Mikozy stop i onikhomikozy: kombinirovannoe lechenie

Abstract

В настоящее время микозы стоп и онихомикозы доминируют среди грибковых инфекций не только во многих странах мира, но и у нас в стране. На долю микозов приходится до 40% всех заболеваний кожи, причем у большей части пациентов микоз начинается именно с поражения стоп.

Full Text

В настоящее время микозы стоп и онихомикозы доминируют среди грибковых инфекций не только во многих странах мира, но и у нас в стране. На долю микозов приходится до 40% всех заболеваний кожи, причем у большей части пациентов микоз начинается именно с поражения стоп. Основными возбудителями являются дерматофиты, в 80-90% случаев микозы стоп и онихомикоз вызывается красным трихофитоном, способным поражать кожу стоп, кистей и других участков кожного покрова, волосы и ногтевые пластинки. Онихомикозы являются довольно распространенной патологией, и среди всех заболеваний ногтей они составляют 20-40% (А.Н.Родионов, 1998). Заболеваемость микозом стоп и онихомикозом в некоторых случаях связана с профессиональной деятельностью пациентов, в таких профессиональных группах, как работники горнорудных предприятий, металлургической и химической промышленности, спортсмены, военнослужащие, заболеваемость значительно выше среднепопуляционной. Это обусловлено как длительным ношением закрытой обуви, так и нарушением целостности эпидермиса, вызванного повышенной потливостью или сухостью кожи, опрелостью, потертостью, мелкими травмами. Кроме того, высокая заболеваемость микозами стоп и онихомикозами связана с наличием огромного числа пациентов с иммунными нарушениями на фоне эндокринопатий, нарушений периферической иннервации и кровоснабжения, длительного приема антибиотиков широкого спектра действия, иммуносупрессантов и т.д. Также высок уровень заболеваемости данной патологией у лиц пожилого возраста, так как некоторые соматические заболевания (сахарный диабет, онкологическая патология, патология сосудов нижних конечностей, ихтиоз, кератодермии) встречаются в этой возрастной группе значительно чаще. В 30% случаев онихомикозы сочетаются с микотической инфекцией другой локализации - микозами стоп и кистей, гладкой кожи, волосистой части головы. Микоз стоп - это собирательный термин, характеризующий хроническое воспаление кожи подошв, меж- и подпальцевых складок. Длительное существование микотического процесса ведет к распространению инфекции лимфогенным путем и вовлечению в процесс ногтевой пластинки, а также способствует интоксикации и сенсибилизации организма больного. Кроме того, пациент с микозом опасен для окружающих в эпидемиологическом плане. Обычно микотическое поражение кожи стоп начинается с 3-й и 4-й межпальцевых складок, так как именно эти межпальцевые промежутки самые “тесные”. Постепенно поражение захватывает все межпальцевые складки, кожу подошвы, боковые участки и тыл стопы. Микоз стоп наиболее часто протекает в виде “сухих” проявлений шелушения и гиперкератоза. При стертой форме у пациентов наблюдается незначительное шелушение и поверхностные трещины в межпальцевых складках и на коже подошв. В 70-80% процесс, постепенно усиливаясь, переходит в гиперкератотическую и сквамозно-кератотическую формы. Наименование местныхпрепаратов Наименование системных антимикотиков флуконазол итраконазол Циклопирокс 8% Онихомикоз кистей и - стоп: мес через день мес 2 раза в неделю, 150 мг 1 раз далее до отрастания здоровой ногтевой пластинки 1 раз в неделю в неделю 12-16 нед Циклопирокс 8% - Онихомикоз кистей: мес через день, 2 курса мес 2 раза в неделю, далее до отрастания здоровой ногтевой пластинки 1 раз в неделю онихомикоз Циклопирокс 8% Кандидозный онихомикоз: “пульс-терапии”, интервал 21 день; кистей и стоп: курса “пульс-терапии”, интервал 21 день - 2 раза в нед 150 мг 1 раз в неделю 8 нед Циклопирокс 8% - Кандидозный онихомикоз: 2-3 раза в неделю 2 курса“пульс-терапии” В очагах шелушение может быть представлено 3 формами: а) мелкое (муковидное) - после мытья становится практически незаметным; б) кольцевидное ( воротничковое) - колечки в виде гиперемированных эритематозных пятен, различной величины формы, окружены бахромкой отслоившегося эпителия - после мытья более выражены; в) крупнопластинчатое шелушение,на участках гиперкератоза в виде плотно прикрепленных чешуек. Более редко микоз стоп проявляется в виде экссудативного процесса, эти проявления возникают либо с самого начала заболевания, либо после стертой сквамозной формы при повышенных физических или эмоциональных нагрузках, ношении тесной и закрытой обуви, неправильной терапии. Наиболее характерными признаками являются мацерация и отслоение рогового слоя в межпальцевых промежутках, образование поверхностных эрозий и глубоких болезненных трещин, больных беспокоит зуд и жжение. Прогрессирование заболевания приводит к образованию множественных пузырьков, которые, вскрываясь, образуют эрозии, переходящие даже на тыл стопы. При присоединении вторичной инфекции вскрытие пустулезных элементов приводит к эрозированию, мокнутию, образуются гнойно- кровянистые корки. Воспалительные явления нарастают от центра к периферии. В связи с тем что в начале заболевания больные либо не испытывают никакого дискомфорта, либо их беспокоит незначительных зуд, заболевание может длиться десятилетия и в процесс постепенно вовлекаются ногти, кожа крупных складок и т.д. Попав в ногтевую пластинку, гриб растет и размножается очень медленно. Нити мицелия постепенно заполняют всю ногтевую пластинку и внедряются в ногтевое ложе. Изменение ногтя при онихомикозах происходит в результате лизиса и механического расслоения ногтевой пластины под воздействием гриба. В развитии грибковых заболеваний, в частности, ногтей, важную роль играют не только особенности возбудителя (вид, род, вирулентность), но и состояние защитных механизмов организма против грибковой инфекции. Неповрежденный, здоровый ноготь практически неуязвим для грибковой инфекции, поэтому часто началу грибкового онихомикоза предшествует травма ногтя. Состояние иммунной системы, особенно ее клеточного звена, также играет важную роль в антимикотической защите организма. Пациенты с иммунодефицитными состояниями любой этиологии представляют группу риска развития грибковых заболеваний. Так, у детей онихомикоз встречается только при тяжелой соматической отягощенности и иммунодефиците. По данным европейского проекта “Ахиллес”, предрасполагающими факторами для возникновения онихомикоза у взрослых и пожилых в 21% случаев является сосудистая патология, в 17% - ожирение и в 15% - патология стопы, а у подростков основным фактором являются атопический анамнез и занятия спортом. Помимо этого, вероятность развития онихомикоза возрастает при такой патологии, как онкологические заболевания, эндокринопатии, болезни крови и нарушения обмена веществ, трофические нарушения нижних конечностей. Клиника онихомикоза может быть представлена следующими типами поражения ногтевой пластинки: а) нормотрофический тип, при котором на ногтевых пластинках, сохранивших свою форму и толщину, появляются белые или желтые пятна и полосы, имеющие тенденцию к слиянию и постепенно занимающие весь ноготь, за исключением проксимального отдела; б) гипертрофический тип, для которого характерно развитие подногтевого гиперкератоза. При этом типе рубромикоза ногтевая пластинка утолщена, грязно-желтого цвета, имеет неравномерно разрушенный свободный край - “изъеденный ноготь”, часто развивается онихогрифоз. в) онихолитический тип характеризуется истончением ногтевых пластинок с явлениями онихолизиса в области свободного края ногтя. При этом типе рубромикоза ногти тусклые, грязно-серого цвета. Т. mentagrophytes в большинстве случаев поражает ногти I и IV пальцев. Разрушение ногтевой пластинки происходит медленно. Иногда в инфекционный процесс вовлекаются боковые и задние ногтевые валики, на которых появляются эрозии и мокнутие. Лечение микозов стоп и онихомикозов Обычно в качестве терапии микозов стоп используются местные антимикотики. В зависимости от протекания процесса применяться антимикотики могут в различных формах: спреи и растворы (1% тербинафин, 1% клотримазол,1% нафтифин, 1% бифоназол), крем (1% клотримазол, 1% циклопироксоламин, 1% тербинафин,1% бифоназол,1% нафтифин). При резко выраженной сухости, гиперкератозе лучше применять мази (1% клотримазол, миконазол). При микотическом процессе, протекающем с явлениями воспаления (сильный зуд, импетигинизация и экссудация), целесообразно применять комбинированные антимикотические препараты, в состав которых кроме антимикотика входят антибактериальные и стероидные компоненты (мази и кремы). При тяжелом и распространенном процессе необходимо проводить терапию системными антимикотиками в комбинации с местной терапией. В терапии неосложненного микоза стоп нами успешно применялся 1% циклопироксоламин в виде крема. Крем наносился на участки поражения 2 раза в день в течение 12-14 дней до исчезновения клинических проявлений и подтверждения микотического выздоровления отрицательным микроскопическим исследованием. Зуд при применении крема разрешался на 3-4-е сутки, а шелушение прекращалось на 6-8-й день от начала терапии. Хорошие результаты получены также при использовании в терапии микозов стоп сочетания разных местных форм циклопирокса: крема, раствора и пудры. Возможно нанесение утром раствора циклопирокса, а вечером крема или при острых явлениях микоза стоп применение в течение 5-8 дней крема, а затем в течение последующих 5-7 дней пудры. Эффективность лечения значительно повышается, если дополнительно после окончания лечения применять в течение 5-7 дней, в целях профилактики, пудру циклопирокса 1 раз в день. Необходимо отметить, что при необходимости (осложнения течения микоза, давности поражения, распространенности процесса, наличия соматической патологии у пациента) наиболее целесообразно использование комбинированной терапии. Комбинированная терапия должна сочетать преимущества как местной, так и системной терапии и, повысив эффективность терапии, сделать ее удобной и безопасной. Комбинированная терапия может быть назначена в виде сочетания местных и системных препаратов, разных групп системных антимикотиков, назначения укороченного курса системной терапии с последующим назначением местной терапии и т.д. Зависимость выбора терапии напрямую связана не только со степенью клинической тяжести микоза стоп и онихомикоза, но и с соматической отягощенностью большей части пациентов. Большинство авторов выделяют две разновидности комбинированной терапии онихомикозов: параллельную и последовательную. Параллельная схема подразумевает одновременное назначение местных и системных препаратов, длительность курса которых может быть как одинаковой, так и различной. При последовательной терапии системный антимикотик может назначаться как полным курсом, так и укороченно, а затем назначается местное лечение. Факторами, влияющими на выбор комбинированной терапии, являются высокие значения КИОТОС > 16, безуспешная монотерапия местными или системными антимикотиками, соматическая отягощенность пациента или побочные эффекты от применения системных антимикотиков, медленный рост ногтевых пластинок, а также социально-экономические особенности. Преимуществом комбинированной терапии, как параллельной, так и последовательной, является сокращение сроков лечения, предотвращение рецидивов и повышении доступности лечения для разных социальных групп пациентов. Наиболее часто в комбинированной терапии используются такие системные антимикотики, как тербинафин, флуконазол, итраконазол, а в качестве местной терапии микозов стоп кремы “Циклопирокс”, “Бифоназол” и др., в местной терапии онихомикозов можно применять 1% бифоназол в виде крема, но наиболее удобным при местной терапии онихомикоза является применение препаратов, выпускаемых в виде лака, в частности циклопирокса. Более высокая эффективность комбинированной терапии объясняется тем, что воздействие на мицелий патогенных грибов оказывается разными группами фунгицидных препаратов с различным фармакологическим действием. Тербинафин представляет собой аллиламин и обладает широким спектром противогрибкового действия. Тербинафин специфическим образом изменяет ранний этап биосинтеза стеролов, происходящего в грибах. Это ведет к дефициту эргостерола и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы, расположенного на клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р-450. Флуконазол является бис-триазолом, селективно ингибируя синтез стеролов в клетке гриба, он оказывает противогрибковое действие.Основное его действие направлено на фермент 14-деметилазу, входящий в систему цитохрома Р-450, с этим связана высокая специфичность флуконазола к зависимым от цитохрома Р-450 ферментам гриба. Итраконазол является производным триазола и воздействует на фермент 14- деметилазу, входящий в систему цитохрома Р-450, нарушая синтез эргостерола и приводя к разрушению клеточной мембраны гриба. Аморолфин - производное фенил-пропилморфолина - нарушает биосинтез эргостерола, воздействуя сразу на несколько стадий его синтеза, вследствие чего нарушается целостность клеточной мембраны гриба и это приводит к его гибели. Циклопирокс обладает не только широким спектром антимикотического действия ( выраженное фунгицидное действие против дерматофитов, плесневых и дрожжеподобных грибов), но и антибактериальными свойствами против грамположительной и грамотрицательной флоры. Фунгицидное действие циклопирокса основано на связавании веществ, необходимых для роста гриба, в связи с чем сначала происходит задержка его роста, а затем и гибель. Еще одним из достоинств циклопирокса является оказание местного противовоспалительного эффекта, а также, по данным зарубежных авторов, к нему не развивается резистентность. В нашей практике мы применяли как последовательную, так и параллельную схемы комбинаций препаратов. Наши больные были разделены на следующие группы. 1). Больные с онихомикозом стоп и кистей, получавшие флуконазол перорально по 150 мг 1 раз в неделю в течение 12-16 нед, местно на предварительно обработанные ногтевые пластинки по следующей методике: на первом этапе всем таким больным проводили тщательную чистку ногтевых пластинок с удалением пораженной части ногтя, подногтевого гиперкератоза после предварительного размягчения ногтя препаратами, содержащими мочевину; оставшуюся часть ногтевой пластинки поверхностно зачищали мелкой наждачной пилочкой, обезжиривали спирто-эфирной жидкостью и на ее поверность наносили циклопирокс в течение 1 мес через день, 2 мес 2 раза в неделю, затем 1 раз в неделю до отрастания здоровой ногтевой пластинки. 2). Больные, получавшие лечение итраконазолом в комбинации с наружным лечением циклопироксом: при изолированном онихомикозе кистей - 2 курса "пульс-терапии" с интервалом в 21 день; при онихомикозе стоп (или кистей и стоп) - 3 курса"пульс-терапии" с интервалом в 21 день, 3). Больные с кандидозной онихией, получавшие лечение циклопироксом 2-3 раза в неделю в сочетании с приемом внутрь итраконазола по стандартной схеме для лечения онихомикоза кистей. 4). Больные с кандидозной онихией, получавшие лечение флуконазолом по 150 мг 1 раз в неделю 8 нед в сочетании с циклопироксом по описанной выше методике. В группе больных с дерматофитным микозом кистей и стоп, получавших циклопирокс в сочетании с приемом внутрь флуконазола, клинический эффект был достигнут уже в процессе системного лечения, длительность приема которого составляла 12-16 нед. В группе больных с дерматофитным микозом кистей и стоп, получавших 2 курса “пульс-терапии” итраконазолом клинический эффект был достигнут к концу системной терапии. Рецидивов в обеих группах, сочетавших прием перорального антимикотика с применением циклопирокса, отмечено не было. Срок наблюдения от 1,5 до 4 лет. У больных с кандидозной онихией, получавших терапию циклопироксом в сочетании с флуконазолом по описанной выше методике, в течение 8 нед отмечалось клинико- лабораторное излечение. Рецидивов заболевания в данной группе в течение 1,5 лет наблюдения не отмечалось. В группе больных с кандидозной онихией кистей, получавших комбинированное лечение циклопироксом в сочетании с приемом внутрь итраконазола (2 курса "пульс- терапии" по стандартной схеме) клинический эффект был отмечен к окончанию системной терапии. Ни у одного больного, включая больных сахарным диабетом, рецидивов заболевания в течение 2 лет наблюдений не отмечено. Преимущества комбинированной терапии выражаются как в экономической целесообразности, так и в повышении качества и эффективности терапии. По данным проводившегося в США фармакоэкономического анализа результатов монотерапии, как системной, так и местной, эффективность итраконазола составила 73,6+4,6%, тербинафина - 75,3+2,9%, флюконазола - 66,5+11,7%, циклопирокса - 52,4+9,0%. Экономические затраты при монотерапии циклопироксом были приерно на 20-30% ниже, чем при монотерапии системными антимикотиками. Комбинация системных антимикотиков с циклопироксом позволила повысить эффективность терапии на 10-15%, одновременно снизив экономические затраты на 15-20%. Это связано с тем, что применение циклопирокса (воздействующего на ферменты, ответственные за деградацию перекисей в клетке гриба) с обладающими другим механизмом действия системными антимикотиками оказывает синергический эффект и приводит к повышению эффективности терапии. Назначение комбинаций пероральных и местных антимикотиков по нашим схемам позволяет повысить эффективность лечения онихомикозов на 10-12% (при монотерапии итраконазолом эффективность 79%, комбинированной терапии - 90%; монотерапия тербинафином - 85%, комбинированная терапия - 95%). При эффективности монотерапии лаками 55-60% и ее длительности добавление в схему лечения системных антимикотиков позволяет повысить эффективность терапии до 85-90% и значительно сократить сроки местной терапии (с 6-12 мес до 3-6 мес), ускорив наступление как микологического, так и клинического выздоровления. Назначение комбинированного лечения позволяет снизить дозу системных антимикотиков больным с соматической отягощенностью, которым противопоказан длительный прием таких препаратов, и снизить риск рецидивов в этой группе больных. Снижение затрат при комбинированной терапии позволяет применять данные схемы в лечении лиц пожилого возраста, значительно повысить качество терапии, без дополнительных капиталовложений, и тем самым повысить качество их жизни. Схемы лечения онихомикозов в комбинации циклопирокс + системный антимикотик, на наш взгляд, оказались эффективными, так как клиническое выздоровление наступало к концу системной терапии и в течение 2-4 лет наблюдения рецидивов у наших пациентов отмечено не было. Дополнительно к патогенетической терапии возможно назначение препаратов, способствующих ускорению роста ногтевой пластинки, что также будет снижать вероятность возникновения рецидивов. Мы включали в схему комбинированной терапии по показаниям сосудорасширяющие препараты, сроком на 2-3 мес и препарат немецкой фирмы “Мерц” “Специальное драже Мерц”.