Issledovanie primeneniya ursodeoksikholevoy kisloty v gepatologii s pozitsii meditsiny, osnovannoy na nauchnykh dokazatel'stvakh

Abstract

Приведены основные эффекты УДХК, которые дают патогенетическое обоснование их применению при различных заболеваниях.

Full Text

Введение Урсодеоксихолевая кислота (УДХК) - третичная желчная кислота, впервые обнаруженная в желчи китайского медведя в 1902 г. УДХК применяется в медицине на протяжении нескольких столетий: еще в древнем Китае высушенную медвежью желчь назначали при лечении заболеваний желудка, кишечника и печени. Химическая структура УДХК была раскрыта в середине 30-х годов, и в 1954 г. T.Kanasawa описал метод ее синтеза, что позволило открыть производство УДХК как лекарственного препарата. В 1974 г. подробно описан метаболизм УЦХК при приеме внутрь [1]. В 1975 г. появляются результаты первого клинического исследования по применению УДХК в растворении холестериновых камней [2]. С момента выхода в свет этой работы и до настоящего времени опубликовано более 2500 статей о свойствах и клиническом использовании УДХК (рис. 1). В 70-х годах прошлого века число статей по УДХК не превышало 20-30 в год, и касались они только лечения желчнокаменной болезни (ЖКБ). В начале 80-х годов ежегодное число статей увеличивается до 50-70 и значительно расширяется спектр показаний. Благодаря работе U.Leuschner и соавт., которые применили УДХК у больных хроническим гепатитом для растворения камней и обнаружили улучшение печеночных функциональных тестов, начинаются клинические исследования по эффективности УДХК при гепатитах. В дальнейшем - конец 80-х - начало 90-х годов прошлого века - появляются публикации об эффективности применения УДХК при хронических холестатических заболеваниях печени: первичном билиарном циррозе (ПБЦ) и первичном склерозирующем холангите (ПСХ). В 90-е годы ежегодное число статей составляет уже 130-150, показания еще более расширяются и охватывают не только печень и желчевыделительную систему, но и другие отделы желудочно-кишечного тракта: пищевод (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, обусловленная желчным рефлюксом), желудок (гастрит типа С), поджелудочную железу (билиарный панкреатит). Описывается положительный опыт применения УДХК после трансплантации печени (реакция отторжения), костного мозга (веноокклюзионная болезнь), сердца (лекарственный гепатит). Рис. 1. Ужегодное количество статей по УДХК (по данным MEDLINE, PUBMED, EMBASE). Рис. 2. УДХК: образование в организме. Метаболизм желчных кислот В печени из холестерина синтезируются первичные желчные кислоты: холевая и хенодеоксихолевая. Из этих кислот в кишечнике под воздействием бактериальной микрофлоры в результате реакций деконъюгации и дегидроксилирования происходит образование вторичных желчных кислот: деоксихолевой и литохолевой. Из хенодеоксихолевой кислоты в печени и кишечнике образуется урсодеоксихолевая - третичная гидрофильная желчная кислота, которая составляется не более 5% от общего пула желчных кислот (рис. 2). До 90-95% желчных кислот реабсорбируется в основном в дистальном отделе подвздошной кишки, та часть, которая миновала илеоцекальный клапан, - в толстой кишке. Таким образом, осуществляется энтерогепатическая циркуляция желчных кислот. Желчные кислоты представляют собой амфипатические вещества, что связано с их молекулярной структурой, которая включает гидрофобную часть (представлена стероидным кольцом и боковой цепью) и гидрофильную часть, определяемую числом и позицией гидроксильных групп и карбоксильной группой на боковой цепи. По возрастанию гидрофобных свойств желчные кислоты располагаются в следующем порядке: холевая (3a, 7a, 12a)  УДХК (3a, 7b) > хенодеоксихолевая (3a, 7a) > деоксихолевая (3a, 12a) > литохолевая (3a). Этот порядок одновременно определяет и увеличение токсичности желчных кислот: именно гидрофобные (соответственно липофильные) свойства обеспечивают проникновение желчных кислот в липидные слои, прежде всего в мембраны, как плазматические, так и мембраны митохондрий, что вызывает изменение их функционирования и в конечном итоге гибель клетки. Механизм действия Ниже приведены основные эффекты УДХК, которые дают патогенетическое обоснование их применению при различных заболеваниях. УДХК и обмен холестерина Основные эффекты УДХК на обмен холестерина включают: снижение секреции холестерина в желчь, уменьшение кишечной абсорбции холестерина и стимуляцию выхода холестерина из камней в желчь. УДХК оказывает также умеренный подавляющий эффект на синтез холестерина в печени, тормозя ГМК-КоА-редуктазу. Замещение токсичных желчных кислот и связанные с этим свойства УДХК конкурирует с токсичными желчными кислотами в процессе абсорбции в тонкой кишке и на мембране гепатоцита. При пероральном приеме в общем пуле желчных кислот доля УДХК увеличивается до 60%. Это приводит к уменьшению всасывания токсичных желчных кислот и поступлению их в печень, что объясняет цитопротективные свойства УДХК. Эти же свойства обеспечиваются и другими механизмами. В частности УДХК способна встраиваться в клеточную мембрану, которая становится более устойчивой к повреждающему действию токсичных желчных кислот и продуктам метаболизма этанола. УДХК предотвращает также другие эффекты токсичных желчных кислот: дисфункцию митохондрий, выход цитохрома С из мембран в цитозоль клетки с последующим развитием апоптоза, нарушение гомеостаза клеточных ионов и клеточной смерти посредством некроза. С замещением токсичных желчных кислот связываются и иммуномодулирующие свойства УДХК. Накопление токсичных желчных кислот при холестазе индуцирует экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости I и II класса на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов, что способствует их распознаванию с последующей деструкцией цитотоксическими Т-лимфоцитами. Уменьшая количество токсичных желчных кислот, УДХК приводит к подавлению этого процесса. Стимуляция желчной секреции Увеличение секреции и стимулирующее воздействие на транспорт желчных кислот и органических анионов в гепатоцитах при назначении УДХК оказывают положительное влияние на холестаз. В дополнение к этому описано стимулирующее действие УДХК на экзоцитоз и включение белков-транспортеров желчных кислот в канальцевую мембрану гепатоцита, а также стимуляция экспрессии транспортных систем (хлорид-бикарбонатного анионообменника) в билиарном эпителии, что также улучшает отток желчи. Антифибротический эффект В экспериментальных моделях показан ингибирующий эффект УДХК на пролиферативную активность человеческих фибробластов, стимулированную фактором роста тромбоцитарного происхождения. Описываются также антиоксидантные свойства, изменение метаболизма простангландинов и жирных кислот, влияние на регенерацию печени при приеме УДХК. Эти эффекты связываются с воздействием на систему цитокинов. Клиническое применение УДХК Все клинические исследования, описанные далее, рассматриваются с позиции медицины, основанной на научных доказательствах, в нисходящем порядке по уровню статистической доказательности: систематический Кокрановский обзор, метанализ Ж рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) Ж неконтролируемые (нерандомизированные) исследования Ж описания отдельных случаев. Приведены законченные и опубликованные до мая 2003 г. исследования, имеющиеся в следующих источниках: The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, PUBMED, отечественные публикации. ЖКБ Именно ЖКБ (речь идет только о холестериновых камнях) стала первой нозологической формой, при которой была подтверждена эффективность применения УДХК. Всего проведено более 70 РКИ. В 1993 г. опубликованы результаты метанализа G.May и соавт., в котором объединены 23 исследования с общим числом больных 1949. Эффективность применения УДХК в различных дозировках сравнивали с лечением хенодеоксихолевой кислотой (ХЕНО) и комбинированной терапией двумя желчными кислотами. Назначение УДХК в дозе более 7мг/кг/сут на протяжении более 6 мес приводило к растворению камней у 38% больных. Монотерапия ХЕНО в высокой дозировке - более 7 мг/кг/сут - давала аналогичный эффект только у 18% больных. Комбинированная терапия УДХК + ХЕНО оценена как наиболее эффективная - 63% положительных результатов. Прогностически значимым критерием эффективности лечения служил размер камней на момент начала лечения не более 10 мм [3]. После проведения пероральной литолитической терапии сохраняется высокий риск рецидива в связи с восстановлением исходных литогенных свойств желчи. По данным разных авторов, такой риск составляет от 27 до 60% в сроки от 12 до 42 мес после удачно завершенной пероральной литолитической терапии. Назначение УДХК в дозе 500 мг/сут, по данным РКИ, уменьшает риск рецидива в эти сроки до 7-22% [4, 5]. С учетом полученных данных в настоящее время после удачно завершенной пероральной литолитической терапии рекомендуется продолжить прием препаратов желчных кислот не менее чем на 3 мес. Развитие или манифестация ЖКБ очень часто происходят при быстрой потере массы тела, например, после операций по созданию малого желудка (43-71%) или назначении низкокалорийной диеты (47%) [6-9]. По данным РКИ, применение УДХК в дозе 1200 мг/сут в течение 16 нед при одновременном назначении низкокалорийной диеты (520 ккал/сут) полностью предотвращало развитие микрохолелитиаза, в то время как у 22% больных контрольной группы развивался микрохолелитиаз и еще у 25% увеличивалось насыщение желчи холестерином [6]. После операций по созданию малого желудка эффективность УДХК в предотвращении развития ЖКБ оценена в нескольких РКИ: препарат назначали в дозе 1000 мг/сут в течение 3 мес. Среднее уменьшение массы тела составило 17% за время наблюдения. ЖКБ развилась у 43% пациентов в контрольной группе, принимавших плацебо и не развилась ни у одного больного, получавшего УДХК [8]. В другом исследовании эффективность УДХК оценена при назначении в трех дозах: 300, 600 и 1200 мг/сут в течение 6 мес. В группе плацебо ЖКБ развилась у 32%, у получавших 300 мг УДХК - только у 13%. При назначении 600 мг и 1200 мг развитие ЖКБ отмечено у 2 и 6% соответственно, что существенно ниже, чем при назначении меньших доз, или отсутствии лечения [7]. ПБЦ печени ПБЦ - хронически протекающее холестатическое заболевание печени, характеризующееся аутоиммунной деструкцией мелких желчных протоков, которая приводит к накоплению токсичных желчных кислот, вызывающих повреждение печеночных долек и приводящих к формированию цирроза. Впервые результаты неконтролируемых исследований были опубликованы в конце 80-х годов прошлого века. В 2001 г. в Кокрановской библиотеке опубликован систематический обзор, охватывающий 16 РКИ с общим числом больных 1422. Средняя доза УДХК составила 8-15 мг/кг/сут, длительность лечения - от 3 мес до 5 лет [10]. Методологическое качество большинства включенных работ было оценено по значению Jadad на 3 (интервал 1-5). Некоторые исследования имели проблемы с так называемым ослеплением. Прием УДХК приводил к достоверному уменьшению выраженности асцита и желтухи, и улучшению биохимических параметров: билирубина, сывороточных энзимов. На летальность (отношение шансов - 0,94), трансплантацию печени (отношение шансов - 0,83), зуд, слабость, сопутствующие аутоиммунные состояния, качество жизни, гистологическую картину печени, портальное давление достоверного влияния УДХК не отмечено. В обзоре не приведены данные относительно прогностических моделей, разработанных специально для ПБЦ: Mayo, Christensen и европейской модели. Европейская модель 2,51 . loge сывороточный билирубин (мкмоль/л) + возраст (возраст [годы] - 20)/10 + 0,88 при наличии цирроза - 0,05 . сывороточный альбумин (г/л) + 0,68 при наличии центрального холестаза + 0,52, если не проводилось лечение азатиоприном Модель Mayo 0,871 . loge сывороточный билирубин (мг/дл) - 2,53 . loge альбумин (г/дл) + 0,039 . возраст (годы) + 2,38 . loge протромбиновое время (с) + 0,859 при наличии периферических отеков Модель Christensen 2,53 . loge сывороточный билирубин (мкмоль/л) - 1,53 + 1,39 при наличии асцита - 0,085 . сывороточный альбумин (г/л) - 34,3 + 0,4 . возраст (годы) - 55 + 0,065 при наличии желудочно-кишечного кровотечения Во всех трех моделях оценивается уровень билирубина как один из наиболее значимых параметров. Однако, как показали данные обзора, несмотря на достоверное снижение билирубина на фоне лечения УДХК, ни летальность, ни необходимость в проведении трансплантации печени не менялись, что может свидетельствовать о большей значимости в прогностических моделях других показателей (возраст, показатели синтетической функции печени, выраженность портальной гипертензии). Серьезные побочные эффекты при лечении УДХК не зарегистрированы. Учитывая эти данные, а также приведенные выше факты о положительном влиянии УДХК на ряд клинических и биохимических параметров, УДХК в отсутствие приемлемой альтернативы остается в настоящее время препаратом выбора для лечения ПБЦ. Следует упомянуть, что ни для одного другого препарата аналогичные данные по результатам метанализа или РКИ отсутствуют. ПСХ ПСХ - хроническое холестатическое заболевание печени, характеризующееся прогрессирующим воспалением и фиброзом внутри- и внепеченочных желчных протоков. Первые РКИ по применению УДХК в лечении ПСХ опубликованы в начале 90-х годов. В одной из таких работ с включением небольшого числа больных УДХК назначали в обычной дозировке - 13-15 мг/кг/сут в течение года. Показано улучшение биохимических параметров (снижение билирубина, ЩФ, ГГТП, АСТ и АЛТ) и улучшение гистологической картины печени [11]. Пилотное исследование, проведенное в 1994 г., включало уже большее число больных и продолжалось 3 года [12]. Применение УДХК в дозе 750 мг/сут на протяжении этого времени приводило к достоверному снижению активности ферментов цитолиза и холестаза, а также намечало тенденцию к уменьшению зуда и астенического синдрома. Показана высокая толерантность приема УДХК, в том числе и у больных с неспецифическим язвенным колитом. Диарея как побочный эффект УДХК развивалась у 8% больных и была купирована снижением дозы до 250-500 мг/сут. Аналогичные данные получены в другом РКИ, где доза УДХК составила 13-15 мг/кг/сут, длительность приема - в среднем 2,2 года [13]. Применение УДХК было ассоциировано с улучшением биохимических показателей (ЩФ, АСТ, билирубин, альбумин), но не влияло на время проведения трансплантации печени. В последние годы проводятся исследования с включением небольшого числа больных, по изучению эффективности и безопасности назначения УДХК в больших дозировках. Так, в работе S.Mitchell и соавт. (2001) показано, что УДХК, назначаемая в дозе 20 мг/кг/сут в течение 2 лет, существенно не влияет на клинические симптомы, но достоверно снижает уровень ЩФ, ГГТП, улучшает холангиографическую картину и степень фиброза печени [11]. В пилотном исследовании D.Harnois и соавт. (2001) доза УДХК увеличена до 25-30 мг/кг/сут. Такая дозировка, применяемая в течение года, в сравнении со стандартной - 13-15 мг/кг/сут - приводила не только к достоверному улучшению биохимических показателей (ЩФ, АСТ, альбумин и билирубин), но и к снижению индекса прогноза Mayo. Толерантность такой дозы не отличалась от меньшей дозировки и оценена как высокая [15]. Модель Mayo для ПСХ 0,535 . loge сывороточный билирубин (мг/дл) + 0,486 . гистологическая стадия + 0,041 . возраст (годы) + 0,705 при наличии спленомегалии Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) ВХБ - холестатическое заболевание, которое обычно развивается на III триместре беременности, самостоятельно разрешается через несколько дней после родов и часто рецидивирует при последующих беременностях. В развитии ВХБ отмечается участие нескольких факторов, из которых ведущим служит повышенная чувствительность к холестатическим эффектам эстрогенов. Заболевание чаще развивается у женщин с семейным анамнезом по ВХБ или указаниями на развитие холестаза при приеме оральных контрацептивов. Холестаз беременных ассоциирован с рядом осложнений: для матери - увеличение послеродовых кровотечений вследствие сниженной абсорбции витамина К, увеличение риска ЖКБ при последующих беременностях; для плода - увеличивается риск недоношенности и перинатальной смертности. Опубликованы результаты систематического Кокрановского обзора, в котором наряду с УДХК оценивалась эффективность других лекарственных препаратов в лечении ВХБ [16]. Все РКИ, касающиеся лечения холестаза беременных, как правило, охватывали небольшое число больных. В систематический обзор были включены три РКИ, где эффективность лечения УДХК сравнивали с плацебо. Общие число больных - 56, доза - 15 мг/кг/сут, длительность лечения - 3 нед. В одном из исследований показано положительное влияние на зуд и снижение содержания в крови желчных солей и печеночных энзимов. В отношении предупреждения осложнений - снижение частоты преждевременных родов показано только в одном исследовании. При комбинированном лечении УДХК + адеметионин отмечено более выраженное снижение зуда и улучшение печеночных функциональных тестов. Показана безопасность применения УДХК для матери и плода. Муковисцидоз Муковисцидоз (кистозный фиброз) - заболевание с аутосомно- рецессивным типов наследования, обусловленное мутацией гена, кодирующего муковисцидозный трансмембранный регулятор, который действует как хлорселективный ионный канал. Основные органы-мишени при муковисцидозе - легкие и поджелудочная железа. С увеличением продолжительности жизни этих больных увеличивается частота гепатобилиарных осложнений, которые развиваются не менее чем у 20% больных. Поражение печени обусловлено нарушением экспрессии гена в эпителии желчных протоков, что приводит к сгущению желчи, развитию холестаза и формированию цирроза печени. В настоящее время нет однозначных данных, подтверждающих эффективность тех или иных лекарственных препаратов в предотвращении прогрессирование поражения печени у больных муковисцидозом. Эффективность применения УДХК при муковисцидозе оценена в 7 исследованиях, из которых только 3 отвечали критериям включения в систематический Кокрановский обзор [17]. В одном исследовании получено улучшение экскреции желчи. В неконтролируемых исследованиях показано положительное влияние на увеличение массы тела. Влияние УДХК на качество жизни, исходы, необходимость проведения трансплантации печени не оценено. В Российском центре муковисцидоза УДХК назначают всем больным муковисцидозом, имеющим признаки поражения печени, в дозе 15-30 мг/кг/сут. В нерандомизированном исследовании при назначении УДХК на протяжении 3 лет получены положительные результаты: улучшение клинических и биохимических данных, уменьшение плотности паренхимы печени, снижения степени ее неоднородности, уменьшение плотности стенки желчного пузыря, отсутствие осадка в просвете желчного пузыря. Переносимость препарата оценена как хорошая [18]. Алкогольная болезнь печени (АБП) АБП включает острый алкогольный гепатит, алкогольный стеатогепатит и цирроз печени. УДХК применяется в лечении двух форм АБП: стеатогепатита и цирроза печени. Следует упомянуть, что исследования по применению тех или иных воздействий при АБП проводятся при отказе пациента от приема алкоголя, что само по себе служит эффективным лечебным воздействием. Открытое исследование R.Bettini, M.Gorini (2000), включавшее 30 больных, показало значительное улучшение печеночных функциональных тестов на фоне приема УДХК в дозе 450 мг/сут в течение 6 мес. Аналогичные результаты получены в РКИ при назначении УДХК в дозе 15 мг/кг/сут в течение 4 нед. Применению УДХК в лечении АБП оценено в нескольких отечественных работах, проведенных в виде нерандомизированных исследований. Отмечено улучшение клинического течения заболевания (уменьшение астенического синдрома, кожного зуда), нормализация печеночных функциональных тестов (маркеров цитолиза) и улучшение гистологической картины печени (уменьшение внутрипеченочного холестаза и регрессия признаков жирового гепатоза) [19, 20]. Полученные результаты требуют подтверждения в широких РКИ. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) НАСГ сочетает в себе признаки стеатоза и воспаления печени. Диагноз ставится на основании биопсии печени после исключения других причин повреждения печени. Патогенез, естественное течение и потенциальное лечение изучены недостаточно. К факторам риска относят ожирение и сахарный диабет. В качестве основного лечебного мероприятия рекомендуют постепенное уменьшение массы тела. Большинство пациентов не имеют клинических симптомов, поэтому в клинических работах основное внимание уделяется оценке данных дополнительных методов исследования. При сравнении УДХК с клофибратом (гиполипидемическое средство) установлено, что только применение УДХК в дозе 13-15 мг/кг/сут в течение года приводит к снижению показателей ферментов цитолиза и холестаза, а также к уменьшению выраженности стеатоза по данным гистологии печени [21]. По предварительным результатам другого исследования, в котором сравнивается эффективность УДХК и токоферола, при назначении обоих препаратов улучшение УЗ-картины отмечено у 44% больных и нормализация ферментов цитолиза - у 83% больных [22]. Вирусные гепатиты Хронический гепатит С На настоящий момент наиболее эффективная терапия, разработанная и рекомендованная для лечения больных хроническим гепатитом С, при наличии показаний включает пегилированный интерферон-a в комбинации с рибавирином. Оценивают клинический, вирусологический, биохимический и гистологический ответы на лечение. В отношении препаратов, не обладающих противовирусными свойствами, ответ на лечение оценивают по клинической картине, биохимическим параметрам и гистологической картине. По результатам РКИ монотерапия УДХК в дозе 450 мг/сут на протяжении 6 мес приводит к достоверному снижению АЛТ и ГГТП [23]. Предприняты попытки оценить свойства УДХК как адъюванта стандартной противовирусной терапии. Следует сразу оговориться, что все проведенные исследования касались применения УДХК как адъюванта интерферона a (ИФНa), когда рибавирин еще не входил в схемы стандартной терапии или его назначение было невозможно. В нескольких РКИ сравнивали монотерапию ИФНa с комбинированной терапией ИФНa + УДХК при первом курсе лечения. Дозы ИФНa составляли 3- 6 млн ЕД 3 раза в неделю, доза УДХК - 10 мг/кг/сут, длительность лечения - 6-12 мес. Комбинированная терапия оказалась более эффективной в быстроте биохимического ответа и его пролонгации, снижении степени портального воспаления и уменьшении индекса Knodell [24-27]. Другое исследование оценивало эффективность УДХК в поддержании ремиссии при назначении после завершения терапии ИФНa. Не получено различий между группами больных, принимавших и не принимавших УДХК, в поддержании биохимического ответа [28]. Еще одно исследование посвящено изучению эффективности УДХК в лечении больных, не ответивших на первый курс лечения ИФНa. Показано достижение биохимического ответа у 38% и вирологического у 8% в группе комбинированной терапии против 12 и 0% соответственно в группе монотерапии ИФНa [29]. В настоящее время с учетом принятых консенсусов по гепатиту С терапия УДХК может рассматриваться как дополнение к стандартной терапии при остром гепатите, как монотерапия при хроническом гепатите при наличии противопоказаний к противовирусной терапии или невозможности ее проведения по другим причинам, а также как адъювант интерферонотерапии при противопоказаниях к назначению рибавирина. Другие заболевания и состояния Наряду с приведенными данными эффективность УДХК оценена в нерандомизированных исследованиях при других заболеваниях и состояниях, в частности при синдроме аутоиммунного перекреста (сочетание аутоиммунного гепатита с ПБЦ или ПСХ), других холестатических поражениях печени: билиарная атрезия, синдром Алажиля, болезнь Кароли, доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз, прогрессивный семейный внутрипеченочный холестаз, СПИД- ассоциированная холангиопатия, холестаз, обусловленный тотальным парентеральным питанием. В отдельных публикациях (описания случаев) показан положительный эффект УДХК в лечении лекарственного холестаза, вызванного комбинированными оральными контрацептивами, даназолом, антибиотиками, анаболическими стероидами, цетиризином, хлорпромазином, изофлураном, каротином. Описан положительный эффект применения УДХК после трансплантации органов и тканей: печени, сердца, костного мозга. Всего описано более 40 нозологических форм, при которых применяли УДХК. Однако большинство работ приведено в виде описаний отдельных случаев или серии наблюдений, что не позволяет дать однозначную оценку эффективности лечебного воздействия.