Pishchevaritel'nye fermenty v gastroenterologii

Abstract

Пищеварительные ферменты - одна из наиболее часто используемых в гастроэнтерологии групп препаратов. Ферменты активно применяют в гастроэнтерологических клиниках. Основным показанием для использования ферментных средств является состояние нарушенного переваривания и всасывания пищевых веществ - синдром мальдигестии/мальабсорбции.

Full Text

Пищеварительные ферменты - одна из наиболее часто используемых в гастроэнтерологии групп препаратов. Ферменты активно применяют в гастроэнтерологических клиниках, эти препараты как безрецептурные широко используются населением. Основным показанием для использования ферментных средств является состояние нарушенного переваривания и всасывания пищевых веществ - синдром мальдигестии/мальабсорбции. Этот синдром имеет сложный патогенез и может развиваться под воздействием различных процессов на уровне просвета желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), его слизистой оболочки или сосудистого русла (рис. 1). Результатом возникших нарушений является недостаточное поступление в организм жиров, белков, углеводов, витаминов, железа и др., однако чаще всего преобладает недостаточность всасывания жиров и жирорастворимых витаминов. Наиболее частыми причинами расстройств переваривания и всасывания пищи в практике гастроэнтеролога являются хронический гастрит с пониженной кислотообразующей функцией желудка, постгастрорезекционные расстройства, желчнокаменная болезнь и дискинезии желчевыводящих путей, хронический панкреатит. Несмотря на то что синдром мальдигестии/мальабсорбции имеет сходные проявления при этих заболеваниях, его лечение имеет ряд особенностей, которые будут рассмотрены в данной статье. Ферментная терапия является одним из наиболее важных компонентов лечения заболеваний, которые сопровождаются мальдигестией/мальабсорбцией. В настоящее время мировая фармацевтическая промышленность выпускает большое количество ферментных препаратов, которые отличаются друг от друга как дозой содержащихся в них пищеварительных ферментов, так и различными добавками (табл. 1). Препараты ферментов выпускаются в различной форме: в виде таблеток, порошка или капсул. Все ферментные препараты можно разделить на три большие группы: таблетированные препараты, содержащие панкреатин или пищеварительные ферменты растительного происхождения; препараты, в состав которых входят помимо панкреатина компоненты желчи, и препараты, выпускаемые в виде капсул, содержащих микрогранулы с энтеросолюбильной оболочкой. Иногда в состав ферментных препаратов включают адсорбенты (симетикон или диметикон), которые уменьшают выраженность метеоризма (табл. 2). Рис. 1. Основные факторы развития мальабсорбции. Таблица 1. Сравнительная характеристика некоторых ферментных препаратов Ферм ент Мез им- форт е Панкур мен Фестал Трифер мент Солизим Панкрео флат Панци трат Кре он Липаз а 3500 МЕ 875 МЕ 6000 МЕ 6 ЕД 20 000 липолитич еских ед. 6500 МЕ 25000 МЕ 800 0 МЕ Проте азы 250 МЕ 63 МЕ 450 МЕ +1500 химотри псин 18 ЕД - 400 МЕ 1250 МЕ 450 МЕ Амил аза 4200 МЕ 1050 МЕ 7500 МЕ 10 ЕД - 5500 МЕ 22 500 МЕ 900 0 МЕ Проче е Компоне нты желчи Диметик он Таблица 2. Сравнительная характеристика основных схем ферментой терапии Лекарственная форма Преимущества Недостатки Традиционные ферментные препараты Низкая стоимость Неустойчивы в кислой среде Необходимо большое количество препарата Традиционные ферментные препараты + блокаторы секреции Защита от воздействия кислоты Необходимо меньшее количество препарата Дорого Побочные действия Сложное соблюдение схемы терапии Таблетированные ферментные препараты, покрытые кислотоустойчивой оболочкой Устойчивость в кислой среде Необходимо меньшее количество препарата Плохое перемешивание с пищей Асинхронный гастродуоденальный транспорт Капсулы, содержащие микросферы Кислотоустойчивость Хорошее перемешивание Необходимо меньшее количество препарата Условие действия: рН ДПК>5,5; рН желудка 5,5 Капсулы, содержащие минимикросферы Дополнительно оптимизирован синхронный гастродуоденальный транспорт Условие действия: рН ДПК>5,5; рН желудка 5,5 Рис. 2. Основные механизмы, определяющие переваривание жира. Рис. 3. Действие микрогранул панкреатина в желатиновой капсуле Поступление в желудок Растворение капсулы и перемешивание с пищей Поступление в двенадцатиперстную кишку Активация в тонкой кишке Рис. 4. Этиология внешнесекреторной панкреатической недостаточности. Хронический панкреатит Первичная недостаточность без панкреатита муковисцидоз опухоли поджелудочной железы, фатерова соска, двенадцатиперстной кишки синдром Швахмана липоматоз поджелудочной железы резекция поджелудочной железы Вторичная панкреатическая недостаточность поражение слизистой оболочки тонкой кишки Ж снижение секреции ХЦК гастринома Ж инактивация ферментов операция по Бильрот 2 Ж нарушение перемешивания, нарушение продукции гормонов дефицит энтерокиназы Таблица 3. Показания к дифференциальному применению разных лекарственных форм ферментных препаратов Патофизиологические характеристики Лекарственная форма ферментного препарата Лечение боли низкой интенсивности у больных панкреатитом Традиционные ферментные препараты с высоким содержанием протеаз Лечение панкреатита при нормальных кислотности и моторике желудка Кислотоустойчивые микросферы в капсулах Заместительная терапия экзокринной панкреатической недостаточности Высокие дозы кислотоустойчивых микросфер Гипо- и анацидные гастриты Традиционные ферменты (гранулы) Купирование дискомфорта в животе у здоровых людей, пациентов с функциональными расстройствами пищеварения Желчесодержащие ферменты Ферменты, содержащие симетикон Нарушение гастродуоденального пассажа (сахарный диабет, Минимикросферы (і<1,4 мм) стеноз привратника, состояние Традиционные ферменты после ваготомии, автономные нейропатии) (гранулы) + блокаторы секреции Состояние после резекции желудка (Бильрот II, операция Уипла) Микрогранулы без желатиновой капсулы + прокинетики Рис. 5. Возможные причины неэффективности заместительной терапии. Неадекватное назначение препарата (нередко для снижения стоимости курса лечения назначают более низкую дозу препарата) Несоблюдение больным схемы терапии: снижение кратности приема; прием в неправильное время: до или после еды. Стеаторея внепанкреатического происхождения (например, целиакия, лямблиоз и др.). Нарушения моторики кишечника, например у больных сахарным диабетом или после ваготомии. Неверный выбор схемы лечения: назначение обычных ферментов (не имеющих кислотозащитной оболочки) без ингибиторов желудочной секреции; использование препаратов, которые из-за больших размеров гранул поступают в двенадцатиперстную кишку неодновременно с пищей. Рис. 6. Побочные эффекты ферментной терапии. Болезненные ощущения в ротовой полости Раздражение кожи в перианальной области Дискомфорт в животе Гиперурикемия Аллергические реакции на свиной белок (в том числе у родственников больных с экзокринной панкреатической недостаточностью и медицинского персонала) Нарушение всасывания фолиевой кислоты (образование комплексов) Фиброз терминальной части подвздошной кишки и правых отделов ободочной кишки Препараты первой группы являются наиболее универсальным средством нормализации пищеварения в ЖКТ и могут использоваться в составе комплексной терапии при всех типах расстройств. Ферментные средства, содержащие чистый панкреатин (панкреатин, мезим-форте) имеют в своем составе протеазы, амилазу, липазу. Они эффективны в качестве заместительной терапии, а также для угнетения внешнесекреторной функции поджелудочной железы у больных с болевой формой хронического панкреатита. С пищеварительными ферментами растительного и грибкового происхождения было связано много надежд, что связано прежде всего с высокой кислотоустойчивостью растительной и грибковой липаз. Однако в экспериментальных условиях бактериальная липаза оказалась в значительно менее эффективной, чем свиная, в связи с чем эти препараты пока не находят применения в клинической практике. Ферментные препараты первой группы не влияют на моторику ЖКТ, секрецию желчи, функцию желчевыводящих путей. Желчьсодержащие препараты используют при состояниях, сопровождающихся снижением доступности пищевых веществ и нарушением солюбилизации жира (рис. 2). Эти препараты способствуют усилению продукции желчи и сока поджелудочной железы и показаны больным с расстройствами желудочной секреции (гипо- и анацидный хронический гастрит, состояния после резекции желудка). Мальабсорбция, которая возникает после хирургического вмешательства на желудке, связана со следующими факторами [1]: снижение продукции соляной кислоты и пепсина; нарушение перемешивания химуса и его механической обработки; нарушение фракционного поступления химуса в тонкую кишку; ускорение пассажа по тонкой кишке; снижение эндогенной стимуляции панкреатической секреции; асинхрония поступления панкреатического сока, желчи и химуса в тонкую кишку. Желчные кислоты повышают сократительную функцию желчного пузыря, что позволяет успешно применять эти препараты для лечения гипомоторной дискинезии (гипокинезии) желчевыводящих путей. Усиление моторики кишечника способствует разрешению имеющихся у больных запоров. Желчьсодержащие препараты принимают по 1-3 таблетки во время или сразу после приема пищи, не разжевывая, 3-4 раза в день курсами до 2 мес. Здоровые лица могут принимать их для купирования диспепсических симптомов после переедания. Препараты, содержащие желчь, следует с осторожностью применять у больных хроническим гепатитом или циррозом печени, так как желчные кислоты по энтерогепатическому пути поступают в печень, где подвергаются метаболизму, а также при холестатических заболеваниях, язвенной болезни, воспалительных заболеваниях толстой кишки. Ферментные препараты, в состав которых входят адсорбенты (симетикон или диметикон), более эффективно по сравнению с обычными ферментными средствами устраняют метеоризм. Во многих случаях это значительно повышает качество жизни больного при расстройствах переваривания или всасывания пищи. Эти препараты очень эффективны у пациентов, страдающих функциональными расстройствами пищеварения, например синдромом неязвенной диспепсии, раздраженной толстой кишки. Третья группа препаратов - капсулы, содержащие микрогранулы (микротаблетки) панкреатина, эффективны при нарушениях гидролиза пищевых веществ (см. рис. 1), при этом они достоверно превышают по эффективности таблетки панкреатина обычных размеров. Особенность этих препаратов заключается в том, что содержащиеся в них ферменты высвобождаются только в щелочной среде тонкой кишки и таким образом избегают разрушения желудочным соком (рис. 3), что значительно повышает эффективность заместительной терапии при синдроме мальабсорбции/мальдигестии. Устойчивость препарата в кислой среде - очень важное свойство, которое резко повышает эффективность ферментов. Так, при использовании препарата, имеющего энтеросолюбильную оболочку, всасывание жиров выше в среднем на 20%, чем при применении обычного средства в такой же дозе. Однако в некоторых случаях преимущество препарата может становиться его недостатком: действие препарата нарушается при защелачивании среды в желудке (особенно у больных после хирургического вмешательства на желудке) и при закислении среды в двенадцатиперстной кишке. В этих случаях эффективность капсулированных ферментов может быть даже ниже, чем таблеток или порошка панкреатина. Заместительная ферментная терапия при развитии экзокринной недостаточности поджелудочной железы необходима при различных заболеваниях, когда наступает атрофия более чем 90% паренхимы органа [2] (рис. 4), возникающая чаще всего на поздней стадии хронического панкреатита. Показаниями служат стеаторея (потеря жира с калом более 15 г/сут), прогрессирующее похудание, диарея, диспепсические симптомы. Лечение внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы до сих пор остается сложной задачей. В настоящее время наиболее устоявшимся можно считать проведение терапии по нескольким направлениям: отказ от употребления алкоголя, соблюдение диеты с низкокалорийным содержанием жира и частым приемом небольших количеств пищи, заместительная терапия, борьба с витаминной недостаточностью (витамины А, D, E, K и В), лечение эндокринных нарушений, купирование боли. Размер частиц современных препаратов не превышает 2 мм, что обеспечивает одновременную эвакуацию пищи и ферментов. Современные исследования показывают, что пищеварительные панкреатические ферменты в традиционной, неэнтеросолюбильной, форме обеспечивают купирование болей в период обострения [3]. Попадание ферментов поджелудочной железы (прежде всего трипсина) в двенадцатиперстную кишку разрушает рилизинг-пептиды секретина и холецистокинина и вызывает уменьшение панкреатической секреции, обеспечивая функциональный покой органа. В результате значительно повышается эффективность заместительной терапии, уменьшается или отпадает необходимость в назначении препаратов, блокирующих желудочную секрецию. Обратной стороной препаратов третьей группы является то, что ферменты не успевают активизироваться в двенадцатиперстной кишке - основном месте выработки регуляторных пептидов поджелудочной железы. Низкая активность протеаз в двенадцатиперстной кишке не позволяет прервать стимуляцию панкреатической секреции по механизму отрицательной обратной связи, не снижает давление в протоках и паренхиме поджелудочной железы. Высокое интрапанкреатическое давление считается основным механизмом развития интенсивной боли при хроническом панкреатите, в связи с чем капсулированные ферменты рекомендуют лишь в качестве заместительной терапии, а для купирования боли (особенно при внутрипротоковой гипертензии) - традиционные таблетки или порошок панкреатина. Ферменты третьей группы, активация которых происходит дистальнее двенадцатиперстной кишки, не оказывают существенного влияния на боль при хроническом панкретите. По сведениям, полученным G.Farkas, T.Takacs и соавт. (1999), назначение больным после резекции поджелудочной железы капсул панкреатина в дозе 25 000 ед. 3 раза в сутки в течение 10 дней не привело к изменению функции поджелудочной железы, по данным эластазного теста, по сравнению с приемом плацебо [4]. Тем не менее проводимая терапия позволила эффективно устранить симптомы мальдигестии, стабилизировать массу тела (в группе сравнения - похудание на 3,5 кг за то же время) и улучшить результаты крахмального теста на 35%. Выбор ферментного препарата. Многие авторы сходятся в том, что выбор препарата для лечения тяжелой мальдигестии/мальабсорбции должен основываться на следующих показателях: 1) высокое содержание липазы в препарате - до 30 000 ед. на 1 прием пищи (поскольку при экзокринной панкреатической недостаточности переваривание жиров нарушается в первую очередь); 2) наличие оболочки, защищающей ферменты от переваривания желудочным соком (основные составляющие ферментных препаратов - липаза и трипсин - быстро теряют активность в кислой среде: липаза при рН<4,0, трипсин при рН<3,0; до попадания препарата в двенадцатиперстную кишку может разрушаться до 92% липазы); 3) маленький размер гранул, наполняющих капсулы (одновременно с пищей эвакуация из желудка препарата происходит лишь в том случае, если размер его частиц не превышает 2 мм); 4) быстрое высвобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки; 5) отсутствие желчных кислот в составе препарата (желчные кислоты вызывают усиление секреции поджелудочной железы, что обычно нежелательно при обострении панкреатита; кроме того, высокое содержание желчных кислот в кишечнике, которое создается при интенсивной ферментной терапии, вызывает хологенную диарею). В оценке эффективности ферментной терапии, в частности заместительной терапии, и определении оптимальных доз остается много открытых вопросов. Так, описывают две группы больных: пациентов, у которых секреция поджелудочной железы превышает 10%, но тем не менее наблюдается стеаторея; и тех, у которых секреция липазы практически отсутствует, однако сохраняется нормальное выделение жира с калом [5]. Это может быть связано, соответственно, с различной резервной секреторной способностью поджелудочной железы и действием непанкреатических липаз (продуцируемых слизистой оболочкой языка и желудка, преимущественно верхней частью большой кривизны). По оценкам исследователей, у больных с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы может всасываться более 50% жира, поступающего с пищей, в отсутствие регистрируемой активности панкреатической липазы. Показано, что у больных тяжелым панкреатитом со стеатореей при приеме 100 г жира с пищей 20-50 г жира может всасываться без заместительной ферментной терапии. По данным C.Abrams, M.Hamosh и соавт. (1987) [6], у больных с панкретической экзокринной недостаточностью непанкреатические липазы дают более 90% общей липолитической активности на уровне дуоденоеюнального перехода, тогда как у здоровых - 7%. Это наблюдение по крайней мере отчасти может объяснять, почему некоторые больные не нуждаются в заместительной ферментной терапии после операции тотальной панкреатэктомии. Одних лишь препаратов панкреатина недостаточно для купирования панкреатической стеатореи. Интересные данные были получены A.Opekun, F.Sutton и D.Graham в 1997 г. [7]. При назначении капсулированного препарата 6 больным хроническим панкреатитом наблюдали снижение стеатореи по сравнению с приемом плацебо при всех разовых дозах (3 раза в сутки): 8000 ед. липазы (р>0,05), 20 000 ед. (p=0,02) и 32 000 (p=0,02). Однако не было обнаружено зависимости содержания жира в кале от дозы препарата. Лишь у 50% больных при приеме наиболее мощной терапии потеря жира была менее 10% от жира, принимаемого с пищей. Авторы предполагают существование порога эффективности ферментов, при достижении которого дальнейшее повышение дозы не приводит к уменьшению стеатореи. Отчасти это можно объяснить более интенсивным разрушением липазы ферментного препарата протеазами, в нем же содержащимися. Причины неэффективности заместительной терапии могут быть связаны как с неточной диагностикой заболевания, так и с неадекватным назначением терапии больному (рис. 5). Повышение эффективности ферментной терапии. Адекватная терапия синдрома мальдигестии/мальабсорбции требует использования высоких доз ферментных препаратов. Обычно бывает необходимо применять ферменты в капсулированной форме. Режим дозирования препарата следующий: по 1-4 капсулы ферментного препарата при основных приемах пищи (в начале приема пищи) и 1 капсула (таблетка) при приеме небольшого количества пищи. Больному следует избегать употребление пищи, богатой клетчаткой, поскольку она снижает активность ферментов как in vitro, так и in vivo. Основным компонентом ферментного препарата, определяющим эффективность терапии расстройств пищеварения, является липаза. В то же время протеазы и прежде всего трипсин являются главными ингибиторами липазы. Поэтому для купирования стеатореи не следует стремиться к значительному повышению протеолитической активности химуса. Нередко высокая доза ферментов, поступающих в желудок, не обеспечивает желаемого результата: основные составляющие ферментных препаратов - липаза и трипсин - быстро теряют активность в кислой среде, поэтому до попадания препарата в двенадцатиперстную кишку может разрушаться до 92% липазы. Эффективность ферментной терапии может быть повышена одновременным назначением антацидных или антисекреторных препаратов, но необходимо помнить, что антациды, содержащие кальций или магний, ослабляют действие ферментных препаратов (табл. 3). Побочные эффекты ферментной терапии (рис. 6) обычно не носят тяжелого характера, наиболее известный опасный побочный эффект - развитие фиброзирующей колопатии, которая возникает при длительном приеме очень высоких доз капсулированных ферментов - более 50 тыс. ед. липолитической активности на 1 кг массы тела в сутки.