Simvastatin: vnov' trebuetsya peresmotr standartov lecheniya bol'nykh s vysokim riskom oslozhneniy ateroskleroza

Abstract

Хорошая переносимость симвастатина в исследовании HPS практически полностью снимает опасения, возникшие в связи с запрещением применения церивастатина. Не найдено достоверных различий между получавшими плацебо и симвастатин по частотепризнаков поражения мышц. Измерение уровня креатинфосфокиназы необходимо проводить лишь тем, у кого есть хотя бы минимальные жалобы на боли или слабость в мышцах. Что касается маркеров повреждения печени, то их измерение (за исключением больных с заболеваниями печени) не является необходимым.Необходимо отметить, что продемонстрированные доказательства эффективности и безопасности касаются симвастатина. Именно этот препарат из группы статинов на сегодня является самым изученным, а, учитывая печальный опыт с церивастатином, распространение этих данных на остальные статины должно происходить с большой осторожностью.

Full Text

В следующем (2004) году исполнится 10 лет со дня опубликования сенсационных результатов исследования 4S (The Scandinavian Simvastatin Survival Study). Оно прервало череду неудачных попыток применения лекарств, воздействующих на уровень холестерина, для продения жизни больных с коронарным атеросклерозом. В этом исследовании наблюдали 4444 пациента (мужчины и женщины от 35 до 70 лет), имевших ишемическую болезнь сердца (ИБС) и уровень общего холестерина на фоне гиполипидемической диеты от 5,5 до 8,0 ммоль/л. Пациенты рандомизированы в группы плацебо и симвастатина (20 мг). Дозу симвастатина корректировали через 12 нед и 6 мес, и у части больных ее увеличили до 40 мг. Наблюдение за больными продолжалось в среднем 5,4 года. Главным результатом исследования явилось высокодостоверное снижение общей (на 30%) и сердечно-сосудистой (на 42%) смертности. Уже в этом исследовании было показано, что степень снижения частоты развития инфаркта миокарда не зависит от исходного уровня холестерина [1]. В уникальном исследовании POSCH [2] снижение холестерина производили за счет хирургического создания шунта в тонком кишечнике, который уменьшал площадь всасывания липидов. В исследование включили 838 больных - 417 в контрольную группу и 421 - в группу хирургического вмешательства. Основным контингентом исследования оказались мужчины (90,7%). Средний возраст составил 51 год. Показанием для включения в исследование было наличие в анамнезе одного инфаркта миокарда. Средний срок наблюдения составил 9,7 года. Получено достоверное уменьшение частоты развития комбинированной конечной точки - смерти от сердечно-сосудистого заболевания и нефатального инфаркта миокарда, снизилась и потребность в реваскуляризации. Все результаты этого исследования связаны исключительно со снижением поступления холестерина в организм. Снижение частоты развития конечных точек стало достоверным к третьему году наблюдения. При сопоставлении кривых выживаемости больных в этом исследовании с исследованием 4S оказалось, что под действием симвастатина эффект наступает раньше, чем если бы результат был обусловлен исключительно действием на уровень холестерина. Уже к 1-му году наблюдения частота развития конечных точек оказалась достоверно меньшей на фоне симвастатина. Эти данные и результаты последующих исследований дают основания говорить о том, что статины, эффективно снижая общую смертность и смертность от основных сердечно-сосудистых заболеваний, действуют не только за счет снижения уровня холестерина, но и за счет других механизмов. Существуют строгие доказательства, что локальное и системное воспаление играет важную роль в прогрессировании атеросклеротического процесса. Воспалительные реакции могут активировать процессы разрыва атеросклеротических бляшек, т.е. являться важным звеном в развитии острого коронарного синдрома. Статины увеличивают выделение эндотелиальными клетками оксида азота независимо от исходного уровня липидов, обладают антитромботическим и противовоспалительным действием. Одно важное обстоятельство вынуждало с осторожностью относиться к результатам исследований со статинами - существенные ограничения при проведении большинства клинических исследований оставляли за бортом значительное число пациентов. Это больные пожилого возраста, женщины, пациенты из группы высокого риска развития ИБС, которым этот диагноз пока не поставлен, больные с уровнем липидов крови, близким к нормальным значениям. Лишь в последнее время появились публикации, в которых приводятся данные исследований, включавших и эту группу больных. Наиболее важным из них, безусловно, является Heart Protection Study (HPS) [3]. Результаты этого исследования оказались столь важны, что помимо существенного расширения доказательной базы применения статинов они дали основания к пересмотру имеющихся на сегодня стандартов ведения больных с высоким риском сосудистых осложнений атеросклероза. Основные результаты Heart Protection Study Существенной особенностью этого исследования является то, что выполнено оно под эгидой Совета медицинских научных исследований Великобритании (MCR) и Британского кардиологического фонда (BHF), спланировано и проведено отделением клинических исследований Оксфордовского университета независимо от источников финансирования. Целью стало изучение нерешенных вопросов длительного применения симвастатина (зокор, "Merck&Co.Inc.") в отношении сердечно-сосудистой и некардиологической смертности больных. Кроме статинов было изучено действие антиоксидантных витаминов (витамина Е - 600 мг, витамина С - 250 мг и бета-каротина - 20 мг ежедневно). В исследование включали больных, имеющих высокий риск смерти от ИБС из-за предшествующих заболеваний: инфаркт миокарда, стабильная или нестабильная стенокардия, операция аортокоронарного шунтирования или коронарная ангиопластика в анамнезе, другое коронарное заболевание; окклюзирующие заболевания некоронарных артерий (в том числе инсульт, транзиторная церебральная ишемия, перемежающаяся хромота, каротидная эндартерэктомия, другая операция на артериях или ангиопластика); сахарный диабет (тип 1 и 2) и леченая гипертензия. Возраст больных на момент включения в исследование был от 40 до 80 лет. Уровень общего холестерина исходно должен был быть не менее 3,5 ммоль/л (>135мг/дл). На момент начала исследования пациенты, по мнению их врачей, не имели четких показаний или противопоказаний для назначения статина или витаминов. Из 63 603 скринированных больных в предрандомизационный период были включены 32 145 человек, в исследование включено 20 536 пациентов. Применение витаминного коктейля не оказало никакого влияния на смертность пациентов и нефатальные сосудистые осложнения. Группу леченных симвастатином (40 мг) составили 10 269 больных, группу плацебо - 10 267 пациентов, наблюдение осуществляли в среднем 5 лет. Анализ приверженности к лечению показал, что в группе рандомизированных к симвастатину она в среднем составила 85% (89% - к концу первого года, 82% - в конце 5- го года наблюдения). В группе плацебо пациенты чаще получали статины вне исследовательского протокола (в среднем 17%). Основной причиной назначения статинов явилось повышение уровня липидов в крови в этой группе. В исследовании достигнуто достоверное снижение липидов в крови. В течение периода наблюдения средняя разница между группой лечения и плацебо в уровне общего холестерина составила 1,2 ммоль/л, в уровне липопротеидов низкой плотности - 1 ммоль/л. Из 10 269 пациентов, леченных симвастатином, умерли 1328 (12,9%), из 10 267 пациентов группы плацебо - 1507 (14,7%). Различия были высокодостоверны - р=0,0003 (рис.1). Снижение достигнуто в основном за счет коронарной смертности - 587 против 707 (р=0,0005) и почти достоверного снижения частоты смертей от других сосудистых заболеваний (194 против 230, р=0,07). Следует отметить, что в группе симвастатина лишь 85% больных принимали лекарство, а в группе плацебо 17% принимали статины вне протокола. Другими словами, реальный эффект симвастатина выше. Еще более значимым профилактическое действие статинов выглядит при добавлении нефатальных инфарктов (рис. 2). В дополнение к тому, что в группе больных, рандомизированных для приема симвастатина, достоверно была снижена коронарная смертность, существенно больше снизился риск первого нефатального инфаркта миокарда - на 38% (357 случаев на фоне симвастатина против 574 случаев на фоне плацебо). Частота операций реваскуляризации миокарда также достоверно (на 24%, р<0,0001) была меньшей в группе пациентов, принимавших симвастатин. При этом различалась не только частота коронарной реваскуляризации, но и, что существенно, операции на других сосудах - 450 в группе симвастатина против 532 в группе плацебо (р=0,006). Половину от этой разницы составляли различия в частоте каротидной эндартерэктомии (42 против 82, р=0,0003). В отличие от других исследований в период, предшествующий рандомизации, у больных определяли чувствительность к терапии симвастатином. Для этого всем больным в течение 4-6 нед назначали симвастатин в фиксированной дозе 40 мг. Чувствительность к терапии определяли как малую, если уровень липопротеидов низкой плотности снижался менее чем на 38%, промежуточную - 38-48% и высокую - более чем на 48%. Как оказалось, степень снижения риска коронарных событий не зависела ни от исходного уровня холестерина, ни от уровня липопротеидов низкой и высокой плотности, ни от чувствительности к терапии статинами. Разница в частоте значимых сосудистых эпизодов стала достоверной уже на 2-й год наблюдения. Рис. 1. Влияние приема симвастатина на смертность пациентов. Рис. 2. Основные сосудистые осложнения. ИБС - нефатальные инфаркты и коронарная смерть. Рис. 3. Влияние приема симвастатина на частоту инсультов. Симвастатин и инсульты Во многом благодаря результатам HPS зокор стал первым статином в России, для которого зарегистрировано новое показание - профилактика инсультов. Широко известно, что между частотой развития инсультов и уровнем холестерина корреляция отсутствует. В отличие от острых коронарных эпизодов, причиной аболютного большинства которых является коронарный атеросклероз, в развитии инсультов атероматоз крупной артерии является причиной менее чем в половине случаев. Остальные случаи являются следствием эмболии при аритмиях, кардиомиопатиях, тромбозах полостей сердца, аномалии мозговых сосудов и т.п. В ряде исследований было обнаружено, что низкий холестерин может быть фактором риска геморрагических инсультов, а среди ишемических инсультов все же наблюдается небольшая положительная корреляция с уровнем холестерина [4]. В уже цитированном исследовании 4S было достигнуто и достоверное снижение суммарной частоты инсультов (фатальных и нефатальных). При этом в группе леченных симвастатином произошло 70 инсультов, а в группе плацебо - 98. Неэмболические ишемические инсульты и транзиторные ишемические эпизоды снижались на 51 и 35% соответственно [1]. В исследовании HPS одной из задач было изучение влияния симвастатина на частоту развития инсультов. Среди пациентов, отнесенных в группу симвастатина, выявлено высокодостоверное снижение риска инсультов - на 25% (рис. 3) за счет ишемических инсультов. Важной особенностью данного исследования явилось существенно большее количество инсультов, отмеченных в течение периода наблюдения. Это позволило достоверно установить, что терапия статинами не увеличивает риск геморрагического инсульта, как это предполагалось ранее. Безопасность симвастатина Анализ безопасности приема симвастатина выявил, что риск миопатии составляет примерно 0,01% в год. Не было достоверных различий в частоте онкологических заболеваний и госпитализаций по причинам, не относящимся к кардиологии. В течение всего периода наблюдения примерно 6% больных отмечали необъяснимые мышечные боли, в то же время достоверных различий между группами леченных симвастатином и плацебо не было. Не было достоверных различий в частоте увеличения креатинфосфокиназы. Признаки миопатии были обнаружены у 10 из группы симвастатина и у 4 из группы плацебо. Не один их них не был фатальным. Частота повышения аланиновой аминотрансферазы была одинаковой в обеих группах. Данные, представленные в Hear Protection Study, позволяют считать на сегодняшний день симвастатин самым безопасным статином. Заключение В 3-м руководстве по обнаружению, оценке и лечению повышенного холестерина в крови комиссии экспертов Американской медицинской ассоциации (Adult Treatment Panel III), вышедшем в 2001 г. [5], при принятии решения о проведении гиполипидемической терапии предлагается руководствоваться индивидуальной оценкой риска развития коронарного эпизода. При этом десятилетилетний риск должен превысить 20%. Данные HPS дают серьезные основания рекомендовать оценку риска не только коронарных, но и других сосудистых событий, так как симвастатин эффективно предотвращал инсульты и уменьшал необходимость в проведении операций на периферических сосудах. В этом же руководстве устанавливается целевой уровень липопротеидов низкой плотности в 2,6 ммоль/л (100 мг/дл), тогда как в исследовании HPS назначение симвастатина почти у 3500 пациентов с подобным уровнем липопротеидов низкой плотности привело к точно такому же уменьшению риска сосудистых событий, как и у больных с повышенным уровнем этого показателя. Другими словами, высокий уровень липопротеидов низкой плотности - повод для назначения симвастатина, нормальный - не повод для отказа от него. Из этого следует сделать вывод, что необходима срочная модификация стандартов лечения больных с высоким риском осложнений атеросклероза. Хорошая переносимость симвастатина в исследовании HPS практически полностью снимает опасения, возникшие в связи с запрещением применения церивастатина. Не найдено достоверных различий между получавшими плацебо и симвастатин по частоте признаков поражения мышц. Измерение уровня креатинфосфокиназы необходимо проводить лишь тем, у кого есть хотя бы минимальные жалобы на боли или слабость в мышцах. Что касается маркеров повреждения печени, то их измерение (за исключением больных с заболеваниями печени) не является необходимым. В заключение необходимо отметить, что продемонстрированные доказательства эффективности и безопасности касаются симвастатина. Именно этот препарат из группы статинов на сегодня является самым изученным, а, учитывая печальный опыт с церивастатином, распространение этих данных на остальные статины должно происходить с большой осторожностью.