Prognosticheskie faktory mikologicheskogo izlecheniya onikhomikoza pri provedenii sistemnoy protivogribkovoy terapii

Abstract

За последние 10 лет произошли большие изменения в лечении онихомикоза. Внедрение в клиническую практику пероральных противогрибковых препаратов, эффективных в отношении дерматофитов и обладающих способностью накапливаться в тканях ногтей, сделало онихомикоз излечимым заболеванием.

Full Text

Обоснование. Имеются многочисленные публикации по вопросам эффективности и безопасности различных препаратов, применяемых для лечения онихомикоза, однако мало что известно о факторах, которые могут иметь прогностическое значение в отношении отсутствия эффекта обычной терапии. Цели: выявление факторов, определяющих прогноз микологического излечения онихомикоза стоп через 72 нед терапии пероральными противогрибковыми препаратами. Методы: однофакторный и многофакторный логистический регрессионный анализ данных рандомизированного, двойного слепого, контролируемого клинического исследования, в котором участвовали 496 пациентов с онихомикозом, вызванным дерматофитами. Результаты. Микологическое излечение не зависело от таких исходных параметров, как возраст пациентов, пол, масса тела, число пораженных ногтей, площадь поражения, длительность заболевания и предшествующая терапия. Многофакторный анализ прогностических факторов, основанный на оценке параметров через 12 нед лечения, показал, что положительный результат культурального исследования ногтевого материала на 12-й неделе (отношение рисков - ОР: 0,583; 95% доверительный интервал - ДИ: 0,370- 0,918) имел отрицательную связь с микологическим излечением на 72-й неделе. Многофакторный анализ прогностических факторов, основанный на оценке параметров через 24 нед, выявил отрицательную связь между положительным результатом прямой микроскопии на 24-й неделе (ОР:0,373; 95% ДИ: 0,211-0,659) и положительным результатом культурального исследования на 24-й неделе (ОР: 0,293; 95% ДИ: 0,168- 0,513), с одной стороны, и микологическим излечением на 72-й неделе - с другой. Выводы. Культуральное исследование ногтевого материала на 12-й и 24-й неделях и прямая микроскопия на 24-й неделе могут помочь ранней идентификации пациентов, у которых обычная терапия пероральными противогрибковыми препаратами окажется безуспешной. За последние 10 лет произошли большие изменения в лечении онихомикоза. Внедрение в клиническую практику пероральных противогрибковых препаратов, эффективных в отношении дерматофитов и обладающих способностью накапливаться в тканях ногтей, сделало онихомикоз излечимым заболеванием. Результаты контролируемых клинических исследований, в которых применяли стандартные схемы лечения, показали, что примерно у 50% пациентов с онихомикозом, леченных итраконазолом, и у 25% пациентов, леченных ламизилом, не удалось добиться микологического излечения после одного курса терапии. Результаты проведенных недавно долгосрочных исследований свидетельствуют о необходимости более индивидуализированного подхода к таким рефрактерным пациентам, не поддающимся стандартному лечению. Таким образом, было бы полезно идентифицировать трудно поддающихся лечению пациентов на ранних стадиях терапии, с тем чтобы их можно было лечить по индивидуализированным схемам. Результаты однофакторного анализа и результаты многофакторного анализа со статистически значимым ОР Показатель ОР 95% ДИ Микологическое излечение через 72 нед, основанное на исходных факторах Однофакторный анализ Возраст 0,989 0,974-1,004 Пол 1,446 0.979-2,136 Масса тела 1,000 0,989-1,015 Длительность инфекции 1,002 0,987-1,016 Предшествующая терапия 0,976 0,645-1,478 Число пораженных ногтей 0,949 0,886-1,015 Площадь поражения ногтя (%) 1,003 0,995-1,010 Многофакторный анализ Исследуемое лечение ламизилом 4,026 2,716-5,970* Микологическое излечение через 72 нед, основанное на факторах, оцененных на 12-й неделе Однофакторный анализ Изменение площади поражения ногтя (%) 1,003 0,993-1,014 Длина вновь отросшей части ногтя 1,019 0,897-1,157 Обнаружение дерматофита в культуре 0,520 0,349-0,773* Положительный результат микроскопии 0,450 0,257-0,789 Многофакторный анализ Обнаружение дерматофита в культуре 0,583 0,370-0,918 Микологическое излечение через 72 нед, основанное на факторах, оцененных на 24-й неделе Однофакторный анализ Изменение площади поражения ногтя (%) 1,013 1,005-1,021* Длина вновь отросшей части ногтя 1,035 0,950-1,129 Обнаружение дерматофита в культуре 0,243 0,152-0,387* Положительный результат микроскопии 0,287 0,183-0,448* Многофакторный анализ Изменение площади поражения ногтя 1,014 1,004-1,024* Обнаружение дерматофита в культуре 0,293 0,168-0,513* Положительный результат микроскопии 0,373 0,211-0,659* Примечание. * - значимое ОР. Несмотря на обширную литературу по эффективности и безопасности различных препаратов, используемых для лечения онихомикоза, мало что известно о прогностических факторах, которые могли бы иметь отношение к отсутствию эффекта при применении обычной терапии. Клинический опыт дает основание предполагать, что вероятность излечения может зависеть от ряда факторов, таких как возраст, скорость роста ногтей, площадь поражения ногтей, заболевания периферических сосудов и тип онихомикоза. Однако этому пока не найдено клинического подтверждения, которое было бы получено при тщательном и длительном наблюдении определенной когорты пациентов с онихомикозом. Цель настоящего анализа состояла в исследовании того, какие клинические факторы влияют на частоту микологического излечения онихомикоза у больных, получающих пероральные противогрибковые препараты. Пациенты и методы Дизайн исследования Пациенты с онихомикозом участвовали в многонациональном проспективном рандомизированном двойном слепом, двойном маскированном исследовании, в котором сравнивали безопасность и эффективность непрерывного лечения тербинафином (ламизилом) с интермиттирующей терапией итраконазолом. Все пациенты (n=496) находились под наблюдением до 18 мес, и общие результаты этого исследования опубликованы ранее. Пациенты В исследование включали пациентов в возрасте от 18 до 75 лет с клиническим диагнозом онихомикоза стоп, подтвержденным микологически, т.е. обнаружением дерматофитов при культуральном анализе и прямой микроскопии с КОН. В представленный здесь анализ включены данные всех пациентов популяции intention-to- treat. Анализ прогностических факторов микологического излечения через 72 нед Было проведено три отдельных многофакторных анализа микологического излечения через 72 нед, основанных на данных, которые оценивали до начала лечения (исходно), на 12-й и 24-й неделях лечения. В однофакторный анализ, основанный на исходных данных, были включены следующие прогностические переменные: возраст, пол, масса тела, число пораженных ногтей, площадь поражения ногтей, длительность заболевания, предшествующая терапия и вид исследуемого лечения. Прогностическими факторами для 12-й и 24-й недели, включенными в однофакторный и многофакторный логистические регрессионные анализы, были длина отросшей части ногтя, изменение площади поражения ногтей, а также результаты прямой микроскопии с КОН и культурального анализа в указанные временные точки. Обоснование статистического анализа и его методы Влияние исходных клинических и демографических факторов на микологическое излечение через 72 нед оценивали с помощью модели логистической регрессии. Значимость того или иного прогностического фактора определяли, используя значение Р статистики хи-квадрат по Wald и отношение рисков - ОР (риск в данной категории по сравнению с риском в категории сравнения) - с 95% ДИ. Результаты Данные однофакторного и многофакторного анализов прогностических факторов микологического излечения через 72 нед приведены в таблице. Однофакторный анализ прогностических факторов показал, что ни один из исходных клинических параметров не имел статистически значимой связи с микологическим излечением через 72 нед. Лечение ламизилом оказало статистически значимое положительное влияние на микологическое излечение через 72 нед при ОР, равном 4,03, с поправкой на остальные исходные переменные. По данным многофакторного анализа, статистически значимую связь с микологическим излечением через 72 нед имели четыре прогностических фактора. Отрицательную связь с микологическим излечением через 72 нед имели такие факторы, как положительный результат культурального анализа на 12-й неделе терапии и положительные результаты прямой микроскопии и культурального анализа на 24-й неделе. Слабая положительная связь была обнаружена между уменьшением площади поражения целевого ногтя на 24-й неделе и микологическим излечением через 72 нед. Обсуждение На основании оценки микологических данных и исходных характеристик пациента мы установили, что имеется связь между отсутствием микологического излечения онихомикоза через 72 нед и положительными результатами культурального анализа на 12- й и 24-й неделях. Кроме того, имеется связь между положительным результатом прямой микроскопии на 24-й неделе и отсутствием клинического излечения онихомикоза. Интересен тот факт, что ни одна из исходных характеристик пациента и онихомикоза не влияла на микологическое излечение через 72 нед. Ни площадь поражения ногтей, ни число пораженных ногтей, ни длительность онихомикоза не имели статистически значимой связи с результатом лечения. Здесь нужно обратить внимание на то, что мы не имели информации о типе онихомикоза, наличии дерматофитомы и толщине ногтей. Считается, что все эти параметры являются важными прогностическими факторами при лечении онихомикоза. Недавно опубликованное исследование о лечении онихомикоза “пульс-терапией” итраконазолом показало, что такие основополагающие факторы, как длительность онихомикоза, число пораженных ногтей и степень их утолщения влияли на исход лечения. Это исследование, однако, включало небольшое число (63) пациентов. В настоящем исследовании особый интерес представляет тот факт, что обнаружение дерматофита в культуре на 12-й неделе и положительные результаты прямой микроскопии или культурального анализа на 24-й неделе связаны с неудачей терапии. Связь, оцененная на 24-й неделе, более сильная. Положительный результат культурального анализа через 12 нед и положительный результат микологических исследований через 24 нед после начала лечения могут стать прогностическим инструментом, помогающим оценить шанс излечения онихомикоза у пациентов, получающих пероральные противогрибковые препараты. Это может помочь идентифицировать трудно поддающихся лечению пациентов, требующих индивидуализированной терапии.