Kombinirovannaya terapiya gipertonicheskoy bolezni umerennoy i tyazheloy formy techeniya

Full Text

Введение В Российской Федерации, как и во всем мире, артериальная гипертония (АГ) остается наиболее распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы. В большей степени это связано с тем, что АГ, обусловливающая высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, характеризуется широкой распространенностью и отсутствием надлежащего контроля артериального давления (АД) у больных АГ. Эффективность контроля АД остается низкой и находится в пределах 2,5-27,4% в разных странах мира [1-3], что зачастую приводит к развитию осложнений и повышает частоту поражения органов-мишеней. Одним из наиболее ранних признаков поражения органов- мишеней (в частности, почек) при АГ является микроальбуминурия (МАУ), которая служит проявлением клубочковой дисфункции на ранних этапах заболевания. За МАУ принято считать экскрецию альбуминов с мочой в пределах от 30 до 300 мг в сутки, и она определяется примерно у 20-30% больных АГ [4]. МАУ служит универсальным предиктором поражения почек в его наиболее уязвимом и труднодоступным для исследования отделе - аппарате клубочковой фильтрации [5]. В связи с этим проблема своевременной диагностики поражения почек у пациентов с АГ, а именно - выявление МАУ, имеет важное практическое значение. Зачастую причинами более тяжелого течения АГ являются несоблюдение режима терапии, лечение одним, чаще неэффективным, препаратом, наличие у лекарственных препаратов ряда побочных эффектов, низкая приверженность больных к терапии. Малая целесообразность проведения монотерапии у больных АГ убедительно показана в наиболее масштабном исследовании HOT: монотерапия оказалась эффективной лишь у 30% наблюдавшихся больных, в остальных случаях целевые уровни АД достигались лишь при проведении комбинированной терапии препаратами разных групп [6]. В соответствии с этим положением представляется оправданным и целесообразным применение фиксированных комбинаций уже на первом этапе терапии. Для этого должны использоваться оптимальные с точки зрения фармакологии комбинации препаратов, при использовании которых происходит не механическое сложение эффективности, а потенцирование их действия и уменьшается риск развития побочных реакций. Наличие современных комбинированных лекарственных средств дает возможность не только предупредить поражение органов-мишеней, но и улучшить их функцию, добиться в определенной степени обратного развития появившихся изменений. По данным литературы, одной из наиболее рациональных комбинаций для лечения АГ является сочетание ингибитора АПФ и диуретика [7]. Среди препаратов этой группы необходимо отметить ко-ренитек (MSD), являющийся комбинацией ингибитора АПФ эналаприла малеата в дозе 20 мг и диуретика гидрохлортиазида в дозе 12,5 мг. Ко-ренитек относительно недавно появился на российском рынке, в связи с этим представляем собственные результаты применения ко-ренитека у больных АГ умеренной и тяжелой формами течения. Целью настоящего исследования была оценка эффективности и переносимости фиксированной комбинации ингибитора АПФ эналаприла малеата и диуретика гидрохлортиазида - ко-ренитек 20/12,5 мг у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) (умеренная и тяжелая форма течения) в течение 16 нед активного лечения. Материалы и методы В исследование были включены 28 пациентов с ГБ (16 мужчин и 12 женщин), 47-74 лет (средний возраст 58±2 года), со средней длительностью АГ 13,1±1,6 года. Исходно среднее по группе систолическое АД клиническое (САД кл.) составило 158,4±2,1 мм рт. ст. (142-180 мм рт. ст.), диастолическое АД клиническое (ДАД кл.) - 100,2±1,6 мм рт. ст. (88-114 мм рт. ст.). АД кл. определяли как среднее 3 измерений АД ртутным сфигмоманометром в положении сидя после 5-минутного отдыха спустя 24-26 ч после приема препарата [8]. Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили с помощью прибора SL 90207 ("SpacеLabs Medical", США). Исследуя суточный профиль АД (СПАД), рассчитывали комплекс показателей: средние значения САД и ДАД, пульсовое давление (ПД), "нагрузка давлением" по индексу времени (ИВ) и нормированному индексу площади (ИПН); вариабельность АД (ВАР), выраженность суточного ритма (СР) АД по степени ночного снижения (СНС) САД. На нормальный СР указывали значения СНС САД, равные 10-20%. При СНС<10% пациентов классифицировали как "нон-дипперы" (с недостаточным снижением ночного САД), при СНС САД <0% - как "найт-пикеры" (устойчивое повышение АД в ночные часы) и СНС САД >20% - как "овер-дипперы" (с чрезмерным ночным снижением САД) [9, 10]. ПД за 24 ч рассчитывали как разницу между САД и ДАД (расценивали как повышенное при ПД>53 мм рт. ст.) [11]. Показатели, характеризующие утренний подъем АД с 4 до 10 ч, - величина утреннего подъема (ВУП) и скорость утреннего подъема (СУП) САД и ДАД [12]. МАУ рассчитывали иммунотурбидиметрическим методом. Кроме того, рассчитывался ряд показателей, характеризующих продолжительность и стабильность антигипертензивного эффекта. 1). Соотношение N/D, характеризующее выраженность действия препарата ночью по сравнению с дневным временем отдельно для САД и ДАД. Равномерным эффект считали при коэффициенте ~1 [13]. 2). Индекс нестабильности антигипертензивного действия (ИНДn). Низкий ИНД (0-0,5), свидетельствует об эффективности и стабильности действия препарата на протяжении всего интервала времени между приемами [12-14]. 3). Коэффициент Т/Р - отношение остаточного гипотензивного эффекта к максимальному (%). Т/Р, близкий к 100%, свидетельствует о равномерном снижении АД в течение суток. Антигипертензивные препараты, назначаемые 1 раз в сутки, должны иметь Т/Р не менее 50% при выраженном гипотензивном эффекте и не менее 67% при незначительном пиковом эффекте [10]. Критерием эффективности терапии по АД кл. считали снижение ДАД на 10 мм рт. ст. от исходного, а целевым уровнем - ДАД<90 мм рт. ст. [13]; по данным СМАД - снижение среднесуточного ДАД на 5 мм рт. ст. и более от исходного, а в качестве целевого АД при длительности терапии 2-3 мес принимали уровень 140/90 мм рт. ст. для дневных и 125/75 мм рт. ст. для ночных часов [9]. Дизайн исследования Исследование являлось открытым, последовательным, с титрованием дозы. Продолжительность исследования составила 16 нед активного лечения. Всем больным проведено: 1) ЭКГ, для оценки атриовентрикулярной проводимости и исключения гипокалиемии; 2) биохимические и гематологические тесты; 3) оценка микроальбуминурии - исходно, после 4 и 16 нед от начала терапии; 4) для оценки достижения целевого АД - 3-кратное проведение СМАД. Исследование начинали с "отмывочного" периода, когда пациенты принимали гипотензивные препараты лишь по жизненным показаниям, продолжительность которого составила 5-7 дней. Терапию ко-ренитеком начинали с 1/2 таблетки (10/6,25 мг эналаприла/гидрохлортиазида). Больные получали препарат последовательно, с титрованием дозы. В течение первых 2 нед все пациенты принимали 1/2 таблетки ко- ренитека (10/6,25 мг). Через 2 нед в случае недостижения целевого АД больному назначали 1 таблетку ко-ренитека (20/12,5 мг). В конце 4-й недели, после оценки статуса больного и выполнения необходимых исследований, обсуждали вопрос об эффективности проводимого лечения и окончательной дозе препарата. В случае достижения целевого АД больной продолжал лечение на той дозе препарата, на фоне которой было достигнуто целевое АД. Рис. 1. Динамика уровня АД на фоне терапии ко-ренитеком в течение 16 нед. Таблица 1. Динамика показателей суточного профиля АД на фоне терапии ко- ренитеком (М±m) Показател ь Исходн о 4 нед D 1-2 р 16 нед D 2-3 p D 1-3 р 24 ч САД, 151,8±2 143,2±2 - 8,6±2 <0,01 135,9±3 - 7,3±1 <0,000 - <0,000 мм рт. ст. 1 15,9±3 1 ДАД, мм рт. ст. 94,0±2 88,8±1 - 5,2±1 <0,00 1 84,4±1 - 4,4±1 <0,01 - 9,6±2 <0,000 1 ИВ САД, % 85,7±3 67,6±5 - 18,1±5 <0,01 48,3±7 - 19,3±4 <0,001 - 37,4±7 <0,01 ИВ ДАД, % 70,8±4 54,3±5 - 16,5±4 <0,00 1 37,8±5 - 16,5±5 <0,01 - 33,0±5 <0,000 1 ПАД, мм рт. ст. 57,9±2,0 54,2±1, 9 - 3,6±1, 7 0,05 51,3±2, 0 - 2,9±0, 6 <0,001 - 6,6±1, 9 <0,01 День САД, мм рт. ст. 154,4±2 146,7±2 - 7,7±2 <0,01 139,5±3 - 7,2±2 <0,01 - 14,9±3 <0,001 ДАД, мм рт. ст. 96,5±2 91,9±1 - 4,6±1 <0,01 87,6±1 - 4,3±1 0,01 - 8,9±2 <0,01 ИВ САД, % 82,2±3 64,2±6 - 18,0±5 <0,01 44,0±7 - 20,2±5 <0,01 - 38,2±7 <0,001 ИВ ДАД, % 71,1±5 56,7±5 - 14,4±5 <0,01 39,5±5 - 17,2±7 0,02 - 31,6±7 <0,01 ПАД, мм рт. ст. 58,0±2 54,8±2 - 3,2±2 нд 51,7±2 - 3,0±1 <0,01 - 6,3±2 <0,01 Ночь САД, мм рт. ст. 143,9±3 134,0±3 - 9,9±2 <0,00 1 125,3±3 - 8,7±2 <0,001 - 18,6±3 <0,001 ДАД, мм рт. ст. 86,6±2 80,6±1 - 6,0±1 <0,00 1 75,2±2 - 5,4±1 <0,001 - 11,4±2 0,00003 ИВ САД, % 92,6±3 74,9±6 - 17,8±6 0,02 57,0±8 - 17,9±4 <0,001 - 35,6±8 <0,001 ИВ ДАД, % 69,7±5, 49,4±6 - 20,3±4 <0,00 1 34,3±6 - 15,1±5 <0,01 - 35,4±6 <0,000 1 ПАД, мм рт. ст. 57,6±2 53,1±2 - 4,5±2 0,02 50,4±2 - 2,7±1 <0,01 - 7,2±2 <0,01 Таблица 2. Динамика показателей суточного ритма, вариабельности АД и утреннего подъема АД на фоне терапии ко-ренитеком (М±m) Показатель Исходно 4 нед D 1-2 р 24 нед D 2-3 р D 1-3 р СНС САД, мм рт. ст. 6,7±1,6 8,5±1,8 1,8±1,5 нд 10,2±1,6 1,7±1,7 нд 3,5±2,0 0,05 СНС ДАД, мм рт. ст. 9,1±1,5 11,6±218 2,5±1,6 нд 13,7±1,7 2,1±1,3 нд 4,6±2,0 0,01 ВАР САД, день 14,6±0,7 13,9±0,8 - 0,8±0,9 нд 14,4±0,8 0,5±0,7 нд - 0,3±0,9 нд ВАР ДАД, день 10,9±0,5 10,3±0,6 - 0,5±0,7 нд 10,6±0,5 0,3±0,6 нд - 0,2±0,6 нд ВАР САД, ночь 12,4±1,0 12,6±0,9 0,2±1,0 нд 12,5±0,9 - 0,1±1,0 нд 0,1±0,9 нд ВАР ДАД, ночь 10,5±0,9 9,7±0,5 - 0,8±0,9 нд 11,0±0,8 1,3±0,8 нд 0,5±0,9 нд ВУП САД, мм рт. ст. 26,7±2,1 29,1±2,9 2,4±2,0 нд 31,4±2,5 2,3±2,7 нд 4,7±2,8 нд ВУП ДАД, мм рт. ст. 20,7±1,8 21,3±1,8 0,6±1,9 нд 25,1±2,1 3,8±2,0 0,05 4,4±2,5 0,05 СУП САД, мм рт. ст./ч 21,8±2,0 18,3±2,3 - 3,5±2,2 0,08 23,3±2,0 5,0±2,7 0,08 1,6±3,0 нд СУП ДАД, мм рт. ст./ч 18,0±1,2 14,7±1,8 - 3,3±1,9 нд 18,9±1,3 4,3±2,0 0,05 0,9±1,5 Нд Примечание: нд - недостоверно; СНС - степень ночного снижения; ВАР - вариабельность; ВУП - величина утреннего подъема; СУП - скорость утреннего подъема. Рис. 2. Степень снижения МАУ. Результаты и обсуждение Из 28 больных завершили исследование 26 (2 пациента выбыли из исследования из-за возникновения кашля на 7-10-й дни от начала терапии). Средняя доза составила для эналаприла 18,5±0,8 мг и для гидрохлортиазида 11,5±0,5 мг, так как 4 (15%) пациента из 26 достигли целевого АД на 1/2 таблетки ко-ренитека (10/6,25 мг). К 4-й неделе терапии АД кл. у всех больных также достоверно снизилось: САД 146,3±2,2 (і -5,6±1,0; р<0,0001); ДАД 90,4±1,2 (і -5,0±0,7; р<0,0001). По данным СМАД, на фоне 4 нед приема ко-ренитека наблюдали отчетливый антигипертензивный эффект у всех больных (табл. 1), при этом достоверное снижение составило для дневного САД (і -7,7±2,1 мм рт. ст.; р<0,01) и ночного САД (і -9,9±2,4 мм рт. ст., р=0,0008); а также дневного ДАД (і -4,6±1,5 мм рт. ст., р<0,01) и ночного ДАД (і -6,0±1,4 мм рт. ст., р<0,001). От 4-й к 16-й неделе (конечная точка) терапии ко-ренитеком выявлено дополнительное достоверное снижение САД кл. и ДАД кл. (рис. 1): САД снизилось от 146,3±2,2 до 138,0±2,3 мм рт. ст. (і -8,3±1,5; р<0,0001), ДАД снизилось с 90,4±1,2 до 87,7±1,2 мм рт. ст. (і -2,7±0,8; р<0,01). По данным СМАД, к 16-й неделе лечения отмечено равномерное усиление антигипертензивного эффекта у всех больных (см. табл. 1), что выразилось в виде статистически достоверного снижения дневного САД (і -7,2±1,9 мм рт. ст., р<0,01) и ночного САД (і -8,7±1,9 мм рт. ст., р<0,001); а также дневного ДАД (і -4,3±1,4 мм рт. ст.; р=0,01) и ночного ДАД (і -5,4±1,4 мм рт. ст.; р<0,001). Исходно САД и ДАД коррелировали с длительностью течения АГ и возрастом пациентов (r=0,48; p=0,02). Изучение зависимости гипотензивного эффекта терапии ко-ренитеком от исходного уровня АД выявило прямую корреляционную зависимость (r=0,47-0,72; р<0,001), что свидетельствует о том, что степень снижения АД прямо пропорциональна его исходному уровню. У всех больных независимо от СР АД отмечено достоверное уменьшение показателей нагрузки давлением (ИВ и ИПН) для САД и ДАД за 24 ч, день и ночь как к 4-й, так и к 16-й неделе терапии (р<0,001). Особое внимание, очевидно, следует уделить изменениям ПД, произошедшим на фоне лечения ко-ренитеком. Как известно, ПД отражает степень ригидности стенок крупных артерий, их жесткость и отчетливо коррелирует с частотой ряда органных поражений и определяет неблагоприятный прогноз заболевания [15, 16]. У наших больных ПД достоверно уменьшилось с 57,9±2,0 мм рт. ст. до 51,3±2,0 (D ПАД24=-6,6±1,9; p<0,01) с нормализацией его у 69% больных (см. табл. 1). Средняя по группе СНС САД и ДАД исходно была снижена и составила 6,7±1,6 и 9,1±1,5% соответственно. На фоне терапии ко-ренитеком СНС АД достоверно увеличилась, что привело к нормализации СНС АД в целом по группе, и составила 10,2±1,6 (D 3,5±2,0; р=0,05) для САД и 13,7±1,7 (D 4,6±2,0; р=0,01) для ДАД (табл. 2). Индивидуальный анализ СР АД показал, что у большинства пациентов определялся исходно нарушенный СР АД, так как 57% включенных в исследование классифицировались как "нон-дипперы", 11,5% - "найт-пикеры" и 7,6% - как "овер- дипперы". После 16-недельной терапии ко-ренитеком отмечено положительное влияние комбинированной терапии на СР АД. Произошло перераспределение больных по группам следующим образом: у всех больных с исходно нормальным СР, СНС АД не изменилась при равномерном снижении АД в дневные и ночные часы. Так, у 6 (23%) "дипперов" сохранялся исходно нормальный СР АД, а у больных с недостаточным снижением АД и ночной гипертонией отмечено желательное увеличение СНС АД, достигнутое благодаря более выраженному снижению ночного АД - 6 "нон-дипперов" перешли в "дипперы", 2 "найт-пикера" из 3 стали "нон-дипперами". Один "овер-диппер" перешел в "дипперы", за счет преимущественного снижения дневного АД. Нарушенный СР АД является неблагоприятным прогностическим фактором [12]. В проведенных ранее исследованиях было показано самостоятельное неблагоприятное значение нарушенного СР САД вне зависимости от его уровня в ночные часы для поражения органов-мишеней: МАУ, гипертрофия левого желудочка, ранние атеросклеротические поражения экстракраниальной части сонных артерий у больных с ГБ [17]. Снижение АД, сочетающееся с нормализацией СР АД, является более благоприятным фктором, так как оказывает дополнительное органопротекторное действие у больных АГ. Анализируя показатели утреннего подъема (УП) АД, следует отметить, что снижение скорости УП САД и ДАД оказалось недостоверным. Показатели утреннего максимума САД и ДАД достоверно уменьшились (р<0,01 и р=0,04 соответственно). Исходно нормальная вариабельность САД и ДАД в целом по группе на фоне терапии не изменилась. Статистически значимого изменения частоты сердечных сокращений не произошло. Показатели равномерности гипотензивного эффекта составили: N/D - 1,3 для САД и 1,4 для ДАД; ИНД n=0,3 для САД и ДАД; коэффициенты Т/Р 53% для САД и 59,6% для ДАД подтверждают пролонгированное действие ко-ренитека, обеспечивающее достаточный и равномерный антигипертензивный эффект в течение 24 ч, и позволяют принимать препарат однократно в сутки. Применение эналаприла малеата + гидрохлортиазида в дозе 20 мг/12,5 мг через 16 нед привело к выраженному снижению АД у всех больных. Достигли целевого АД по САД 20 (77%) пациентов и 18 (69%) - по ДАД, а по обоим показателям достигли целевого АД 16 (61%) больных. Динамика уровня МАУ также может служить одним из критериев эффективности лечения АГ. Так, снижение АД при одновременном уменьшении МАУ расценивают как более надежный показатель эффективности терапии, чем снижение каждого из этих показателей в отдельности [18]. В нашем исследовании МАУ у пациентов достоверно снизилась с исходного уровня 108,5±10,5 мг/сут через 4 нед до 53,1±5,9 (D -55,4±9,5; р=<0,0001) и через 16 нед до 44,9±6,3 (D от 0 к 16-й неделе -63,6±9,4; р=<0,0001) мг/сут (рис. 2). У 12 (46%) больных МАУ нормализовалась, т.е. достигла порога или опустилась ниже 30 мг/сут. Нормализация МАУ происходила при соответствующей нормализации АД. В литературе неоднократно указывалось на способность ингибиторов АПФ, в частности эналаприла, благотворно влиять как на уровень АД, так и на МАУ. Так, Bigazzi и соавт. (1993) провели клиническое исследование с целью оценки эффективности эналаприла при длительном лечении. По результатам этого исследования при эффективном снижении АД на фоне приема эналаприла экскреция альбуминов с мочой снизилась с 77,1±10,4 до 30,4±7,9 мг/сут [19]. Аналогичные результаты были опубликованы в работе Bianchi и соавт. (1992) [20]. Также корреляционный анализ показал наличие зависимости уменьшения выраженности МАУ от ее исходного уровня (r=0,72, p<0,001) и независимость ее от гипотензивного эффекта проводимой терапии. Таким образом, можно говорить о самостоятельном нефропротективном эффекте терапии эналаприлом в комбинации с гидрохлортиазидом, который, возможно, обусловлен модулирующим влиянием эналаприла на ренин-ангиотензиновую систему и подтверждает гипотезу о возможности негемодинамической коррекции процессов, отвечающих за поражение органов-мишеней при АГ. Уровень глюкозы в крови исходно был выше нормы и составил 6,0±0,3 ммоль/л. На фоне терапии ко-ренитеком отмечено достоверное снижение уровня глюкозы до 5,4±0,2 ммоль/л (D -0,6±0,3; р=0,04). Переносимость препарата у большинства больных была хорошей, за исключением 2 (7%) случаев возникновения кашля на 7-10-й дни приема препарата, что, однако, согласуется с данными литературы о частоте встречаемости побочного эффекта в виде кашля при применении ингибиторов АПФ. Следует подчеркнуть, что на фоне терапии ко- ренитеком у всех больных приверженность к проводимой терапии была высокой, отмечено улучшение самочувствия. Таким образом применение комбинации представителей разных классов антигипертензивных препаратов, в частности ингибитора АПФ эналаприла малеата и диуретика гидрохлортиазида, приводит к потенцированию антигипертензивного эффекта и улучшению СР АД. Показатели равномерности гипотензивного эффекта подтверждают пролонгированное действие ко-ренитека, обеспечивающее достаточный и равномерный антигипертензивный эффект в течение 24 ч, и позволяют принимать препарат 1 раз в сутки даже пациентам с умеренной и тяжелой формами ГБ. Заключение Терапия ко-ренитеком в течение 16 нед оказывает многоплановое корригирующее влияние на показатели СПАД, дает равномерный антигипертензивный эффект, что позволяет принимать его однократно в сутки. Эффективность лечения по АД кл. с достижением целевого уровня САД в 77% и ДАД в 69% случаев. 2. Терапия ко-ренитеком достоверно уменьшает микроальбуминурию с нормализацией у 46% больных. Отсутствие зависимости уменьшения МАУ от гипотензивного эффекта терапии доказывает наличие у данной фиксированной комбинации самостоятельного нефропротективного эффекта. Высокая эффективность терапии ко-ренитеком и ее положительное влияние на органы-мишени позволяет применять эту комбинацию в качестве препарата первого ряда у больных с умеренной и тяжелой формами АГ.

About the authors

I. E Chazova

L. G Ratova

V. V Dmitriev

M. N Khanbalaeva

T. I Kotkina

References

Supplementary files