Pimekrolimus v lechenii atopicheskogo dermatita

Abstract

Атопический дерматит (АтД) является одним из наиболее распространенных и тяжело протекающих дерматозов и занимает все большее место в общей структуре аллергических болезней. АтД снижает качество жизни пациентов и членов их семей. Успех лечения при АтД в значительной степени связан с правильным выбором средств для наружного применения. Определенные сложности и ограничения при использовании традиционной терапии привели к необходимости поиска и разработки средств для наружного применения при АтД и других воспалительных кожных заболеваниях, обладающих оптимальнымсоотношением эффективность/безопасность.В результате многочисленных доклинических исследований на животных был разработан пимекролимус 1% крем, нестероидный клеточно-селективный ингибитор, принадлежащий к классу аскомициновых макролактамов.

Full Text

По данным официальной статистики, 30-40% населения земного шара страдают сегодня аллергическими заболеваниями [1]. Особенно настораживает появление тяжелых нетипичных форм аллергических заболеваний, торпидных к традиционной терапии. Атопический дерматит (АтД) является одним из наиболее распространенных и тяжело протекающих дерматозов и занимает все большее место в общей структуре аллергических болезней. Показатель заболеваемости АтД в России составляет 15-25 на 1000 обследованного населения [2]. Эти данные свидетельствуют о том, что проблема АтД социально и экономически становится все более значимой. АтД относят к многофакторным заболеваниям с полигенной предрасположенностью. Атопическая аномалия конституции отражается в освобождении биологически активных веществ в ответ на контакт с аллергенами. Особенности морфофункционального состояния кожи разнообразно сочетаются с воздействиями внешней среды, неблагоприятных внутренних факторов. Все это определяет дебют и последующие обострения болезни, обусловливает хроническое течение АтД. Основными симптомами АтД являются сильный постоянный зуд, зкзематозные высыпания, лихенификация кожи. АтД снижает качество жизни пациентов и членов их семей. У детей, которых беспокоит зуд, нарушается сон. Они становятся раздражительными, недостаточно концентрируют внимание, испытывают усталость. В таких семьях возникает много психологических и социальных проблем и для самих больных АтД, и для их родителей. Изнуряющий зуд, сухость кожи, расчесы ухудшают барьерные функции кожи, способствуют появлению рецидивирующих бактериальных и вирусных инфекций. Клинические проявления АтД чаще всего зависят от возраста больного. У детей до 2 лет обычно наблюдается экссудативная форма заболевания. Болезнь носит острый характер, преобладают явления гиперемии, отчетности, мокнутия и коркообразования. В период от 2 лет до полового созревания дерматоз носит характер хронического воспаления. Клинически определяются эритема и шелушение, признаки вегетососудистой дистонии, кожа в очагах чаще гиперпигментирована с множественными экскориациями. У детей старшего возраста и взрослых преобладают явления инфильтрации, лихенификации на фоне застойной гиперемии. На коже много зудящих папул, сливающихся между собой. Лечение АтД сегодня является непростой задачей. Сегодняшний фармакологический рынок предлагает огромный выбор различных препаратов для лечения АтД. Сложность патогенеза этого дерматоза, устойчивость к проводимой терапии, часто встречающаяся патология со стороны внутренних органов и систем заставляет дерматологов искать все новые и новые пути лечения АтД, применяя в терапии больных широкий спектр лечебных воздействий: седативные, антигистаминные, ферментативные препараты, витамины, антибиотики, гипоаллергенные/элиминационные диеты, иммунокорректоры, физиотерапию, вакцинотерапию, средства наружной терапии [3-5]. Программа ведения больных АтД включает несколько направлений: 1) меры, направленные на предупреждение контакта с аллергенами; 2) коррекция сопутствующих нарушений; 3) общая и наружная терапия; 4) проведение профилактических мероприятий с целью сокращения риска повышения уровня сенсибилизации. Успех лечения при АтД в значительной степени связан с правильным выбором средств для наружного применения. Традиционные методы наружной терапии заключаются в использовании смягчающих средств для увлажнения сухой кожи, классических дерматологических средств разнонаправленного воздействия и топических глюкокортикостероидов для лечения обострений. Ведущие позиции топических кортикостероидов в наружной терапии АтД [6-8] связаны с наличием у них выраженной местной противовоспалительной активности. Несмотря на свою эффективность, кортикостероиды обладают рядом побочных эффектов, которые ограничивают их применение, нередко приводят к нарушению режима лечения. Широко известны и больным, и практикующим врачам такие нежелательные осложнения, как атрофия кожи, телеангиэктазии, гипертрихоз, возникающие при необоснованно длительном применени прежде всего фторированных гормоносодержащих средств. Появились сообщения об увеличении в клетках тканей больных аллергическими заболеваниями количества аномальных b-глюкокортикоидных рецепторов, что рассматривают в качестве одного из молекулярных механизмов формирования стероидной резистентности [9]. Определенные сложности и ограничения при использовании традиционной терапии привели к необходимости поиска и разработки средств для наружного применения при АтД и других воспалительных кожных заболеваниях, обладающих оптимальным соотношением эффективность/безопасность. В результате многочисленных доклинических исследований на животных был разработан пимекролимус 1% крем, нестероидный клеточно-селективный ингибитор, принадлежащий к классу аскомициновых макролактамов. Препарат обладает молекулярной структурой, которая придает молекуле пимекролимуса липофильные свойства [10], что обусловливает его высокое средство к коже [11] и именно в коже высокоизбирательное противовоспалительное действие [12]. Действие пимекролимуса направлено главным образом на Т-лимфоциты, играющие ключевую роль в патогенезе АтД. В Т-лимфоцитах пимекролимус связывается с цитозольным рецептором, макрофилином-12, и ингибирует кальциневрин-фосфатазу, необходимую для перемещения нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов в ядро. А это в свою очередь препятствует образованию и высвобождению воспалительных цитокинов: IL-2, IL-4, IL-10, INFg и пролиферации Т-лимфоцитов в ответ на стимуляцию Т-клеточных рецепторов. Помимо того, пимекролимус тормозит высвобождение медиаторов воспаления гистамина, триптазы, TNFg и из тучных клеток. В отличие от пимекролимуса кортикостероиды не обладают клеточно-селективным механизмом действия, что приводит к развитию побочных эффектом. Они диффузионно проникают в цитоплазму клеток и взаимодействуют с цитозольными a-рецепторами. Стероиды угнетают синтез коллагена фибробластами, что вызывает атрофию кожи. Они подавляют клетки Лангерганса вплоть до их полного исчезновения из эпидермиса, а клетки Лангерганса играют важную роль в формировании адекватного ответа при воспалении кожи, в реализации механизмов иммунного надзора. В экспериментах in vitro на коже крыс, свиней и людей было доказано, что пимекролимус проходит через кожный барьер в значительно меньшей степени, чем кортикостероиды [13, 14], что свидетельствует о малой вероятности развития побочных эффектов системного характера при его местном использовании. Одновременно на экспериментальных животных моделях воспаления кожи была продемонстрирована высокая противовоспалительная активность пимекролимуса, сравнимая с эффективностью высокоактивных кортикостероидных клобетазол-17-пропионата и флютиказона [15]. Но в опытах на животных [12, 16, 17] пимекролимус показал низкую системную иммуносупрессивную активность. Многоцентровые рандомизированные клинические исследования показали, что пимекролимус хорошо переносится во всех возрастных группах, может применяться для лечения АтД у взрослых и детей начиная с 3-месячного возраста. При оценке эффективности и безопасности пимекролимуса у 186 детей в возрасте от 3 до 23 мес и у 403 детей и подростков 2-17 лет с АтД легкой и средней степени тяжести [18] в течение 26 нед исследования было показано, что эффект терапии достигался быстро и сохранялся на протяжении периода проведения лечения. Зуд уменьшался к 3-му дню терапии кремом “Пимекролимус”, полностью/почти полностью исчезал в течение 1-й недели. При нанесении на пораженную кожу 2 раза в день пимекролимус достоверно уменьшал зуд, покраснение, инфильтрацию кожи, был безопасен и хорошо переносился в течение 26 нед лечения. При аппликации пимекролимуса на чувствительные участки кожи (лицо, шея, кожные складки) были отмечены его хорошая переносимость, отсутствие побочных эффектов. У 250 больных АтД детей 3-23 мес при использовании пимекролимуса [19] в течение 6 мес значительно снизились число обострений, потребность в применении кортикостероидных мазей и кремов, была зарегистрирована сравнительно низкая частота кожных инфекций. При 6-месячном исследовании терапевтических возможностей пимекролимуса в сравнении со стандартными методами лечения взрослых пациентов с АтД со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания (192 испытуемых) было доказано, что на фоне терапии пимекролимусом потребность пациентов в кортикостероидах значительно снижалась, более половины из них не нуждались в кортикостероидах в течение года наблюдения [20]. У больных с тяжелым течением АтД снижалась интенсивность обострений. При проведении контролируемых рандомизированных долгосрочных (в течение 12 мес) исследований эффективности, переносимости и безопасности пимекролимуса у младенцев с 3-месячного возраста, детей и взрослых [21, 22] было показано, что пимекролимус обладает прекрасным профилем безопасности, не вызывает клинически значимых местных и общих нежелательных явлений. В ходе проведения клинических испытаний были выработаны определенные рекомендательные терапевтические установки для лечения больных АтД с использованием крема “Пимекролимус”. Его применение при появлении первых субъективных и объективных симптомов болезни дважды в день предотвращает развитие обострения и улучшает качество длительного контроля симптомов заболевания. При использовании пимекролимуса в качестве препарата первого выбора потребность в местных кортикостероидах существенно уменьшается. При лечении пимекролимусом следует продолжать применять увлажняющие средства для ежедневного ухода за кожей. Пимекролимус можно применять длительно, возобновляя применение крема при первых признаках рецидива АтД и прекращая при исчезновении симптомов АтД. В клинических испытаниях интермиттирующая терапия АтД пимекролимусом продолжалась до 12 мес без клинически значимых системных побочных эффектов.