Funktsional'naya izzhoga - proyavlenie neerozivnoy reflyuksnoy bolezni ili narushenie vistseral'nogo vospriyatiya v pishchevode?

Abstract

Функциональная изжога является распространенным расстройством, состоящим из нескольких отличимых друг от друга субкатегорий. Диагностика этих субгрупп пациентов в настоящее время требует соответствующей квалификации врача и включает ряд последовательных диагностических процедур. Ответ на потенциальную антирефлюксную терапию в этой категории больных ограничен.Настоящие и будущие стратегии терапии больных с функциональной изжогой включают различные подходы и терапевтические средства, требуют от врача совершенствования знаний и умения использовать имеющийся арсенал лекарственных средств.

Full Text

Введение Симптомы заболевания являются основной причиной обращения пациентов за медицинской помощью, и врачам в течение их профессиональной деятельности необходимо постоянно обновлять свои знания о проявлениях заболевания. В прошлом веке медицинские исследования концентрировались в основном на изучении патогенеза и значительно реже на понимании природы того или иного симптома. Это привело к трансформации медицины от описательной к патогенетической, объясняющей механизм(ы) развития заболеваний. В частности, при преподавании терапевтических дисциплин внимание студентов всегда акцентировали на том факте, что только понимание патогенеза заболевания может позволить успешно осуществить его лечение. Однако это, несомненно, позитивное направление привело и к негативным последствиям: в стремлении постичь механизмы развития заболеваний во многих случаях за рамками изучения оставалось и остается до настоящего времени понимание природы симптомов. Более того, такой подход привел к росту новой генерации врачей, наделенных выраженным скептицизмом в оценке симптомов в случае отсутствия объективных данных, подтверждающих их происхождение. Изучение патогенеза гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) не обошлось без подобного ограничения. Несмотря на значительный прогресс в изучении механизмов, ведущих к гастроэзофагеальному рефлюксу, мы совсем немного преуспели в понимании природы симптомов. Так, типичным примером является раскрытие основного механизма физиологического и патологического рефлюкса - преходящей (транзиторной) релаксации нижнего пищеводного сфинктера (ПРНПС). Несмотря на то что ПРНПС является причиной большинства кислотных рефлюксов в нормальных условиях и при развитии заболевания, реально этот феномен редко ассоциируется с появлением симптомов как у больных ГЭРБ, так и у здоровых людей. Удивительно, но причины, вызывающие появление симптомов ГЭРБ, продолжают ускользать от нашего понимания. Частично, это определяется навязчивой идеей фокусировать внимание не на симптомах заболевания per se, а на избыточном рефлюксе кислоты из желудка в пищевод. Десятилетиями почти все исследования эффективности тех или иных методов терапии концентрировались исключительно в области оценки скорости заживления дефектов слизистой оболочки пищевода или динамики обратного развития симптомов при только одной из форм ГЭРБ - эрозивном эзофагите. Совсем немного терапевтических исследований было осуществлено у больных с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ), а еще в меньшей степени - посвящено оценке происхождения симптомов у этой субпопуляции пациентов. Другой аспект этой проблемы заключен в отсутствии связи между тяжестью симптомов и наличием/отсутствием воспаления в пищеводе. Более того, отсутствует связь между выраженностью симптомов и в случае обнаружения в пищеводе тяжелых повреждений слизистой оболочки. Метанализ, проведенный на основе 16 независимых законченных клинических исследований, выявил одинаковую распространенность умеренной или сильной изжоги при различных степенях тяжести рефлюкс- эзофагита (РЭ) и НЭРБ [1]. Аналогичный характер имело превалирование других симптомов при различных формах ГЭРБ, в частности регургитации кислоты среди больных с НЭРБ и РЭ легкой и тяжелой градации. В последние годы большое внимание сфокусировано на проблеме НЭРБ благодаря нескольким кардинальным терапевтическим исследованиям с вовлечением пациентов, не обращающихся за медицинской помощью. Из этих исследований вышло два важных заключения. Во-первых, у большинства больных с изжогой, живущих в нашем сообществе, не диагностируется повреждений пищевода. Во-вторых, (это положение принято a priori) у больных с типичными симптомами ГЭРБ и нормальной структурой слизистой оболочки пищевода, к удивлению авторов исследований, антирефлюксная терапия оказывала менее выраженное позитивное влияние, чем на пациентов с эрозивным эзофагитом [2]. Эти данные побуждают нас к переоценке нашего понимания механизмов, ведущих к генерации симптомов ГЭРБ, в особенности у больных с нормальной структурой слизистой оболочки пищевода. Определение Среди специалистов нет согласованных позиций в определении НЭРБ. Часть из них НЭРБ обозначают как вариант ГЭРБ, при котором классические симптомы (изжога и регургитация кислоты) не сопровождаются видимыми изменениями слизистой оболочки пищевода при проведении эндоскопического исследования (эндоскопически негативная рефлюксная болезнь - ЭНРБ). Этот тип классификации предполагает, что все пациенты с изжогой имеют тот или иной вариант ГЭРБ независимо от того, имеются ли признаки воспаления пищевода и/или избыточная экспозиция кислоты в его просвете. Однако такое подразделение больных явно усложняет ситуацию, поскольку в категорию больных ГЭРБ включены пациенты с изжогой, развивающейся в условиях нормальной экспозиции кислоты или некислотных стимулов в пищеводе или даже в их отсутствие. Альтернативное определение НЭРБ предложено недавно [3]. В отличие от приведенного выше в нем подчеркивается, что типичные симптомы ГЭРБ ассоциируются с воздействием кислоты без эндоскопических признаков повреждения пищевода. В этом определении причину появления симптомов связывают не с частотой и интенсивностью кислотной экспозиции, а скорее с изменением восприятия кислотного стимула рецепторами слизистой оболочки пищевода. Оно также исключает пациентов с классической изжогой, связанной с воздействием некислотных стимулов. Таким образом, НЭРБ включает гетерогенную группу пациентов. В одну из подгрупп НЭРБ включены пациенты с функциональными расстройствами пищевода - функциональной изжогой. Комитет экспертов по функциональным расстройствам пищевода в качестве субкатегории НЭРБ ввел понятие “функциональная изжога”, диагностика которой возможна после проведения 24-часовой рН-метрии (Римские критерии I) Однако 24-часовая рН-метрия не является "золотым стандартом" диагностики ГЭРБ и не может быть мерилом категорирования больных с симптомами изжоги. Иногда, даже в случае тяжелых структурных изменений слизистой оболочки пищевода, при РЭ отмечаются ложноотрицательные результаты рН-метрии, связанные с преобладанием, например, "щелочного компонента" в содержимом рефлюксата (Прим. автора).. Под функциональной изжогой понимают эпизодически возникающее чувство жжения, локализуемое за грудиной при отсутствии патологического гастроэзофагеального рефлюкса, расстройств моторики или структурных нарушений пищевода (Римские критерии II) [4]. Это определение также неясное и не дает никаких ключей к разгадке механизмов, которые могут привести к появлению изжоги у этих пациентов. Традиционный "внутрипросветный" взгляд на происхождение симптомов ГЭРБ явно недостаточен для объяснения природы функциональной изжоги. Комитет экспертов предположил, что дальнейшее разграничение между подгруппами больных с функциональной изжогой может быть проведено на основе выявления корреляции между изжогой и эпизодами физиологических кислотных рефлюксов. В этой связи вполне резонно рассмотреть центральные и периферические механизмы нервной регуляции и висцерального восприятия для понимания основы развития симптомов у этих пациентов. Эпидемиология Распространенность функциональной изжоги остается предметом эпидемиологических исследований. Большинство пациентов не обращаются за медицинской помощью в случае редкой, эпизодически возникающей изжоги. В нескольких популяционных исследованиях установлено, что более чем у 70% пациентов с изжогой не выявлялись признаки повреждения слизистой оболочки при проведении эндоскопии [5]. Эти результаты отличаются от предыдущих, в которых сообщалось о половине пациентов с изжогой, обратившихся за помощью в медицинские центры, не имевших при этом признаков повреждения пищевода при тщательном эндоскопическом исследовании [6]. От 30 до 50% больных НЕРБ при проведении рН-мониторирования в пищеводе имеют нормальную картину показателей кислотной экспозиции, что предопределяет выделение этих пациентов как подгруппу с функциональной изжогой. Как правило, это молодые пациенты, имеющие нормальную массу тела. Кажущееся превалирование женского пола в этой подгруппе больных, отмеченное в нескольких исследованиях, может на самом деле не отражать истинную демографическую картину, поскольку большинство пациентов с функциональной изжогой уклоняются от обращения за медицинской помощью. Возможно, что это превалирование является сходным с распространенностью функциональных расстройств кишечника среди женского пола. Классификация функциональной изжоги При рассмотрении механизмов, ответственных за развитие симптомов ГЭРБ у пациентов с функциональной изжогой, приходит понимание того факта, что больные с функциональной изжогой также представляют собой гетерогенную группу пациентов. Наличие классических симптомов изжоги при отсутствии повреждений слизистой оболочки пищевода и патологической экспозиции рефлюксата предполагает факт существования части пациентов, чувствительных к физиологической концентрации кислоты, которую большинство нормальных людей не ощущают. У другой части пациентов триггером типичной изжоги являются некислотные внутрипищеводные стимулы. Данные о них весьма скудны, но совершенно определенно, что это пациенты, представляющие собой вполне отличимые подгруппы, входящие в группу больных с функциональной изжогой. Первую подгруппу с варьируемыми определениями как "гиперчувствительный или чувствительный к кислоте пищевод" формируют пациенты, у которых обнаруживается связь между временем появлением симптомов и кислотными рефлюксами, несмотря на то что экспозиция кислоты в пищеводе не выходит за рамки физиологических показателей. В ходе последних исследований выяснено, что до 40% больных составляют эту подкатегорию лиц с функциональной изжогой, у которых индекс симптомов более 50% (SI>50%) [7]. Положительный ответ на терапию в этой категории пациентов достигается только при применении высоких доз ингибиторов протонной помпы. В противоположность этой подкатегории пациентов у другой части популяции (около 60% больных с функциональной изжогой) корреляция между изжогой и кислотными рефлюксами отсутствует или носит крайне низкий характер. У половины из этих больных индекс симптомов имеет менее чем 50% выраженность (SI<50%) [8]. Эти данные свидетельствуют, что изжога у этой части больных развивается или вследствие действия некислотных стимулов, или факторов иных, чем действующие в просвете пищевода. В подобной группе пациентов, как показано в работе Martinez и соавт. [8], средний показатель индекса симптомов оказался всего 12,7%, а среднее число кислотных рефлюксов - 27,5 (для сравнения: в группе НЭРБ- отрицательных больных с гиперчувствительным пищеводом среднее число кислотных рефлюксов было равно 70,7, а в группе больных НЭРБ - 162,9). Напротив, 42,2% симптомов в обсуждаемой группе пациентов развилось при рН>6,0, в группе с гиперчувствительным пищеводом подобная картина отмечалась в 12,9%, в группе с НЭРБ - в 3,87% случаев. В то же время в эту подкатегорию больных с отсутствием связи между развитием изжоги и кислотными рефлюксами входит и еще одна субкатегория лиц. Так, некоторые пациенты предъявляют жалобы на появление симптомов при кратковременном изменении рН в просвете пищевода, даже когда он не падает ниже уровня 4,12 [7]. У этих больных отсутствует связь между симптомами и кислотными рефлюксами с рН <4,0, но имеется тесная ассоциация между развитием симптомов и изменением рН<5,0 в течение короткого времени. Таким образом, некоторых пациентов можно ошибочно зачислить в разряд реагирующих на некислотные стимулы в просвете пищевода. На самом деле это подгруппа пациентов с чрезвычайно высокой чувствительностью в ответ на минимальные краткосрочные изменения рН в просвете пищевода, вызванные физиологическими кислотными рефлюксами. Эти данные позволяют считать, что группа больных с функциональной изжогой разделяется на две подгруппы: с наличием связи между кислотными рефлюксами и появлением симптомов (I) и отсутствием таковой (II). Вторая подгруппа в свою очередь подразделяется на субкатегорию больных с симптомами, обусловленными действием некислотных рефлюксов ("щелочного рефлюкса", нарушениями моторики) (IIa) и субкатегорию больных с кратковременными эпизодами кислотных рефлюксов, не рассматриваемых как патологические, с повышенной чувствительностью пищевода, проявляющейся появлением симптома изжоги (IIб). На рисунке показано подразделение больных с симптомами изжоги и нормальными показателями эндоскопии с учетом приведенных выше подгрупп и субкатегорий [7]. Мы полностью разделяем точку зрения авторов этой классификации, выделивших больных с функциональной изжогой из общей популяции больных ГЭРБ и, соответственно, НЭРБ. Важнейшим фактором, не позволяющим в части случаев провести подразделение пациентов на группы больных с НЭРБ и функциональной изжогой, является факт снижения или исчезновения симптомов в некоторых случаях вследствие медикаментозной терапии, модификации диеты или стиля жизни. Отчасти сделать это трудно по той причине, что многие пациенты не обращаются за помощью в медицинские учреждения в силу эпизодических и невыраженных проявлений заболевания, купируя симптомы с помощью средств безрецептурной продажи. Роль периферических и центральных нервных факторов в патогенезе пищеводных симптомов Восприятие внутрипищеводных стимулов Как указывалось выше, больные ГЭРБ не ощущают большинство эпизодов кислотных рефлюксов. У значительного числа пациентов и здоровых лиц регистрация эпизодов кислотных рефлюксов не совпадает со многими эпизодами изжоги. Не более 5% от всех эпизодов кислотных рефлюксов с рН<4,0 ассоциируются с появлением симптомов независимо от того, имеются или не имеются признаки повреждений слизистой оболочки пищевода [8]. Это наблюдение показывает, что кислотные рефлюксы не являются специфичными стимулами, вызывающими появление симптомов, ассоциированных с восприятием. В частности, абсолютно не ясно, какой из факторов является специфичным для объяснения происхождении феномена изжоги: воздействие кислоты или, скорее, концентрации H+-ионов (рН), эффект суммации нескольких непродолжительных рефлюксов или увеличение их количества и/или продолжительности. Наиболее распространенным триггером симптомов ГЭРБ является пища, в особенности если она богата жирами. Существует несколько достаточно противоречивых исследований, объясняющих механизмы развития симптомов после употребления жирной пищи. Считается доказанным факт модуляции восприятия кислотных рефлюксов (появление изжоги) после инфузии жира в ДПК больных с ГЭРБ. В качестве механизма, объясняющего появление симптомов, рассматривается влияние холецистокинина и других кишечных нейротрансмиттеров и гормонов, выделяющихся клетками ДПК в ответ на поступление жира и различных нутриентов в ее просвет, на процессы висцерального восприятия стимулов в просвете пищевода. Несмотря на то что эти пептиды могут вызывать появление симптомов, действуя как местные факторы, предполагается и вовлечение в этот процесс центральных механизмов, модулирующих висцеральное восприятие в пищеводе. Возможно, что в генерации симптомов играют роль и другие компоненты рефлюксата (пепсин, желчь) и даже увеличение объема пищевода посредством активации рецепторов, воспринимающих объемное растяжение его стенок. У определенной части больных с избыточным вниманием к симптомам своего заболевания, с повышенной "бдительностью" и психологической коморбидностью (тревожность, депрессия, стресс) отмечается нарушение висцерального восприятия в пищеводе. Это проявляется снижением порога действия внутрипищеводных факторов: при низкой интенсивности стимулов появляются симптомы изжоги и боли. Стресс увеличивает восприятие симптомов у пациентов с ГЭРБ. Так, в одном из исследований стресс, индуцированный психологическим воздействием, привел к снижению порога восприятия и увеличил интенсивность восприятия инфузии кислоты в пищевод независимо от степени повреждения слизистой оболочки [9]. Однако далеко не во всех исследованиях был подтвержден факт увеличения кислотных рефлюксов во время стрессорных воздействий. Справедливости ради следует упомянуть и о следующем. Прекращение стрессорных воздействий под влиянием гипноза и мышечной релаксации приводит к субъективному снижению интенсивности симптомов, ассоциированных с рефлюксами. Весьма интересны результаты недавнего исследования, выявившего связь между вариабельностью сердечного ритма, увеличением базальной симпатической и снижением вагусной активностей, с одной стороны, и с другой - увеличением чувствительности к внутрипищеводной перфузии кислоты у больных ГЭРБ с синдромом боли в груди некардиального происхождения в сравнении с контрольной группой [10]. Эти факты в своей совокупности поддерживают концепцию, что гуморальные, нервные и психологические факторы ассоциируются с увеличением чувствительности к симптомам, таким как изжога, но не объясняют пока механизм подобной связи. Однако последние успехи в понимании ответа на рефлюкс со стороны слизистой оболочки и нервной системы начинают ликвидировать дефицит знаний в этой области, и мы считаем целесообразным изложение этих научных фактов в следующих разделах обзора. Является ли кислота единственным фактором, опосредующим развитие симптомов поражения пищевода? Многочисленные исследования прошлых лет привели к появлению аксиомы: "нет кислоты - нет изжоги". В последние годы в связи с появлением новых технических средств стало очевидным, что развитие изжоги и боли пищеводного происхождения может быть обусловлено некислотными стимулами. Так, растяжение стенок пищевода воздухом, поступающим в просвет баллона, вызывает чувство изжоги у значительного числа здоровых добровольцев и воспроизводит этот симптом у половины больных ГЭРБ. При проведении внутрипищеводной ультрасонографии обнаруживается тесная связь между развитием изжоги и абнормально продолжительным сокращением продольных мышц пищевода [11]. Заметим, что эпизоды изжоги в этом случае произошли в отсутствие рефлюкса кислоты и опосредованы сокращением мышц. Итак, оба эти исследования показали, что развитие изжоги может быть следствием действия механического стимула (растяжение стенок вследствие увеличения объема) и изменения моторики (спастического сокращения мышц) даже в отсутствие кислотного рефлюкса. В качестве еще одного фактора, ответственного за появление изжоги у здоровых людей и больных НЭРБ, рассматривается воздействие компонентов желчи при развитии билиарного рефлюкса. При проведении сочетанного исследования кислотного и дуоденогастроэзофагеального рефлюкса обнаружена корреляция между тяжестью повреждения слизистой оболочки пищевода, наличием осложнений и степенью комбинированного воздействия обоих компонентов рефлюксата. Установлено, что комбинированный рефлюкс свойствен 50% больных НЭРБ, 79% больных эрозивным эзофагитом и 95% больных пищеводом Баррета. Однако исследований, которые бы точно установили связь между развитием изжоги и рефлюксом желчи у больных НЭРБ и его специфичность для развития функциональной изжоги, пока еще не проведены. Существуют единичные исследования, которые указывают на то, что билиарный рефлюкс частично определяет симптомы ГЭРБ. Однако довольно часто этот фактор является смешанным по природе (газ, жидкое содержимое кислотного или щелочного происхождения), поэтому довольно трудно дифференцировать этиологическую роль компонентов желчи в формировании чувства изжоги. Комбинированными исследованиями импеданса и рН-метрии установлено, что и у здоровых людей довольно часто обнаруживается рефлюкс в пищевод как жидкого, так и смешанного (газ и жидкость) содержимого некислотного происхождения. Лечение больных ГЭРБ ингибиторами протонной помпы (ИПП) обнаружило трансформацию рефлюкса из преимущественно кислотного по природе в щелочной (билиарный) рефлюкс [12]. Так же как и при развитии кислотного рефлюкса, большинство небилиарных эпизодов не ощущается пациентами или здоровыми людьми. Тем не менее применение новых диагностических тестов позволит в будущем облегчить понимание механизмов висцерального восприятия и генерации симптомов. Висцеральное восприятие в пищеводе Пищевод, так же как и другие внутренние органы, получает двойную сенсорную иннервацию: парасимпатическую и симпатическую (ветви блуждающего нерва и спинальные нервы). Афферентные волокна составляют 80% ствола блуждающего нерва, нейроны в основном сосредоточены в узловатых ганглиях. Рецепторы вагусных афферентных нейронов гетерогенны: в гладким мышцах они чувствительны к механическому растяжению; в слизистой оболочке пищевода - чувствительны к разнообразным химическим или механическим стимулам (полимодальные рецепторы). Эти рецепторы в норме не ассоциированы с функцией распознавания и восприятия болевых стимулов и, соответственно, не играют прямой роли в передаче висцеральной боли на уровне стенки пищевода. Исключение составляет часть рецепторов афферентных волокон блуждающего нерва, обладающих способностью модулировать болевые ощущения. В недавних исследованиях установлена роль вагусных эфферентных путей в восприятии растяжения стенки пищевода [13]. Спинальные афферентные волокна нейронов, локализованных в ганглиях дорсальных путей, напротив, в основном выполняют функцию ноцирецепторов и являются центральным звеном в восприятии дискомфорта и боли. Рецепторы спинальных афферентных нейронов в мышечном слое и серозной оболочке в основном являются чувствительными к механическому воздействию. Внутриэпителиальные нервные окончания спинальных афферентных нейронов участвуют в формировании чувства боли, возникающего в ответ на действие кислотного стимула в просвете пищевода. В этих рецепторах содержатся важнейшие медиаторы (нейротрансмиттеры) висцеральной ноцирецепции: пептид, связанный с геном кальцитонина и субстанция Р. Механизм развития симптомов у больных ГЭРБ остается до конца непонятым. Постулируется, что сенсибилизация хеморецепторов пищевода является причиной развития симптомов. Сенсибилизация в свою очередь может быть обусловлена непосредственным воздействием кислоты и/или непрямым способом - посредством высвобождения воспалительных медиаторов. Доказательством подобного механизма гиперсенсибилизации является факт снижения (нормализации) чувствительности рецепторов слизистой оболочки после уменьшения экспозиции кислоты в пищеводе. На этом фоне абсолютно не понятен механизм генерации изжоги у больных с функциональной изжогой, у которых симптомы развиваются в отсутствие рефлюкса или без него при нормальной морфологической картине слизистой оболочки пищевода без признаков воспаления. Даже находки при проведении электронной микроскопии не могут объяснить генез изжоги, поскольку увеличение парацеллюлярной проницаемости, позволяющее кислоте достигнуть сенсорных окончаний нервов (расширение межклеточных пространств и нарушение тесных клеточных контактов), у больных НЭРБ и функциональной изжогой не коррелирует с низким уровнем восприятия кислотных рефлюксов. Так, более 95% кислотных рефлюксов не ощущается этими категориями больных, более того, симптомы изжоги и боли развиваются в отсутствие кислотных рефлюксов, тем самым поддерживая точку зрения о существовании других факторов, модулирующих висцеральное восприятие в пищеводе [14]. Нам представляется, что симптом изжоги является следствием активации общего механизма формирования ответа на действие в просвете пищевода разнообразных стимулов. В подгруппе больных с гиперчувствительным пищеводом триггером изжоги является физиологическое количество кислоты, поступающее в пищевод, чаще вследствие постпрандиальных рефлюксов, а основой для развития феномена - гиперчувствительность рецепторов слизистой оболочки. В свою очередь гиперчувствительность к кислоте может развиваться вследствие или периферической сенсибилизации нервных афферентных путей, приводящей к извращенному ответу на стимулы просвета пищевода, или за счет нарушений модуляции функции афферентных нервов, происходящих на уровне спинального дорсального пути, или же нарушений восприятия сигнала в центральной нервной системе. Какие факторы являются причинными для развития гиперчувствительности - ясного ответа на этот вопрос пока еще нет, а существующие исследования чрезвычайно противоречивы. У здоровых людей 30-минутная инфузия 0,1 N HCl в дистальный отдел пищевода привела к увеличению сенсорного ответа на электрическую стимуляцию проксимальной части пищевода, свободной от воздействия кислотного стимула. У больных ГЭРБ с болью в груди некардиальной природы отмечен более низкий порог чувствительности к боли в проксимальном отделе пищевода после пробы с ацидификацией дистальной части пищевода и более продолжительный ответ на кислотный стимул, чем у здоровых людей. Помимо этого, у больных также наблюдали снижение порога чувствительности к боли в переднем отделе грудной клетки [15]. Таким образом, это исследование показало развитие вторичной аллодинии - висцеральной гиперчувствительности к безобидным стимулам в нормальной ткани в проксимальном от места повреждения отделе пищевода. Феномен аллодинии у больных ГЭРБ с болью в сердце некардиального генеза был усилен и более продолжителен, чем у здоровых людей. Развившаяся висцеральная и соматическая гиперчувствительность предопределяет последующий феномен - центральную сенситизацию. Увеличение возбудимости нейронов спинного мозга вызывает последующую активацию ноцицептивных волокон С-типа в ответ на местное повреждение ткани, индуцированное инфузией кислоты в дистальном отделе пищевода. Экстраполируя эти факты в клинику, можно предполагать, что первичное повреждение пищевода может приводить к развитию центральной сенситизации и висцеральной гипералгезии, продолжающейся после заживления местных дефектов у определенной категории пациентов. Воспроизведение висцерального восприятия кислоты в просвете пищевода в коре головного мозга К сегодняшнему дню выполнено только несколько исследований, посвященных изучению кортикальных процессов, обеспечивающих висцеральное восприятие в пищеводе. При исследовании функционального состояния с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) установлено, что в ответ на безболевые стимулы, вызванные растяжением баллоном дистальной части пищевода здоровых добровольцев, отмечается билатеральная активация отделов коры головного мозга вдоль центральной борозды, островка и его париетального покрытия [16]. Стимулы же, вызывающие боль в пищеводе, ассоциировались с более интенсивными процессами в тех же отделах и дополнительно с активацией правого переднего участка коры островка и переднего отдела поясной извилины. Другим исследованием функции коры головного мозга является функциональная магнитно-резонансная томография (ФМРТ). Установлено, что 10-минутная перфузия 0,1 N HCl в просвет пищевода здоровых добровольцев не привела к появлению симптомов ГЭРБ во время проведения эксперимента. В то же время отмечено возбуждение заднего отдела поясной извилины коры, париетального и переднесреднего отделов лобной доли головного мозга. В переднем отделе лобной доли отмечена активация области Brodmann, островка, покрытия островковой части и переднего пояскового отдела [17]. Безусловвно, для дальнейшего понимания процессов, отражающих участие центральных отделов в формировании симптомов у больных с ГЭРБ, необходимы дальнейшие исследования в этой области. Было бы интересно выяснить, существуют ли различия в распознавании стимулов в коре головного мозга между больными ГЭРБ и функциональной изжогой. Не менее важным является определение роли психологического статуса и таких процессов, как стресс, депрессия, тревожность, на центральные отделы, вовлекаемые в восприятие пищеводных стимулов. Для продвижения вперед в целях понимания механизмов нарушений мы должны идти от топографических и феноменологических исследований к механистическим. Это подразумевает поиск путей и нейротрансмиттеров, вовлекаемых в процесс генерации симптомов. Диагностика Разграничение больных ГЭРБ и функциональной изжогой на основании клинических данных невозможно, поскольку предикторы этих расстройств пока не известны. С другой стороны, мы знаем об отсутствии корреляции между симптомами и наличием/отсутствием воспаления в пищеводе. Таким образом, для диагностики функциональной изжоги на первом этапе требуется проведение эндоскопии для подтверждения или исключения повреждений пищевода. Данные эндоскопического исследования, однако, не позволяют выделить подгруппы больных с НЭРБ даже при дополнительном исследовании биопсийного материала из дистального отдела пищевода. В одном исследовании было показано, что анализ биопсийного материала повысил чувствительность диагностики у больных с НЭРБ с абнормальной рН-метрией только на 46% по обнаружению маркеров кислотного повреждения (элонгация папилл, увеличение толщины базальной зоны и воспалительная инфильтрация). У пациентов с функциональной изжогой чувствительность морфологического исследования (элонгация сосочков и утолщение базальной зоны) варьировала между 0% и 9% (при исследовании материала, полученного на расстоянии в 2 и 5 см выше пищеводно- желудочного перехода). Это исследование показало, что у пациентов с функциональной изжогой имеются скудные морфологические данные, которые могли бы указывать на изменения, сходные с проявлениями ГЭРБ [18]. В дополнение к эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта для диагностики функциональной изжоги необходимо заключение о физиологических параметрах экспозиции кислоты при проведении рН- метрии. Некоторые специалисты резервируют этот метод в качестве последнего этапа диагностического поиска для пациентов, у которых на втором этапе (после эндоскопии) проведение теста с ИПП не дало положительного результата. Установление диагноза функциональной изжоги является важным для пациентов с отрицательным ответом на начальную терапию ИПП. Пациенты с НЭРБ с таким ответом и являются подгруппой больных с функциональной изжогой. Примерно у половины пациентов с функциональной изжогой омепразоловый тест (20 мг) дает негативный результат [19]. Рекомендуется проводить 24-часовую рН-метрию у всех пациентов, у которых типичная симптоматика не редуцируется после назначения стандартных дозировок ИПП. Известно, что среди пациентов с НЭРБ, у которых была отмечена негативная реакция на назначение стандартных доз ИПП, нормальные параметры рН-метрического исследования отмечены в 60% и более. Многие из этих пациентов страдают не НЭРБ, а функциональной изжогой, хотя точного соотношения различных подкатегорий больных пока не установлено. В реальной клинической практике, при отсутствии возможности проведения рН-метрии в лечебно-диагностических учреждениях используется диагностика "ex juvantibus" c повышением дозы ИПП вдвое. Однако в случае с гиперчувствительным пищеводом такой подход также даст неудовлетворительный результат, поскольку эти больные отвечают только на высокие дозы ИПП. Современная и будущая терапия функциональной изжоги Существует всего несколько исследований, посвященных оптимизации терапии больных с функциональной изжогой. Основной причиной ограниченного клинического ответа на терапию ИПП являются больные с функциональной изжогой. Исчезновение симптомов в ответ на 4-недельную терапию стандартными дозами ИПП варьирует между 46 и 57% случаев их применения у больных с НЭРБ [19]. Этот удивительно низкий уровень ответа на терапию ИПП почти на 10-30% меньше, чем он наблюдается у пациентов с эрозивным эзофагитом, получавших такие же дозировки ИПП [20]. Более чем 45% пациентов с функциональной изжогой продолжали испытывать проявления заболевания, несмотря на 4-недельную терапию омепразолом в дозе 20 мг/сут [19]. В этом же исследовании установлено, что наилучший ответ на терапию дали пациенты, у которых кислотная экспозиция была продолжительной, и, напротив, терапия была неудачной при короткой по продолжительности экспозиции кислоты в просвете пищевода. Таким образом, продолжительность кислотной экспозиции в пищеводе является предиктором положительного ответа на терапию ИПП. Среди больных с функциональной изжогой с негативным ответом на стандартную дозу ИПП следует выделять подгруппу больных с гиперчувствительным пищеводом. Эта часть популяции потенциально должна отвечать на высокие дозы ИПП, необходимые для супрессии кислотообразования в желудке и минимизации кислотной экспозиции в пищеводе. Теоретически это должно способствовать уменьшению выраженности симптомов или даже привести к их исчезновению. На практике этот подход имеет успех в ограниченном количестве случаев. Так, назначение 40 мг омепразола на 14 дней больным с функциональной изжогой, привело к положительному ответу в 37% случаев [21]. В другом исследовании омепразол 40 мг утром и 20 мг вечером был назначен на 7 дней пациентам с функциональной изжогой. Около 40% больных сообщили о 50% уменьшении интенсивности симптомов [22]. В двойном слепом поперечном плацебо-контролируемом исследовании омепразол в дозе 20 мг дважды в течение 4 нед лечения больных с функциональной изжогой привел к редукции симптомов в 61% случаев. Следует отметить, что почти все респондеры имели позитивную корреляцию между их симптомами и эпизодами кислотного рефлюкса [23]. Это исследование показывает, что ИПП могут купировать проявление изжоги в высоких дозах у больных с гиперчувствительным пищеводом в ограниченном количестве случаев. Мы не имеем пока сведений о том, как долго может продолжаться такая терапия и каковы ее последствия, а также можем ли мы увеличить дозу ИПП для еще большего улучшения симптоматики и увеличения числа респондеров. Классификация больных, имеющих симптом изжоги и различные варианты повреждения пищевода. НЭРБ заменено понятием "изжога и нормальные показатели при проведении эндоскопии пищевода", поскольку, как видно из последующих подразделений, в эту категорию входят больные с нормальными или малоизмененными показателями внутрипищеводного pH. (Модификация рисунка, приведенного в обзоре R.Fass, G.Tougas. Functional heartburn: the stimulus, the pain, and the brain [7].) Альтернативные подходы к лечению больных с функциональной изжогой. Использование антацидов Антациды (алмагель нео, гелусил, маалокс и др.) являются популярными безрецептурными средствами, используемыми для купирования изжоги. Ранее считалось, что купирование симптоматики при использовании антацидов возможно только в случае нейтрализации кислоты в желудке, т.е. при введении больших доз. Однако последними исследованиями установлено, что обычные дозы антацидов эффективны в его дистальных отделах не за счет нейтрализации внутрижелудочной секреции, а скорее посредством их взаимодействия с содержимым пищевода, вызывающим появление изжоги [24, 25]. Известно, что достаточно большая часть больных испытывает постпрандиальную изжогу и использует для купирования антациды. Эта группа составляет значительный сегмент в сообществе людей, страдающих изжогой. В подавляющем числе это больные с нормальными эндоскопическими данными в пищеводе. И, безусловно, значительную часть среди них составляют больные с функциональной изжогой. Действительно, необходимость нейтрализации кислоты в желудке при развитии феномена функциональной изжоги более чем сомнительна. Возможно, что нейтрализация небольшого объема кислого рефлюксата с короткой продолжительностью экспозиции в пищеводе возможна при использовании антацидов, в особенности выпускаемых в жидкой или быстрорастворимой форме (алмагель нео, гелусил, маалокс и др.), а также в виде жевательных пластинок. Эта гипотеза была блестяще проверена в недавних исследованиях, показавших высокую способность антацидов нейтрализовать внутрипищеводную кислотность и купировать проявления изжоги у здоровых людей с постпрандиальными рефлюксами. Заметим, что оба исследования были проведены с использованием в качестве метода оценки 24-часовой рН-метрии, результаты которого сопоставлялись с субъективной оценкой интенсивности изжоги по шкале Likert [24, 25]. В этих исследованиях показано, что в результате приема тестовой пищи уже через 60 мин рН в пищеводе падал до значений 5,0-5,5 (физиологических значений), но у части больных вызывал развитие изжоги. Без сомнения, эту подгруппу составляли люди с функциональной изжогой, которая достаточно быстро купировалась применением антацидов. Дополнительным методом, обеспечивающим эффективность антацидов, выпускаемых в форме жевательной резинки, возможно, является стимуляция клиренса пищевода. Известно, что акт глотания индуцирует волну перистальтики пищевода, инициирующую изгнание рефлюксата из пищевода. Многократное проглатывание слюны, образующейся во рту при жевании антацида, помимо нейтрализации кислотного содержимого бикарбонатами и компонентами антацида, увеличивает клиренс пищевода посредством индукции перистальтических волн [25]. В нескольких исследованиях изучалась возможность использования модуляторов болевой рецепции в качестве необходимого компонента терапии больных с функциональной изжогой. Исследования показали, что модуляторы боли могут быть эффективными как при монотерапии, так и в комбинации с ИПП у различных подкатегорий больных с функциональной изжогой. С этой целью используются трициклические антидепрессанты, тразодон, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, которые эффективно уменьшают боль пищеводного происхождения при других функциональных расстройствах пищевода, включая боль в груди некардиального происхождения. Антагонисты 5-гидрокситриптамина имеют некоторый модулирующий эффект на боль, вероятно, посредством влияния на афферентные сенсорные пути. Тегасерод (частичный агонист 5- гидрокситриптамина) может рассматриваться как потенциальный препарат для лечения больных с функциональной изжогой, поскольку в эксперименте эффективно уменьшал число кислотных рефлюксов и модулировал висцеральное восприятие пищеводной боли. Однако для включения этого средства в арсенал препаратов, используемых в терапии функциональной изжоги, нужны клинические исследования. В настоящее время у больных с функциональной изжогой проводятся исследования висцерального аналгезирующего эффекта других модуляторов боли, которые зарекомендовали себя в лечении функциональных расстройств кишечника. Речь идет о каппа-агонистах (федотоцине), антагонистах нейрокининовых рецепторов I и II типов (NK1 и NK2), а также антагонистах рецепторов Nmethyl-D-aspartate. Роль антирефлюксной хирургии в терапии функциональной изжоги не исследовали, поскольку эту субкатегорию больных с нормальными показателями рН в просвете пищевода не включали в показания для проведения оперативного лечения. Резюмируя современные подходы к терапии функциональной изжоги, следует признать, что только в части случаев они полностью совпадают с терапией больных НЭРБ. Является ли оправданным использование высоких доз ИПП для купирования проявлений изжоги, вызванных физиологическими постпрандиальными рефлюксами, или же в этих случаях достаточно ограничиться применением антацидов? Стоит ли увеличивать дозу ИПП при негативном ответе на начальную терапию у больных с функциональной изжогой или же продолжить терапию с включением модуляторов висцеральной чувствительности? Для ответа на эти вопросы необходимы специальные, независимые, исследования с последующим тщательным анализом на основе принципов медицины, основанной на получении доказательств эффективности предлагаемых подходов к терапии. Таким образом, функциональная изжога является распространенным расстройством, состоящим из нескольких отличимых друг от друга субкатегорий. Диагностика этих субгрупп пациентов в настоящее время требует соответствующей квалификации врача и включает ряд последовательных диагностических процедур. Ответ на потенциальную антирефлюксную терапию в этой категории больных ограничен. Настоящие и будущие стратегии терапии больных с функциональной изжогой включают различные подходы и терапевтические средства, требуют от врача совершенствования знаний и умения использовать имеющийся арсенал лекарственных средств.