Lechenie dislipidemii u bol'nykh sakharnym diabetom tipa 2

Abstract

Учитывая повышенный риск возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) у больных сахарным диабетом (СД) типа 2, одна из основных задач лечения этого контингента больных должна состоять в снижении подобного риска. Точные механизмы развития коронарного атеросклероза у больных СД типа 2 остаются не достаточно выясненными. С одной стороны, СД типа 2 как у мужчин, так и у женщин представляет собой важный и независимый фактор риска заболеваний, обусловленных атеросклеротическим поражением сосудистого русла, в особенности ИБС. С другой стороны, во многих исследованиях показана тесная связь между СД типа 2 и другими факторами риска ИБС, в том числе с неблагоприятными изменениями показателей липидного обмена. В связи с этим одна из возможностей первичной и вторичной профилактики ИБС у пациентов с СД типа 2 заключается в коррекции подобных изменений.

Full Text

Учитывая повышенный риск возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) у больных сахарным диабетом (СД) типа 2, одна из основных задач лечения этого контингента больных должна состоять в снижении подобного риска. Точные механизмы развития коронарного атеросклероза у больных СД типа 2 остаются не достаточно выясненными. С одной стороны, СД типа 2 как у мужчин, так и у женщин представляет собой важный и независимый фактор риска заболеваний, обусловленных атеросклеротическим поражением сосудистого русла, в особенности ИБС. С другой стороны, во многих исследованиях показана тесная связь между СД типа 2 и другими факторами риска ИБС, в том числе с неблагоприятными изменениями показателей липидного обмена. В связи с этим одна из возможностей первичной и вторичной профилактики ИБС у пациентов с СД типа 2 заключается в коррекции подобных изменений. Изменения липопротеидов у больных СД типа 2 Для больных СД типа 2 характерно наличие количественных и качественных изменений липопротеидов крови [1, 2]. Из количественных изменений выделяют гипертриглицеридемию и уменьшение холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), обнаруживаемых приблизительно у 20% больных [3]. Повышение уровня триглицеридов (ТГ) и снижение ХС ЛПВП присутствуют уже у пациентов с нарушенной толерантностью к углеводам или с впервые выявленным СД типа 2. Гипертриглицеридемия возникает в результате гиперпродукции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени, а также нарушенного катаболизма ЛПОНП и хиломикронов. Показано наличие связи между увеличением уровня ТГ и снижением ХС ЛПВП [4]. Уровень ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) у больных СД типа 2 и среди населения, его не имеющего, как правило, является идентичным [5]. Согласно данным, представленным на 60-й научной сессии American Diabetes Association (ADA), повышение ХС ЛПНП выявляют у 35-40% пациентов с СД [6]. Увеличение ХС ЛПНП у больных СД типа 2 обусловлено, по-видимому, генетическими причинами и не связано непосредственно с его наличием. Наиболее характерным структурным изменением липопротеидов у больных СД типа 2 является гиперпродукция малых плотных ЛПНП. Показана связь между гипертриглицеридемией и образованием малых плотных ЛПНП [4]. Изменение структуры липопротеидов при СД типа 2 возникает также в результате перекисного окисления входящих в их состав липидов и неферментативного гликирования входящих в их состав аполипопротеинов [7]. Изменения в структуре липопротеидов могут приводить к возникновению атеросклероза даже в отсутствие их количественных изменений. Дислипидемия у больных СД типа 2 как фактор риска ИБС Проспективные исследования, в которых оценивается прогностическое значение изменений показателей липидного обмена у больных СД типа 2, немногочисленны. Одним из наиболее значимых исследований, показавших связь между уровнем общего ХС и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД, является Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) [8]. В это многоцентровое исследование вошли 347 978 мужчин в возрасте от 35 до 57 лет. СД присутствовал у 5163 больных. Учитывая возраст пациентов, можно предположить, что большинство из них имели СД типа 2. Средняя продолжительность наблюдения составила 12 лет. Результаты исследования свидетельствуют о том, что увеличение уровня общего ХС у пациентов с СД сопровождается возрастанием риска сердечно-сосудистой смертности. Согласно результатам большого многоцентрового исследования United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) важным фактором риска ИБС у больных СД типа 2 является увеличение ХС ЛПНП. Его повышение на 1 ммоль/л сопровождается возрастанием риска возникновения ИБС в 1,57 раза [9]. Уменьшение уровня ХС ЛПВП так же, как увеличение ХС ЛПНП, является одним из основных факторов риска ИБС. По данным исследования UKPDS, увеличение ХС ЛПВП на 0,1 ммоль/л сопровождается снижением риска возникновения ИБС на 15%. В отличие от ХС ЛПНП и ХС ЛПВП вопрос о том, считать ли ТГ независимым фактором риска ИБС, является до настоящего времени предметом дискуссий. По данным одиннадцатилетнего наблюдения за 943 мужчинами в возрасте от 43 до 54 лет, имевшими СД или нарушенную толерантность к углеводам и вошедшими в исследование Paris Prospective Study, наличие гипертриглицеридемии сопровождается увеличением риска смерти от ИБС [10]. Согласно сведениям, полученным в исследовании WHO Multinational Study, уровень ТГ у больных СД имеет большую прогностическую ценность в отношении возникновения ИБС, чем уровень общего ХС [11]. В отличие от перечисленных работ многофакторный анализ, проведенный в исследовании UKPDS, не подтверждает того, что ТГ являются независимым фактором риска ИБС. Исследования по медикаментозной коррекции дислипидемии у больных СД типа 2 Существующие в настоящее время рекомендации по лечению дислипидемии у больных СД типа 2 в основном опираются на результаты исследований, показавших возможность первичной и вторичной профилактики ИБС с помощью коррекции показателей липидного обмена у пациентов без СД. Косвенные доказательства положительного влияния гиполипидемической терапии на прогноз больных СД типа 2 были получены после анализа результатов работ, в которые включались больных с этим заболеванием. В исследование Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), проведенном для оценки влияния симвастатина на смертность и заболеваемость больных ИБС, были включены 4444 пациента обоего пола со стенокардией или перенесенным инфарктом миокарда, а также с уровнем ХС 5,5-8,0 ммоль/л и ТГ2,5 ммоль/л. У 202 больных был СД. У 50% пациентов его лечение осуществляли с помощью диеты, у 39% - гипогликемическими препаратами для приема внутрь, 12% больных получали инсулинотерапию. Несмотря на отсутствие возможности точного определения типа СД у пациентов, включенных в исследование, предположительно почти все они имели СД типа 2. На терапии симвастатином находились 105 больных с СД, 97 пациентов получали плацебо. Продолжительность исследования составила в среднем 5,4 года. Терапия симвастатином пациентов с СД привела к снижению риска возникновения серьезных осложнений ИБС (смерти и инфаркта миокарда) на 55%, любых осложнений ИБС - на 39% и клинических проявлений прогрессирования атеросклероза - на 37% [12]. Сведения о влиянии терапии симвастатином на прогноз пациентов с СД, полученные в этом исследовании, имеют некоторые ограничения. В частности, из исследования исключали больных с уровнем ТГ>2,5 ммоль/л, представляющих значительную часть пациентов с СД. У 50% больных коррекцию гликемии осуществляли только с помощью диеты, что говорит о более легком, чем в общей популяции, контингенте пациентов. Значительное число больных СД вошло в исследование Cholesterol and Recurrent Events (CARE), в котором оценивали влияние правастатина на частоту возникновения смерти от ИБС и инфаркта миокарда у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом. В исследование были включены 4159 больных с общим ХС<6,2 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,0-4,5 ммоль/л и ТГ<4,0 ммоль/л. Продолжительность наблюдения составила 5 лет. У 586 (14,1%) пациентов было СД. Терапия правастатином сопровождалась уменьшением риска возникновения осложнений ИБС (смерти от ИБС, повторного инфаркта миокарда, необходимости проведения шунтирования коронарных артерий и их баллонной дилатации) на 25% [13]. В исследовании Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) study, в которое вошли 9014 пациентов, оценивали влияние правастатина на заболеваемость и смертность в связи с ИБС у больных с уровнем общего ХС 4,0-7,0 ммоль/л, которые перенесли инфаркт миокарда или подверглись госпитализации из-за возникновения нестабильной стенокардии. Продолжительность наблюдения составила 6,1 года. Среди 396 из 782 пациентов с СД, принимавших правастатин, уменьшение риска возникновения смерти от ИБС и нефатального инфаркта миокарда составило 19% [14]. В 2001 г. были опубликованы результаты международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS). Его основной целью явилась оценка с помощью количественной ангиографии влияния фенофибрата на динамику атеросклеротических поражений коронарных артерий у больных СД типа 2. DAIS - первое исследование по коррекции дислипидемии непосредственно при СД типа 2. В исследование были включены 418 больных с ХС ЛПНП 3,5-4,5 ммоль/л и ТГ5,2 ммоль/л или ТГ 1,7-5,2 ммоль/л, ХС ЛПНП  4,5 ммоль/л и отношением общего ХС/ХС ЛПВП  4. Продолжительность терапии фенофибратом составила 3 года. Прием препарата сопровождался замедлением прогрессирования коронарного атеросклероза [15]. Основной целью исследования Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VA HIT) явилась оценка влияния гемфиброзила на смертность от ИБС и частоту возникновения нефатального инфаркта миокарда [16]. В исследование были включены 2531 мужчина с ИБС, уровнем ХС ЛПВП  1 ммоль/л и ХС ЛПНП  3,6 ммоль/л. СД имели 627 пациентов; 1264 больных принимали гемфиброзил в суточной дозе 1200 мг, 1267 пациентов - плацебо. Продолжительность наблюдения составила в среднем 5,1 года. Прием больными СД гемфиброзила сопровождался уменьшением риска возникновения летального исхода от ИБС на 24%, нефатального инфаркта миокарда и инсульта [16]. Исследование VA HIT является первым большим многоцентровым плацебо-контролируемым исследованием, в котором было показано достоверное влияние фибратов на клиническое течение ИБС у больных СД. В настоящее время проводится несколько исследований по изучению гиполипидемической терапии у больных СД типа 2 [17]. В исследовании Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Study будет оценена эффективность фенофибрата у больных ИБС с уровнем ТГ > 1 ммоль/л и общего ХС < 5,5 ммоль/л, а также у пациентов без ИБС с уровнем ТГ > 1 ммоль/л и общего ХС<6,5 ммоль/л. Исследование Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) оценивает эффективность терапии аторвастатином у 2120 больных СД типа 2, не имеющих клинических проявлений ИБС, с уровнем ХС ЛПНП  4,14 ммоль/л и ТГ  6,78 ммоль/л. Рекомендации по лечению дислипидемии у больных СД типа 2 Рекомендации ADA, касающиеся лечения дислипидемии у больных СД [5], в основном соответствуют рекомендациям экспертной комиссии National Cholesterol Education Program (NCEP), по мнению которой лечение дислипидемии у больных СД следует осуществлять в соответствии с теми же принципами, как у больных с ИБС [18]. Приоритетной задачей лечения дислипидемии у больных СД типа 2 согласно рекомендациям ADA является нормализация уровня ХС ЛПНП (рис. 1). Подобный подход необходим для лечения как мужчин, так и женщин в связи с отсутствием у последних "защищенности" от возникновения ИБС. Целью лечения является достижение уровня ХС ЛПНП<2,6 ммоль/л (100 мг/дл). При ХС ЛПНП, равном или превышающем это значение, показано назначение лечебной диеты (рис. 2). Медикаментозную терапию следует проводить, если, несмотря на соблюдение диеты, ХС ЛПНП у больных СД типа 2 с ИБС или атеросклеротическим поражением периферических артерий равен или превышает 2,6 ммоль/л (100 мг/дл), а у больных СД типа 2 без этих проявлений сердечно-сосудистой патологии - ХС ЛНП3,4 ммоль/л (130 мг/дл). По мнению American Heart Association (AHA), соблюдение строгой диеты позволяет снизить ХС ЛНП на 0,4-0,65 ммоль/л (15-25 мг/дл) [19]. В связи с этим медикаментозная терапия может быть назначена одновременно с лечебной диетой больным СД типа 2, у которых ХС ЛПНП превышает необходимые значения на 0,65 ммоль/л (25 мг/дл) и более. Некоторое уменьшение ХС ЛПНП (до 10- 15%) у больных СД типа 2 достигается оптимальным контролем гликемии. В связи с тем что при снижении уровня глюкозы происходит уменьшение ТГ, контроль гликемии может сопровождаться благоприятными изменениями в структуре ЛПНП. Второй по значимости задачей лечения дислипидемии у больных СД типа 2, по мнению ADA, является коррекция ХС ЛПВП. Оптимальным считают уровень ХС ЛПВП>40 мг/дл (1,02 ммоль/л) у мужчин и >50 мг/дл (1,28 ммоль/л) у женщин. Связь между содержанием ХС ЛПВП и контролем гликемии отсутствует или является низкой. Потеря массы тела, прекращение курения и повышение физической активности способствуют росту ХС ЛПВП. Увеличение уровня ХС ЛПВП может быть достигнуто с помощью терапии никотиновой кислотой (при тщательном контроле углеводного обмена) или фибратами. Уменьшение ТГ является третьей по значимости задачей лечения дислипидемии у больных СД типа 2. Цель лечения состоит в достижении концентрации ТГ<1,7 ммоль/л (150 мг/дл). Первым шагом в коррекции ТГ у больных СД типа 2 следует считать контроль гликемии; однако ТГ часто остаются повышенными, несмотря на уменьшение уровня глюкозы крови. Падению ТГ способствуют уменьшение массы тела и потребления алкоголя. При отсутствии достаточного эффекта от этих мер рекомендовано проведение терапии фибратами. Выделяют 4 основные группы гиполипидемических препаратов: ингибиторы фермента -гидрокси--метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) или статины (аторвастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин); производные фиброевой кислоты или фибраты (безафибрат, гемфиброзил, фенофибрат, ципрофибрат); секвестранты желчных кислот (колестипол, холестирамин); никотиновая кислота и ее производные (рис. 3). Статины в сравнении с гиполипидемическими препаратами других групп оказывают наиболее выраженное снижение ХС ЛПНП. Ведущая роль статинов в лечении дислипидемий обусловлена результатами исследований, в которых было показано уменьшение смертности и заболеваемости от ИБС при приеме препаратов этой группы. Получены доказательства эффективности статинов с целью как вторичной, так и первичной профилактики ИБС. Согласно рекомендациям ADA статины являются препаратами первого выбора для снижения уровня ХС ЛПНП [5]. Фибраты особенно эффективны в уменьшении уровня ТГ и в увеличении ХС ЛПВП и в меньшей, чем статины, степени снижают ХС ЛПНП. В связи с этим коррекцию ТГ и ХС ЛПВП у больных СД типа 2, имеющих нормальный уровень ХС ЛПНП, можно осуществлять с помощью фибратов. Благоприятное воздействие фибратов на липиды крови заключается также в их способности уменьшать концентрацию малых плотных ЛПНП. Рис.1. Рекомендации American Diabetes Association по лечению нарушений липидного обмена у больных СД. Рекомендации ADA по лечению диабетической дислипидемии ХС ЛПНП<100 мг/дл статины ХС ЛПВП>40 мг/дл фибраты (никотиновая кислота) ТГ<150 мг/дл фибраты Смешанная ГЛП высокие дозы статинов или статины + фибраты ADA: Position Statement. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1): S83-S86. Рис. 2. Рекомендации по коррекции уровня ХС ЛПНП. Рис. 3. Группы гиполипидемических препаратов. Гиполипидемические препараты Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) Фибраты Никотиновая кислота и ее производные Секвестранты желчных кислот Сходное с фибратами действие на показатели липидного обмена оказывает никотиновая кислота. Однако ее применение у больных СД типа 2 не может быть широко рекомендовано в связи с возможностью ухудшения контроля гликемии и усугубления инсулинорезистентности. Кроме того, прием никотиновой кислоты может сопровождаться нежелательным повышением уровня мочевой кислоты. Никотиновая кислота послужила основой для разработки нового поколения гиполипидемических препаратов, оказывающих аналогичное влияние на липиды крови, но имеющих лучшую переносимость и меньшее число побочных действий. Одним из этих препаратов является аципимокс [20]. В отличие от никотиновой кислоты аципимокс не оказывает негативного влияния на углеводный обмен, что дает возможность назначения этого препарата при СД типа 2. Секвестранты желчных кислот обладают способностью повышать уровень ТГ. Они менее эффективны, чем статины в снижении ХС ЛПНП. В связи с этим секвестранты желчных кислот играют второстепенную роль в коррекции дислипидемий у пациентов с СД типа 2. В некоторых случаях использование одного из гиполипидемических препаратов не позволяет добиться желаемого уровня показателей липидного обмена. Так, у больных со смешанной гиполипидемией (ГЛП) прием статинов может не привести к нормализации ТГ. В свою очередь прием фибратов при этом типе ГЛП может нормализовать уровень ТГ, но не вызвать необходимого снижения ХС ЛПНП. Наряду с этим фибраты, в сравнении со статинами, оказывают большее увеличение уровня ХС ЛПВП, снижение которого часто встречается при гипертриглицеридемии. Коррекцию уровня липидов у больных СД типа 2 со смешанной ГЛП следует осуществлять согласно рекомендациям АДА - с помощью высоких доз статинов и контроля гликемии [5]. Во вторую очередь может быть назначена комбинированная терапия статинами и фибратами. В третью очередь рекомендовано использование комбинации фибратов с секвестрантами желчных кислот или статинов с никотиновой кислотой. Учитывая хорошую переносимость флувастатина и более редкое в сравнении с другими статинами возникновение побочных действий при его приеме, флувастатин, по-видимому, может являться препаратом первого выбора при проведении комбинированной терапии статинами и фибратами. В первоначальных публикациях, касающихся комбинированной гиполипидемической терапии статинами и фибратами, сообщалось о возникновении рабдомиолиза при одновременном приеме ловастатина и гемфиброзила. Это послужило основанием для появления мнения о нежелательности подобной комбинации и большой настороженности к использованию комбинированной терапии статинами и фибратами. Однако в последующих работах подчеркивалась хорошая переносимость и безопасность подобного лечения. J.Shepherd проанализировал все случаи возникновения миопатий при одновременном назначении статинов и фибратов у 516 пациентов, вошедших в 20 разных исследований [21]. Автором отмечена редкость повышения уровня креатинкиназы (КК), свидетельствующего о повреждении мышечной ткани. Как правило, подъем КК был преходящим, бессимптомным и не требовал прекращения терапии. Возникновение мышечных болей отмечалось менее чем у 1% пациентов, и ни в одном из случаев не возникло опасных для жизни рабдомиолиза или миоглобинурии. Риск развития миопатии был выше у больных с почечной недостаточностью. По данным VG.Athyros и соавт., подъем трансаминаз более чем в 3 раза, требующий отмены терапии, был выявлен только у 5 (1,3%) из 420 больных [22]. Тем не менее о нежелательности использования гемфиброзила в сочетании со статинами свидетельствуют более поздние сообщения, в которых были отмечены новые случаи возникновения рабдомиолиза при подобной комбинации. Таким образом, характерным для СД типа 2 нарушением липидного обмена, которое нашло отражение в термине "диабетическая дислипидемия", является увеличение в крови содержания ТГ, уменьшение уровня ХС ЛПВП и гиперпродукция малых плотных ЛПНП. Инсулинорезистентность, лежащая в основе СД типа 2, по-видимому, играет основную роль в формировании диабетической дислипидемии. ХС ЛПНП и ХС ЛПВП у больных СД типа 2 так же, как у пациентов, не имеющих этого заболевания, являются важными факторами риска ИБС. Имеются свидетельства того, что уровень ТГ у больных СД типа 2 может иметь более важное прогностическое значение, чем у пациентов без СД. Профилактика ИБС у больных СД типа 2 в сравнении с больными, не имеющими СД, требует более агрессивного вмешательства. Тем не менее большинство больных СД не получают оптимального лечения. По данным Third National Health and Nutrition Examination Survey, среди взрослого населения США, страдающего СД, только 11% пациентов имеют ХС ЛПНП100 мг/дл [23]. Подобная ситуация может являться одной из причин неблагоприятного прогноза больных СД.