистая активация тромбоцитов, снижена антиагрегационная активность стенки сосудов, приводящая к появлению в сосудистом русле тромбоцитарных агрегатов и нарушению микроциркуляции. Деэндотелизация сосудов с обнажением базальной мембраны и накопление продуктов распада клеток, фибрина, эритроцитарных сладжей, продуктов гемолиза эритроцитарных веществ и других факторов, повышающих внутрисосудистую агрегацию тромбоцитов, ведут к развитию хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Таблица 1. Нарушение функции тромбоцитов при СД IN VITRO IN VIVO Адгезии (фактор Виллебранда?) Пула тромбоцитов Агрегации Времени полужизни тромбоцита Высвобождения тромбоксана -Тромбоглобулина Тромбоцитарно-плазменное взаимодействие Плазменного фактора 4 Фактор Виллебранда Тромбоцитарного фактора роста Фибриноген Циркулирующих тромбоцитарных комплексов Иммунные комплексы Тромбоцитарного мочевого тромбоксана В2 Гликозилированные ЛПНП Взаимодействие сосудистой стенки Окисление ЛПНП Фосфоинозитолового обмена Проницаемости мембран Лечение макроангиопатии Лечение СД преследует основную цель - не допустить развития или замедлить прогрессирование тяжелых сосудистых осложнений (диабетической нефропатии, ретинопатиии, сердечно-сосудистых осложнений), каждое из которых грозит больному либо выраженным ограничением трудоспособности (потеря зрения, ампутация), либо гибелью (терминальная почечная недостаточность, инфаркт, инсульт). Поэтому лечение таких больных должно быть направлено на устранение всех факторов риска развития сосудистых осложнений. Основой профилактики и консервативного лечения диабетической макроангиопатии является исключение таких факторов, как гипергликемия, дислипидемия, артериальная гипертония, курение, избыточная масса тела. Достижение компенсации углеводного и липидного обменов является непременным условием лечения как консервативными, так и хирургическими методами. Во всех исследованиях, проведенных in vivo, инсулинотерапия у пациентов с декомпенсированным СД 1 приводит к нормализации функции тромбоцитов, снижению гиперкоагуляционной активности плазмы и снижению уровня фибриногена. Возникающее при этом снижение исходно повышенной свертывающей активности плазмы приводит к уменьшению вероятности развития внутрисосудистого тромбоза у пациентов этой группы. Эти исследования позволяют обосновать теоретическую базу для интенсивной инсулинотерапии пациентов с СД 1. Хотя число исследований свертывающей системы крови у пациентов СД 2 невелико, тем не менее можно предположить ведущую роль гиперинсулинемии в патогенезе увеличения активности PAI-1. Для решения вопроса о возможности коррекции тромботических осложнений инсулинотерапией и компенсацией нарушений углеводного обмена у пациентов с СД как 1, так и 2 необходимо проведение дальнейших многоцентровых исследований. Вторым важным фактором в лечении диабетической макроангиопатии является коррекция нарушений липидного обмена с применением диеты, ограничивающей количество потребляемых животных жиров, и гиполипидемических препаратов (ловастатин, симвастатин, гемфиброзил). Медикаментозное лечение макроангиопатии предполагает использование препаратов, обладающих положительным воздействием на реологические свойства крови (пентоксифиллин, гепарины). Хорошими антитромботическими свойствами обладает такое распространенное средство, как аспирин. В свете имеющихся на сегодняшний день данных, антиагрегационная терапия с использованием аспирина, ингибирующего выработку тромбоксана тромбоцитами, является наиболее доступным средством в профилактике тромботических осложнений [10]. Воздействие на гемореологию, сосудистую стенку достигается назначением антикоагулянтов, ангиопротекторов. В последние годы распространение получила терапия простаноидами и современными антикоагулянтами. Гепарин является антикоагулянтом прямого действия, влияет непосредственно на факторы свертывания крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Он относится к группе препаратов, обладающих антитромбиновой активностью, действие которых опосредуется эндогенными кофакторами, в основном АТ III. Антитромбины назначают для предупреждения развития тромботических осложнений. В настоящее время большое внимание уделяется использованию низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в лечение нарушений свертывающей системы крови у больных СД. Низкомолекулярные гепарины (дальтепарин, надропарин, эноксапарин) получают в результате химической и ферментативной деполимеризации нефракционированного гепарина (НФГ) и они обладают рядом преимуществ перед последним. Так, НМГ гораздо лучше всасываются при подкожном введении, меньше связываются с белками плазмы крови, эндотелиальными клетками и макрофагами, в меньшей степени инактивируются тромбоцитарным фактором 4. Все это делает эффект НМГ более длительным и предсказуемым, позволяя вводить их подкожно 1-2 раза в сутки. Кроме того, в сравнении с НФГ НМГ обладают более комплексной антикоагулянтной активностью (блокада каскада коагуляции на более ранних этапах, угнетение высвобождения фактора фон Виллебранда, увеличение высвобождения ингибитора пути тканевого фактора), что позволяет надеяться на их более высокую эффективность. В настоящее время полагают, что при выборе доз НМГ следует ориентироваться только на массу тела больного. Для того чтобы выяснить, есть ли необходимость в лабораторном контроле при применении НМГ у больных с почечной недостаточностью и ожирением, когда дозирование препарата с ориентацией на массу тела может привести к ошибкам, нужны дальнейшие исследования. Оптимальная длительность введения НМГ окончательно не ясна. Данные проведенных многоцентровых исследований позволяют предположить, что применение антиагрегационной терапии в качестве стратегии вторичной профилактики позволит снизить заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями на 25%, инфарктом миокарда на 30%, а смертность на 15% [3]. Таким образом, лечение диабетической макроангиопатии должно быть комплексным. Наряду с коррекцией метаболических нарушений (гипергликемия, дислипидемия), строгий контроль уровня артериального давления и назначение комбинированной антигипертензивной терапии при стойкой гипертонии, исключение других факторов риска прогрессирования атеросклероза, показано применение препаратов, улучшающих реологические свойства крови. У пациентов с диабетической макроангиопатией, которые имеют высокий риск тромботических осложнений, основным средством с антитромбиновым механизмом действия является НМГ. По данным проведенных исследований, НМГ не уступают гепарину по эффективности и обладают явными практическими преимуществами. Минимальная рекомендуемая продолжительность лечения составляет 2-3 суток. Это позволяет рекомендовать применение низкомолекулярных гепаринов в комплексной терапии диабетической макроангиопатии.

About the authors

A. Yu Tokmakova

D. N Staroverova

M. B Antsiferov

References

Supplementary files