S-reaktivnyy belok i ego znachenie v kardiologicheskoy praktike
- Authors: Fomin V.V1, Kozlovskaya L.V1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 5, No 5 (2003)
- Pages: 247-250
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/91582
- ID: 91582
Cite item
Full Text
Abstract
Прогрессирование атеросклероза, особенно патогенез его осложненных форм, сегодня связывают не только с воздействием на сосудистый эндотелий липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), но и с развитием воспалительного ответа в пораженной области сосудистой стенки. Индукторами воспалительного ответа, обусловливающего смену фенотипа гладкомышечных клеток медии с приобретением ими черт макрофага, в том числе хемотаксических и хемоаттрактантных свойств, способности к секреции протеаз ипролиферации, считают свободные радикалы, реактогенные формы кислорода и ЛПНП, подвергшиеся перекисному окислению C-реактивный белок - представитель семейства белков острофазового ответа (acute- phase response proteins), синтез которого в печени индуцируется интерлейкином-6 (ИЛ-6). Показано, что С-реактивный белок способен активировать комплемент, индуцировать экспрессию эндотелиоцитами моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1) - одного из основных провоспалительных хемокинов, а также молекул адгезии (ICAM-1 и VCAM-1). Кроме того, С-реактивный белок усиливает поглощение ЛПНП макрофагами. Вместе с тем, несмотря на убедительно показанные in vitro механизмы участия этого протеина в атерогенезе и многократно продемонстрированное ухудшение прогноза у пациентов с различными вариантами ИБС при повышении концентрации С- реактивного белка, остается открытым вопрос, является ли это вещество фактором риска или же только маркером развития осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы.Результаты нескольких популяционных исследований способствовали формированию представлений о С-реактивном белке как о факторе риска связанных с атеросклерозом заболеваний сердечно-сосудистой системы. Тест с С-реактивным белком находит все большее применение в клинической медицине, в том числе в кардиологической практике, для стратификации риска осложненного течения ИБС, в первую очередь как маркер острых коронарных синдромов. Возможность использования С-реактивного белка как показателя нестабильности атеросклеротических бляшек подтверждает оправданность мониторирования этого показателя у больных атеросклерозом. Наконец, количественное определение C- реактивного белка в динамике представляет собой один из возможных способов оценки эффективности различных классов лекарственных препаратов (в том числе статинов и нестероидных противовоспалительных препаратов).
Full Text
Преобладавшие на протяжении XX века представления об атеросклерозе как о заболевании, обусловленном преимущественно нарушением метаболизма отдельных фракций холестерина, в 1990-х годах претерпели существенные изменения. Прогрессирование атеросклероза, особенно патогенез его осложненных форм, сегодня связывают не только с воздействием на сосудистый эндотелий липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), но и с развитием воспалительного ответа в пораженной области сосудистой стенки. Индукторами воспалительного ответа, обусловливающего смену фенотипа гладкомышечных клеток медии с приобретением ими черт макрофага, в том числе хемотаксических и хемоаттрактантных свойств, способности к секреции протеаз и пролиферации, считают свободные радикалы, реактогенные формы кислорода и ЛПНП, подвергшиеся перекисному окислению [1]. Роль воспаления, по-видимому, наиболее значима в развитии острых коронарных синдромов, в основе которых лежит формирование уязвимой атеросклеротической бляшки, утрачивающей стабильность вследствие нарушения под действием активированных макрофагов целостности фиброзной покрышки с обнажением детрита липидной сердцевины и присоединением тромбоза [2]. Реальность воспалительной теории атерогенеза подтверждается обнаружением в крови больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего ишемической болезни сердца (ИБС), повышенных концентраций маркеров системного воспалительного ответа, из которых наибольшее значение в клинической практике имеет С-реактивный белок. C-реактивный белок - представитель семейства белков острофазового ответа (acute- phase response proteins), синтез которого в печени индуцируется интерлейкином-6 (ИЛ-6). Показано, что С-реактивный белок способен активировать комплемент [3], индуцировать экспрессию эндотелиоцитами моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1) - одного из основных провоспалительных хемокинов [4], а также молекул адгезии (ICAM-1 и VCAM-1) [5]. Кроме того, С-реактивный белок усиливает поглощение ЛПНП макрофагами [6]. Вместе с тем, несмотря на убедительно показанные in vitro механизмы участия этого протеина в атерогенезе и многократно продемонстрированное ухудшение прогноза у пациентов с различными вариантами ИБС при повышении концентрации С- реактивного белка, остается открытым вопрос, является ли это вещество фактором риска или же только маркером развития осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы. Результаты нескольких популяционных исследований способствовали формированию представлений о С-реактивном белке как о факторе риска связанных с атеросклерозом заболеваний сердечно-сосудистой системы. Первые убедительные данные, обосновывающие прогностическую роль С-реактивного белка при атеросклерозе, были получены в ходе известного исследования MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial): риск инфаркта миокарда и смерти от ИБС повышался в 3 раза в группе, имевшей наиболее высокие концентрации этого протеина. Результаты исследования MRFIT, проводимого в популяции, имевшей несколько факторов риска ИБС, позволяют считать С-реактивный белок по крайней мере дополнительным фактором риска ИБС, особенно значимым у курящих (увеличение риска инфаркта миокарда в 4,3 раза) [7]. Изучение роли повышенных концентраций С-реактивного белка у практически здоровых мужчин (большую часть обследуемых составляли врачи общей практики) было проведено в одном из наиболее широко обсуждавшихся в середине 1990-х годов обсервационном исследовании PHS (Physicians Health Study). Оказалось, что у практически здоровых мужчин среднего возраста высокие величины этого показателя приводили к возрастанию риска сердечно-сосудистых осложнений в 2,9 раза, при этом степень риска оставалась неизменной в течение последующих 6 лет наблюдения [8]. В дальнейшем данные о прогностическом значении выявления повышенных сывороточных концентраций С-реактивного белка были уточнены и дополнены, в том числе в исследовании Women's Health Study, одним из основных выводов которого стала рекомендация определять уровень С-реактивного белка у всех пациентов с гиперхолестеринемией [9]. По результатам крупного исследования MONICA Augsburg Cohort Study, спустя 8 лет от начала наблюдения частота ИБС оказалась на 50% выше в группе с исходно увеличенным содержанием С-реактивного белка в плазме [10]. В проспективном исследовании Helsinki Heart Study заболеваемость острым инфарктом миокарда среди мужчин возросла при наличии двукратного повышения концентрации С-реактивного белка [11]. M.Jarvisalo и соавт. (2002) рассматривают С-реактивный белок в качестве одного из участников атерогенеза, реализующего свое действие через индукцию эндотелиальной дисфункции уже в детском возрасте. При проведении ультразвукового допплеровского исследования сонных артерий у здоровых детей оказалось, что умеренное повышение концентрации С-реактивного белка сочеталось с достоверным увеличением индекса толщины интима/медиа сонных артерий [12]. Продемонстрирована связь повышенных концентраций С-реактивного белка кроме гиперхолестеринемии и с другими факторами риска болезней сердечно-сосудистой системы, в частности с ожирением, гиперлипопротеинемией a и гиперфибриногемией. Особого внимания заслуживает стойкая связь между увеличением содержания этого белка в плазме крови и курением. Однако роль С-реактивного белка как самостоятельного фактора риска ИБС в отсутствие общепринятых факторов до сих пор остается не вполне доказанной [13, 14]. W. Koenig (2001) предложил критерии стратификации риска развития сердечно- сосудистых заболеваний, исходя из уровня С-реактивного белка в плазме крови: при концентрации менее 1 мг/дл риск развития ИБС невелик; средняя величина риска ИБС соответствует концентрациям 1-3 мг/дл; риск считается высоким при стойком повышении концентрации С-реактивного белка более 3 мг/дл. Следует подчеркнуть, что прогностической значимостью в отношении болезней, связанных с атеросклерозом, обладают и существенно меньшие концентрации С-реактивного белка, чем наблюдающиеся при инфекционных и ревматических заболеваниях, для которых диагностически значимыми считаются величины, превосходящие 10 мг/дл [15]. Известно, что наибольшее значение воспаление имеет в дестабилизации атеросклеротической бляшки (нарушении целостности ее покрышки с последующим тромбозом места разрыва), являющейся морфологическим субстратом острых коронарных синдромов. В связи с этим определение С-реактивного белка становится особенно целесообразным при нестабильных формах ИБС. Показано, что у 50-70% больных нестабильной стенокардией класса IIIB по E. Braunwald отмечается повышение содержания С-реактивного белка в плазме крови. Стойко увеличенные концентрации С-реактивного белка у больных с успешно купированным обострением ИБС считают предвестником повторной дестабилизации атеросклеротической бляшки и рецидива острого коронарного синдрома [16]. По данным L.Biasucci и соавт. (2001), у больных нестабильной стенокардией, у которых концентрация С-реактивного белка, измеренная при поступлении, превышала 3 мг/дл, риск развития острого инфаркта миокарда и смерти в стационаре был существенно выше [17]. В исследовании FRISC (Fragmin during instability in Coronary artery disease) у больных нестабильной стенокардией, рандомизированных для лечения дальтепарином (фрагмином), в течение 3-летнего наблюдения высокий риск смерти (7,5%) был отмечен в группе с большими концентрациями С-реактивного белка (> 10 мг/дл), но вероятность неблагоприятного исхода была повышена (3,6%) и при более низком его содержании в плазме крови (2-10 мг/дл). С-реактивный белок наряду с тропонинами был независимым предиктором сердечно-сосудистой смерти (рис. 1) [18]. R.De Winter и соавт. (1999) показали, что у 45% больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда без зубца Q ("не-Q ИМ"), у которых концентрация С- реактивного белка превышала 5 мг/дл и отмечался положительный тест с тропонином I, в течение 6 мес наблюдали повторное сердечно-сосудистое осложнение [19]. В исследовании CAPTURE (Chimeric 7E3 Antiplatelet Therapy in Unstable angina Refractory to standard treatment) C-реактивный белок являлся предвестником рецидива острого коронарного синдрома в течение ближайших 6 мес, независимым от тропонинов [20]. Исходя из этих данных, С-реактивный белок может рассматриваться в качестве самостоятельного предиктора рецидивов обострений ИБС. С-реактивный белок обсуждается в качестве возможного фактора риска осложнений острого инфаркта миокарда, в том числе разрыва сердца. Исходя из прокоагулянтной активности С-реактивного белка, убедительно выглядят данные S.Celik и соавт. (2001), продемонстрировавших статистически достоверную связь между высокими концентрациями С-реактивного белка и увеличением частоты формирования тромба в левом желудочке у больных острым инфарктом миокарда (рис. 2) [21]. Предложено проводить мониторирование концентрации С-реактивного белка у больных, перенесших стентирование коронарных артерий с целью оценки риска рестеноза внутри стента. По данным ряда авторов, высокий уровень С-реактивного белка в плазме крови ассоциируется с большей частотой рестенозов и повторных эпизодов ишемии миокарда после процедур стентирования и шунтирования коронарных артерий [22, 23]. С.Labarrere и соавт. (2002) продемонстрировали, что увеличение содержания С- реактивного белка в плазме достоверно увеличивает риск развития клинически значимого атеросклероза коронарных артерий сердечного трансплантата. Прогрессирование ИБС в трансплантате наблюдали более чем в 2 раза чаще у больных с концентрацией С- реактивного белка более 7,2 мг/дл по сравнению с группами с более низким значением данного показателя. Кроме того, у пациентов с высоким содержанием С-реактивного белка в плазме достоверно чаще наблюдали эпизоды ишемии миокарда и посттрансплантационную кардиомиопатию [24]. Что может приводить к уменьшению концентраций С-реактивного белка? Прежде всего лекарственные средства, патогенетически воздействующие на процессы воспаления: кортикостероиды, нестероидные противоспалительные препараты, в том числе аспирин. Интересно, что аспирин способен вызывать снижение уровня С-реактивного белка не только в дозах, в которых этот препарат оказывает противовоспалительное и жаропонижающее действие, но и при использовании его в качестве антиагреганта у больных атеросклерозом. В уже упоминавшемся исследовании Physicians Health Study показано, что применение аспирина в стандартных дозах, используемых для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС, наиболее эффективно в группах с повышенными концентрациями С-реактивного белка [8, 25]. Доказанное уменьшение концентрации С-реактивного белка под действием кортикостероидов стало обоснованием для проведения рандомизированного плацебо- контролируемого исследования MUNA (Methylprednisolone in UNstable Angina), посвященного изучению эффективности применения короткого (в течение 48 ч) курса метилпреднизолона у больных острыми коронарными синдромами с высоким уровнем этого фактора. Положительные результаты исследования MUNA могли бы стать не только дополнительным аргументом в пользу существенной роли воспаления в патогенезе обострений ИБС и высокой прогностической значимости С-реактивного белка, но и позволили бы обсуждать целесообразность введения кортикостероидов в стандарт лечения острых коронарных синдромов, что, безусловно, обосновывает принципиально новую терапевтическую стратегию в неотложной кардиологии. Однако, несмотря на то что в основной группе отмечено снижение содержания С-реактивного белка в плазме крови в среднем на 2,6 мг/л, в то время как в группе плацебо этот показатель увеличился на 1,6 мг/дл, частота достижения конечных точек больными, получавшими метилпреднизолон, была выше более чем на 10% (р=0,12). Конечными точками данного клинического испытания были рецидив стенокардии во время пребывания в стационаре, обнаружение немой ишемии миокарда при Holter-мониторировании ЭКГ, повторная госпитализация в связи с острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией или необходимость в экстренной реваскуляризации в течение 30 дней. Количество реваскуляризаций в обеих группах практически не отличалось. Кроме того, в группе, не получавшей кортикостероид, реже наблюдали повторные сердечно-сосудистые осложнения (33% против 43% в основной группе, р=0,09) [26]. Таким образом, несмотря на убедительную роль воспаления в патогенезе обострений ИБС и прогностическую значимость С-реактивного белка, эффективность назначения кортикостероидов при острых коронарных синдромах представляется сомнительной. Рис. 1. Сердечно-сосудистая смертность в зависимости от концентрации С-реактивного белка (исследование FRISC). Рис. 2. Частота тромбоза левого желудочка после острого инфаркта миокарда в зависимости от уровня С-реактивного белка. С началом использования С-реактивного белка в качестве маркера обострения атеросклеротического поражения коронарных сосудов получила развития гипотеза о существовании иных, помимо антигиперлипидемических, положительных эффектов статинов. Оказалось, что эффективность этого класса препаратов в первичной и вторичной профилактике ИБС основана не только на уменьшении содержания ЛПНП и ЛПОНП в сыворотке крови, но и прямом противоспалительном действии, позволяющим стабилизировать атеросклеротическую бляшку и, следовательно, обосновывающим целесообразность раннего применения статинов при острых коронарных синдромах [27]. В исследовании CARE (Сholesterol and Recurrent Events) у больных с уровнем ЛПНП 115-175 мг/дл, перенесших острый инфаркт миокарда, наиболее существенное уменьшение риска повторного обострения ИБС при назначении правастатина отмечено в группе с повышенной концентрацией С-реактивного белка (-54% против -25% в группе без увеличения содержания этого маркера воспаления в крови). Терапия статином сопровождалась достоверным снижением концентрации С-реактивного белка [28]. Результаты дальнейшего наблюдения показали, что плазменное содержание С- реактивного белка в плазме крови пациентов из группы плацебо начинал расти, в то время как у пациентов, получавших правастатин, величина этого показателя оставалась стабильной [29]. Изучение влияния статинов на уровень С-реактивного белка крови стало одной из основных задач плацебо-контролируемого исследования PRINCE (Pravastatin Influence C- reactive protein Evaluation). В исследование включены 2884 больных с повышением концентрации С-реактивного белка в крови: в одной из групп оценивали целесообразность применения правастатина с целью первичной профилактики ИБС, в другой группе изучали эффективность этого препарата в предотвращении повторных сердечно- сосудистых осложнений у больных ИБС. Результаты этого исследования, представленные в 2001 г. на очередной сессии American College of Cardiology, интересны не только потому, что в очередной раз доказывают эффективность статинов в снижении уровня ЛПНП крови, но и в связи с тем, что впервые демонстрируют значительное уменьшение содержания системного маркера воспаления - С-реактивного белка - уже после 12 нед лечения. Кроме того, принципиально важной является установленная связь между редукцией уровня ЛПНП и степенью снижения концентрации С-реактивного белка: наибольшее уменьшение содержания этого системного маркера воспаления отмечено при максимальном падении концентрации атерогенных фракций липопротеидов [30]. На основании этого можно заключить, что увеличение концентрации С-реактивного белка является следствием дис- и гиперлипопротеинемии и, следовательно, гипотеза о роли окисленных ЛПНП в инициации воспалительного звена патогенеза атеросклероза и противоспалительном действии статинов получила очередное убедительное доказательство на значительной по объему выборке. Можно ли использовать величину концентрации С-реактивного белка для оценки показаний к назначению статинов с целью первичной профилактики ИБС? Анализ данных, полученных в исследовании AFCAPS/TEXCAPS (Air Force/Texas Coronary Prevention Study), свидетельствует о том, что наименьшая частота сердечно-сосудистых осложнений была отмечена у больных, получавших ловастатин с повышенной концентрацией С-реактивного белка даже при исходно нормальном уровне общего холестерина и ЛПНП [31]. Следовательно, пациентам со стойким повышением концентраций С-реактивного белка, особенно в сочетании с дислипопротеинемией, статины следует назначать, по-видимому, как можно раньше. Cреди немедикаментозных способов уменьшения повышенных концентраций С- реактивного белка продемонстрирована роль коррекции избыточной массы тела и отказа от курения [32]. Польза от применения этих мер может быть особенно очевидна в сочетании с адекватной лекарственной терапией. Таким образом, на современном этапе на вопрос, можно ли отнести С-реактивный белок к "истинным" факторам риска атеросклероза и связанных с ним заболеваний сердечно-сосудистой системы, более корректным представляется ответ, что С-реактивный белок скорее следует рассматривать не как фактор риска, а как маркер выраженности атеросклероза, особенно его нестабильных форм (острых коронарных синдромов). Целесообразность определения С-реактивного белка для оценки риска развития осложненных форм ИБС, в том числе рецидивов нестабильной стенокардии, сегодня не вызывает сомнения. Тест с С-реактивным белком находит все большее применение в клинической медицине, в том числе в кардиологической практике, для стратификации риска осложненного течения ИБС, в первую очередь как маркер острых коронарных синдромов. Возможность использования С-реактивного белка как показателя нестабильности атеросклеротических бляшек подтверждает оправданность мониторирования этого показателя у больных атеросклерозом. Наконец, количественное определение C- реактивного белка в динамике представляет собой один из возможных способов оценки эффективности различных классов лекарственных препаратов (в том числе статинов и нестероидных противовоспалительных препаратов).×
References
- Ross R. N Engl J Med 1999; 340: 115-26.
- Libby P. Circulation 1995; 91: 2844-50.
- Bhakdi S, Torzewski M, Klouche M, Hemmes M. Atrerioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 2348-54.
- Pasceri V, Chang J, Willerson J.T, Yeh E.T. Circulation 2001; 103: 2531-4.
- Pasceri V, Willerson J.T, Yeh E.T. Circulation 2000; 102: 2165-8.
- Zwaka T.P, Hombach V, Torzewski J. Circulation 2001; 103: 1194-7.
- Kuller L.H, Tracy R.P, Shaten J, Meilahn E.N. Am J Epidemiol 1996; 144: 537-47.
- Ridker P.M, Cuhman M, Stampfer M.J. et al. N Engl J Med 1997; 336: 973-9.
- Ridker P.M, Henneckens C.H, Buring J.E, Rifai N. N Engl J Med 2000; 342: 836-43.
- Koenig W, Sund M, Frohlich M et al. Circulation 1999; 99: 237-42.
- Roivainen M, Viik-Kajander M, Palosuo T et al. Circulation 2000; 101: 252-7.
- Jarvisalo M.J, Harmoinen A, Hakanen M et al. Atrerioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 1323-8.
- Biasucci L.M. Eur Heart J 2000; 21: 1560-2.
- Shah P.K. Circulation 2000; 101: 1758-9.
- Koenig W. Ital Heart J 2001; 2: 157-63.
- Liuzzo G, Biasucci L.M, Gallimore L.M et al. N Engl J Med 1994; 331: 417-24.
- Biasucci L.M, Liuzzo G, Colizzi C, Rizzello V. Ital Heart J 2001; 2: 164-71.
- Lindahl B, Toss H, Siegebahn A et al. N Engl J Med 2000; 343: 1139-47.
- De Winter R.J, Bholasingh R, Lijmer J.G et al. Cardiovasc Res 1999; 42: 240-5.
- Heeschen C, Hamm C.W, Bruemmer J, Simoons M. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1535-42.
- Сelik S, Baykan M, Erdol C et al. Clin Cardiol 2001; 24: 615-9.
- Buffon A, Liuzzo G, Biazucci L.M et al. J A Coll Cardiol 1999; 34: 1512-21.
- Milazzo D, Biasucci L.M, Luciani N et al. Am J Cardiol 1999; 84: 459-61.
- Labarrere C.A, Lee J.B, Nelson D.R et al. Lancet 2002; 360: 1462-7.
- Ikonomidis I, Andreotti F, Economou E et al. Circulation 1999; 100: 793-8.
- Azar P.R, Rinfet S, Theroux P et al. Eur Heart J 2000; 21: 2026-32.
- Maron D.J, Fazio S, Linton M.R.F. Circulation. 2000; 101: 207-13.
- Ridker P.M, Rifai N, Pfeffer M.A et al. Circulation 1998; 98: 839-44.
- Ridker P.M, Rifai N, Pfeffer M.A et al. Circulation 1999; 100: 230-5.
- Albert M.A, Danielson E, Rifai N, Ridker P.M. JAMA 2001; 286: 64-70.
- Ridker P.M, Rifai N, Clearfield M et al. N Engl J Med 2001; 344: 1959-65.
- Tchernof A, Nolan A, Sites C.K et al. Circulation 2002; 105: 564-9.