Sistemnaya farmakoterapiya atopicheskogo dermatita

Abstract

Под общей редакцией академика РАМН Р.М. Хаитова и чл.-корр. РАМН, проф. А.А. КубановойАвторский коллектив:Академик РАМН Р.М. Хаитов (Москва), чл.-корр. РАМН, проф. И.И. Балаболкин (Москва), чл.-корр. РАМН, проф.И.С. Гущин (Москва), чл.-корр. РАМН, проф. А.А. Кубанова (Москва), д.м.н., проф. Н.Г. Астафьева (Саратов), д.м.н., проф. В.Н. Гребенюк (Москва), д.м.н., проф. А.В. Емельянов (Санкт-Петербург), д.м.н., проф. Н.И. Ильина (Москва), д.м.н., проф. Л.Ф. Казначеева (Новосибирск), д.м.н., проф. Л.В. Лусс (Москва), д.м.н., проф. Р.Я. Мешкова (Смоленск), д.м.н., проф. К.Н. Монахов (Санкт-Петербург), д.м.н., проф. В.А. Самсонов (Москва), д.м.н., проф. Р.С. Фассахов(Казань), д.м.н., проф. А.А. Чебуркин (Москва), д.м.н. Ю.С. Смолкин (Москва), д.м.н. Е.С. Феденко (Москва),к.м.н. Л.Ф. Знаменская (Москва), к.м.н. Д.С. Коростовцев (Санкт-Петербург), к.м.н. И.В. Сидоренко (Москва) При подготовке документов использованы материалы, представленные д.м.н., проф. Н.В. Кунгуровым (Екатеринбург), д.м.н. Н.Г. Кочергиным (Москва), д.м.н. В.А. Ревякиной (Москва), к.м.н. В.А. Волнухиным (Москва), к.м.н. И.Н. Захаровой (Москва), к.м.н. М.М. Кохан (Екатеринбург), к.м.н. О.В. Кульчиевой (Москва), к.м.н. А.В. Молоковой (Новосибирск)

Full Text

Ключевые положения Системная фармакотерапия включает применение глюкокортикостероидов (ГКС), антигистаминных препаратов, антибактериальных, седативных и других психотропных средств, иммунотропных препаратов, а также препаратов, воздействующих на другие органы при нарушении их функции. Традиционно в качестве средств, уменьшающих зуд при атопическом дерматите (АтД), используют антигистаминные препараты, применение которых клинически оправдано, во-первых, многолетним опытом их успешного использования и, во-вторых, отсутствием альтернативных средств. Наличие у многих больных АтД таких проявлений атопии, как сезонный аллергический ринит и риноконъюнктивит, круглогодичный аллергический ринит, является бесспорным показанием к использованию антигистаминных препаратов. Системная терапия ГКС должна рассматриваться как терапия острых состояний: в случае длительного выраженного обострения распространенных форм АтД (распространенность поражения не менее 20% кожного покрова) при неэффективности наружной терапии, а также у больных с тяжелым диффузным АтД, протекающим без клинических ремиссий. Системная ГКС терапия - первоначальный шаг на пути выведения больного из кризиса и подготовки его к другим видам лечения. Залогом успеха в терапии АтД является комплексный подход, поэтому нельзя забывать о лечении сопутствующей патологии. Ведущим фактором в принятии решения о назначении больным АтД иммуномодуляторов с преимущественным иммуностимулирующим действием является наличие клинических признаков иммунологической недостаточности: присоединение и хроническое течение бактериальной инфекции, устойчивой к другим видам терапии. Применение антигистаминных препаратов Ключевые положения Выбор антигистаминного препарата зависит в первую очередь от субъективных ощущений больного (быстрота наступления противозудного эффекта, улучшение сна). В случаях сохранения кожного зуда, даже в период ремиссии, возможно сочетание препаратов 1-го поколения, которые лучше назначать на ночь, с препаратами 2-го и 3-го поколений, назначаемыми в дневное время. При сочетании АтД с респираторными проявлениями атопии применение антигистаминных препаратов тем более оправдано, поскольку помимо противозудного эффекта они угнетающе действуют и на симптомы таких заболеваний, как сезонный и круглогодичный аллергический ринит и риноконъюнктивит. В педиатрической практике разрешены к использованию следующие антигистаминные преператы: хлоропирамин, клемастин, мебгидролин, ципрогептадин, диметинден, хифенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, кетотифен. Возрастные ограничения и лекарственные формы, применяемые у детей, указаны в действующей инструкции по применению (табл. 1). При длительном использовании Н1-антагонистов 1-го поколения необходимо помнить об их отрицательном свойстве - развитии снижения их терапевтической эффективности (тахифилаксия), а поэтому их следует менять каждые 10-14 дней. Применение антигистаминных препаратов в качестве противозудных средств при АтД является патогенетически оправданным, эффективным и обоснованным как у детей, так и у взрослых. Одним из основных симптомов, доставляющих наибольшее беспокойство больным АтД, является кожный зуд. Зуд определяют как ощущение, вызывающее желание чесаться. В ответ на него возникают расчесывания, что усиливает повреждение кожи, существенно повышающее вероятность вторичного инфицирования. Зуд приводит также к нарушению сна и к развитию невротического состояния. Неврологический механизм возникновения ощущения зуда остается недостаточно изученным. Существует точка зрения о том, что зуд представляет собой особый тип субпороговой боли. Такой взгляд подкрепляется тем, что ощущение и боли, и зуда проводится одним и тем же путем по латеральному спиноталамическому тракту в спинном мозге. Однако стимулы, вызывающие зуд, оказывают свое действие в области эпидермиса, в то время как боль возникает при воздействии на нервные окончания, расположенные более глубоко. Последнее подкрепляет гипотезу о том, что ощущения зуда и боли передаются разными популяциями чувствительных нейронов, а путь их проведения заканчивается в разных точках центральной нервной системы. Каким образом нервные окончания в коже выполняют функцию рецепторов зуда, остается неясным. Важным является тот факт, что нервные окончания, воспринимающие зуд, содержат рецепторы, чувствительные к химическим агентам, вызывающим зуд, например к гистамину. Гистамин, как хорошо известно, является важнейшим посредником аллергического процесса, в том числе при АтД. Таким образом, сказанное служит понятным доводом в пользу использования противогистаминных средств в лечении больных АтД. В терапии АтД ведущее место занимают мероприятия, направленные на снижение кожного зуда. Традиционно в качестве средств, уменьшающих зуд при этом заболевании, используют антигистаминные препараты. В последние годы эффективность Н1- антагонистов при АтД подвергается сомнению в связи с недостатком данных, отвечающих требованиям доказательной медицины. Однако применение этих препаратов в терапии АтД клинически оправдано, во-первых, многолетним опытом их успешного использования и, во-вторых, отсутствием альтернативных средств. Кроме того, наличие у многих больных АтД респираторных проявлений атопии, таких как поллиноз, круглогодичный аллергический ринит, также является бесспорным показанием к их использованию. Н1-антагонисты 1-го поколения Трудно найти такого больного АтД, который за всю историю своего заболевания не испробовал бы почти весь арсенал антигистаминных препаратов, зарегистрированных в нашей стране. И это несмотря на то, что лишь некоторые антигистаминные препараты имеют официальные показания к применению при АтД. На практике же существующие на бумаге ограничения не являются препятствием к применению Н1-блокаторов в качестве противозудных средств при АтД. Исключение составляют дети, которые страдают АтД чаще, чем взрослые. Современные противогистаминные препараты, которые сравнительно недавно появились на российском фармацевтическом рынке, разрешено использовать у детей не раньше чем с 2-летнего возраста (цетиризин, препарат 2-го поколения, - с 1 года). В раннем детском возрасте (до 2 лет) допустимо назначать отдельные Н1- антагонисты 1-го поколения, что обосновано длительным положительным клиническим опытом их применения. К числу таких препаратов относится хлоропирамин, в инструкции по применению которого зафиксировано такое показание и который представлен на отечественном фармацевтическом рынке уже в течение нескольких десятилетий. Препараты назначают в период обострения в дозе, соответствующей возрасту пациента. В случае затяжного обострения, которое часто наблюдается у больных с тяжелым течением АтД, протекающего с экзематизацией, с явлениями интоксикации, антигистаминные препараты 1-го поколения вводят парентерально. Наличие у Н1-антагонистов 1-го поколения помимо противогистаминной активности седативных свойств позволяет рассчитывать на более выраженное их терапевтическое действие при АтД. Именно за счет этого эффекта - седативного - удается достигнуть снижения чувства зуда. Традиционное мнение о выраженном седативном действии Н1-антагонистов 1-го поколения у детей, по данным некоторых авторов, оказывается преувеличенным. Сравнительные испытания дифенгидрамина и лоратадина в условиях кратковременного использования показали отсутствие достоверных различий в скорости выполнения психомоторных функций, степени сонливости и в усвоении школьного учебного материала. При длительном использовании Н1-антагонистов 1-го поколения необходимо помнить об их отрицательном свойстве - развитии снижения их терапевтической эффективности (тахифилаксии) и менять препараты каждые 10-14 дней. Н1-антагонисты 2-го и 3-го поколения Практически все современные антигистаминные препараты в той или иной степени снижают кожный зуд при АтД. Аналитический обзор литературных данных свидетельствует о четком противозудном действии так называемых неседативных Н1антагонистов, в связи с чем есть основание считать, что седативное действие не является необходимым свойством для угнетения зуда при АтД. В доказательном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом параллельном исследовании на рандомизированных группах пациентов с АтД показано существенное по сравнению с плацебо угнетение как дневного, так и ночного зуда уже через 1 день после начала приема фексофенадина по 60 мг 2 раза в сутки. Положительный терапевтический эффект поддерживался в течение всего периода лечения. При проведении двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования лоратадин в суточной дозе 10 мг достоверно уменьшал кожный зуд у больных АтД по сравнению с плацебо. Наличие детской формы лоратадина в виде сиропа и суспензии, разрешенного к применению с 2-летнего возраста, позволяет назначать его маленьким детям с АтД. Особого внимания в этом плане заслуживает препарат “Цетиризин”. Наряду с антигистаминными свойствами препарат оказывает угнетающее влияние на активацию и миграцию эозинофильных лейкоцитов - важнейших участников аллергического воспаления, причем эти эффекты продемонстрированы не только в условиях in vitro, но и in vivo. Кроме того, опубликованные результаты программы ETAC (Early Treatment of the Atopic Child), свидетельствовали о профилактическом воздействии цетиризина на развитие бронхиальной астмы у детей. При проспективном исследовании 817 детей с АтД из семей с наследственной отягощенностью по атопическим заболеваниям показано, что длительное применение этого препарата в комплексной терапии АтД в подгруппе из 200 детей в 2 раза снижало вероятность развития у них бронхиальной астмы при сенсибилизации к домашней пыли (28,6% среди получавших цетиризин по сравнению с 51,5% cреди получавших плацебо) и к пыльце (27,8 и 58,8% соответственно). Выбор антигистаминного препарата зависит в первую очередь от субъективных ощущений больного (быстрота наступления противозудного эффекта, улучшение сна). В случаях сохранения кожного зуда даже в период ремиссии возможно сочетание препаратов 1-го поколения, которые лучше назначать на ночь, с препаратами 2-го и 3-го поколения, назначаемых в дневное время. При сочетании АтД с респираторными проявлениями атопии применение антигистаминных препаратов тем более оправдано, поскольку помимо противозудного эффекта они угнетающе действуют и на такие симптомы, как ринорея, чиханье, а также покраснение глаз, слезотечение в случае риноконъюнктивита, что значительно улучшает общее состояние больных. Таким образом, применение антигистаминных препаратов в качестве противозудных средств при АтД является патогенетически оправданным, эффективным и обоснованным как у детей, так и у взрослых. Применение системных ГКС Ключевые положения Системные ГКС обладают широким спектром противовоспалительных и иммуносупрессирующих эффектов, за счет которых они значительно уменьшают воспаление и зуд у больных АтД. Системная терапия ГКС должна рассматриваться как терапия острых состояний: в случае длительного выраженного обострения распространенных форм АтД (распространенность поражения не менее 20% кожного покрова) и при неэффективности наружной терапии, а также у больных с тяжелым диффузным АтД, протекающим без клинических ремиссий. Применение системных ГКС при АтД должно быть тщательно обосновано с учетом сопоставления ожидаемой пользы и возможных нежелательных эффектов, которые значительно ограничивают использование этих препаратов. Системные ГКС - препараты “резерва”, применяемые с целью купирования обострения, когда необходимо достигнуть быстрого терапевтического эффекта. Никогда не следует применять системные ГКС длительно. С целью достижения быстрого противовоспалительного и иммуносупрессирующего эффекта лечение системными ГКС рекомендуют начинать с больших первоначальных доз коротким курсом с постепенной отменой. ГКС можно применять внутрь, а также парентерально внутримышечно или внутривенно в сочетании с другими препаратами, применяемыми с дезинтоксикационной целью. Системные ГКС применять надо утром, когда выражена супрессия гипоталамо- гипофизарной системы. После отмены ГКС может возникнуть необходимость их повторного применения, что может привести к эффекту тахифилаксии, повышению суточной дозы, и в конечном итоге - к развитию осложнений, характерных для длительного приема системных ГКС. Проведение системной ГКС терапии следует рассматривать как первоначальный шаг на пути выведения больного из кризиса и подготовки его к другим видам лечения. Осложнения системной ГКС терапии могут наступить вследствие длительного постоянного приема ГКС, в связи с чем их применение должно ограничиваться строгими показаниями. Осложнения могут носить системный характер, а также местный, характеризующийся изменениями на коже. Учитывая возникновение побочных эффектов при применении ГКС системного действия, развитие обострения заболевания после их отмены, следует избегать использования этих препаратов у детей с АтД. Системные ГКС обладают широким спектром противовоспалительных и иммуносупрессирующих эффектов, за счет которых они значительно уменьшают воспаление и зуд у больных АтД. Их применение при этом заболевании оправдано временем, хотя их эффективность ни разу не была доказана специальными контролируемыми масштабными исследованиями. Целесообразность применения системных ГКС при АтД не нуждается в специальных доказательствах. Однако необходимо учитывать, что системные ГКС - препараты “отчаяния”, которые должны назначаться по строгим показаниям с целью экстренной помощи, а не для базисной терапии АтД. Механизмы действия системных ГКС Системные ГКС за счет активации рецептора глюкокортикостероида, который регулирует транскрипцию определенных генов-мишеней, способны тормозить синтез многих цитокинов, в частности ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ФНО, а также протеаз. Эти цитокины вовлекаются в аллергический ответ на уровне собственно иммунологических механизмов и на уровне эффекторного звена. ГКС тормозят индукцию цитокинами синтазы оксида азота, активация которой приводит к повышенному образованию NO, а последний в свою очередь оказывает выраженное провоспалительное действие. Оно состоит, в частности, в том, что NO увеличивает тканевой кровоток, экссудацию плазмы, усиливает пролиферацию Тh2-лимфоцитов и, по-видимому, за счет этих эффектов может вовлекать в аллергический ответ дополнительное число эозинофилов. С одной стороны, ГКС тормозят индукцию генов, кодирующих синтез ферментов и других белковых молекул, оказывающих провоспалительное действие: циклооксигеназы, фосфолипазы А2 и др. С другой стороны, ГКС усиливают синтез белков, обладающих противовоспалительным действием, например липокортина-1, который тормозит активность фосфолипазы А2 и тем самым угнетает образование липидных медиаторов аллергии. Одним изважнейших механизмом ГКС является их контроль за функцией клеток, участвующих в аллергическом ответе. Действие их заключается либо в торможении, либо в усилении транскрипции генов, кодирующих синтез определенных рецепторов. ГКС также могут оказывать прямое тормозящее действие на экспрессию некоторых молекул адгезии: ICAM-1 и Е-селектина. ГКС избирательно регулируют активность разных генов в разных клетках-мишенях, что приводит к различным эффектам. Например, за счет своего прямого действия на эозинофилы ГКС угнетают секрецию из них медиаторов, но оказывают слабое действие на высвобождение из этих клеток активных форм кислорода и эозинофильных белков со свойствами основания (щелочных белков). Одновременно ГКС блокируют действие на эозинофилы таких цитокинов, как ИЛ-5, ГМ-КСФ. Поскольку эти цитокины повышают выживаемость эозинофилов и тормозят запрограммированную гибель клеток, то ГКС усиливают апоптоз эозинофилов и тем самым устраняют их участие в аллергическом воспалении. Аналогичным образом ГКС усиливают апоптоз моноцитов и лимфоцитов. В периферической крови больных, получающих системную ГКС-терапию, отмечаются моноцитопения, эозинопения и лимфоцитопения. Наблюдаемая активация, пролиферация и дифференцировка клеток иммунной системы происходит вследствие модуляции продукции медиаторов или же прямого подавления функций клеток. Известны данные о способности ГКС индуцировать образование липокортина, тормозящего активность фосфолипазы А2, что является, вероятно, свидетельством противоаллергического действия ГКС, связанного с торможением продукции лейкотриенов (С4, D4, Е4). Клиническая эффективность системных ГКС не ограничивается описанными выше механизмами действия. Противоаллергический эффект ГКС заключается в одновременном воздействии их, если не на все, то, во всяком случае, на большинство типов клеток, вовлекаемых в аллергический процесс (табл. 2). Таблица 1. Антигистаминные препараты для приема внутрь для детей Название препарата Доза и кратность введения Препараты 1-го поколения Мебгидролин До 2 лет - 50-150 мг; от 2 до 5 лет - 50- 100 мг; от 5 до 10 лет - 100-200 мг в сутки Кратность приема - 3 раза в сутки Ципрогептадин От 6 мес до 2 лет (по особым показаниям!) 0,4 мг/кг в сутки; от 2 до 6 лет - до 6 мг в сутки; от 6 до 14 лет - до 12 мг в сутки. Кратность приема - 3 раза в сутки Хлоропирамин До 1 года по 6,25 мг (1/4 табл.); от 1 до 6 лет по 8,3 мг (1/3 табл.); от 6 до 14 лет - по 12,5 мг 2-3 раза в сутки Клемастин От 6 до 12 лет - 0,5-1,0 мг; старше 12 лет - 1 мг на прием. Кратность - 2 раза в сутки. Диметинден малеат От 1 мес до 1 года по 3-10 капель на прием; от 1 года до 3 лет - по 10-15 капель; старше 3 лет - 15-20 капель. Кратность приема3 раза в сутки. Детям старше 12 лет - 1 капсула 1 раз в сутки. Хифенадин До 3 лет - по 5 мг; от 3 до 7 лет - по 10-15 мг; от 7 лет и старше - по 15-20 мг 2-3 раза в сутки. Кетотифен От 1 года до 3 лет по 0,0005 г 2 раза в сутки; старше 3 лет по 0,001 г 2 раза в сутки. Препараты 2-го поколения Цетиризин Детям старше 1 года - 0,25 мг/кг 1-2 раза в сутки. Детям старше 6 лет - 10 мг 1 раз в сутки. Лоратадин Детям старше 2 лет и с массой тела до 30 кг - по 5 мг, с массой тела больше 30 кг - по 10 мг 1 раз в сутки. Эбастин Детям старше 12 лет по 0,01 г в сутки. Препараты 3-го поколения Дезлоратадин Детям старше 12 лет по 0,05 г в 1 раз в сутки. Фексофенадин Детям старше 6 лет по 0,6 г в сутки; детям старше 12 лет - 0,12 или 0,18 г1 раз в сутки Таблица 2. Основные эффекты кортикостероидов на клетки-участники аллергического ответа Клетки-мишени Действие кортикостероидов Т-лимфоциты Торможение пролиферации и секреции цитокинов Макрофаги Торможение продукции и секреции цитокинов, арахидонатов Тучные клетки Уменьшение числа клеток Эозинофилы Торможение продукции и секреции медиаторов, уменьшение числа клеток Эндотелий Торможение повышенной проницаемости Эпителиальные клетки Торможение продукции и секреции цитокинов, арахидонатов Гладкомышечные клетки Повышение экспрессии бета- адренергических рецепторов Слизистые железы Торможение секреции Системные ГКС при лечении АтД Применение системных ГКС при АтД должно быть тщательно обосновано с учетом сопоставления ожидаемой пользы и возможных нежелательных эффектов, которые значительно ограничивают использование этих препаратов в клинической практике. Скудные литературные сведения о применении системных ГКС при АтД ограничиваются упоминанием бесспорного клинического эффекта последних на основании богатого клинического опыта их использования. Системные ГКС могут применяться в случае длительного и выраженного обострения распространенных форм АтД (распространенность поражения не менее 20% кожного покрова) при неэффективности наружной терапии, а также больным с тяжелым диффузным АтД, протекающим без клинических ремиссий. В таких случаях системные ГКС следует рассматривать как препараты “резерва”, применяемые с целью купирования обострения, когда необходимо достигнуть быстрого терапевтического эффекта. Не существует определенных схем применения системных ГКС, что обусловлено отсутствием контролируемых исследований их эффективности при АтД. С целью достижения быстрого противовоспалительного и иммуносупрессирующего эффекта системные ГКС рекомендуют назначать, начиная с больших первоначальных доз: 60 мг (или 1мг/кг/сутки) преднизолона в сутки per os в течение 5 дней с последующим снижением суточной дозы до 40 мг, затем до 20 мг в течение 5 дней приема каждой дозировки препарата с постепенной его отменой еще в течение 7 дней. На основании длительного опыта наблюдения за больными АтД мы рекомендуем применять системные ГКС с целью купирования обострения АтД парентерально: либо внутримышечно, либо (в особенно тяжелых случаях) в виде внутривенных капельных инфузий, начиная с высоких доз (8-12 мг дексаметазона в сутки) ежедневно с постепенным снижением дозы в течение 3-7 дней. Максимальная курсовая доза не должна превышать 64 мг дексаметазона, в противном случае высока вероятность развития ГКС-зависимости. Внутривенное введение ГКС можно сочетать с введением гемодеза, системных антигистаминных препаратов 1-го поколения, а также тиосульфата натрия, препаратов кальция, которые применяют с целью купирования обострения. Следует помнить о нормальных циркадных ритмах продукции кортизола, поэтому назначать системные ГКС надо утром, когда выражена супрессия гипоталамо- гипофизарной системы. В особенно тяжелых случаях, а также при развитии глюкокортикостероидной зависимости используют также пролонгированные формы ГКС для перорального и парентерального введения. Часто после отмены ГКС возникает необходимость их повторного назначения, что может привести к эффекту тахифилаксии, повышению суточной дозы и в конечном итоге - к развитию осложнений, характерных для длительного приема системных ГКС. Поэтому проведение системной ГКС-терапии следует рассматривать как первый шаг на пути выведения больного из кризиса и подготовки его к другим видам лечения, например, аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). Использование системных ГКС целесообразно сочетать с местной ГКС-терапией, а также с введением иммунотропных препаратов (имуномодулирующие препараты, сандиммун), если их применение оправдано. Такое сочетание нередко позволяет избежать синдрома отмены, который очень часто сопровождает окончание ГКС терапии. Необходимо всегда помнить, что только комплексный подход в терапии АтД может принести ощутимые лечебные результаты, поэтому нельзя забывать о лечении сопутствующей патологии, которое также можно сочетать с применением системных ГКС. Во всех случаях, когда решают применять системные ГКС, нельзя забывать о возможных осложнениях ГКС-терапии. Осложнения системной ГКС-терапии могут наступить вследствие длительного постоянного приема ГКС, особенно быстро они развиваются у детей, в связи с чем применение этих препаратов должно ограничиваться строгими показаниями. Осложнения могут носить системный характер, а также местный, характеризующийся изменениями на коже. Ниже представлены системные и местные осложнения ГКС-терапии. Системные осложнения ГКС-терапии: стероидная зависимость; гипертензия; гастродуоденальные язвы; панкреатит; остеопороз; гипертрихоз; асептический некроз костей; катаракта; сахарный диабет; нарушение липидного обмена; миопатия; кушингоид; острый психоз; задержка физического развития. Местные, кожные осложнения ГКС-терапии: атрофия кожи; стрии; телеангиэктазии; стероидные акне; розацеа; периоральный дерматит; гипертрихоз; кожная бактериальная, грибковая или вирусная инфекция. Учитывая возникновение побочных эффектов при длительном применении ГКС системного действия, развитие обострения заболевания после их отмены, следует избегать использования этих препаратов у детей, страдающих АтД.