Rezul'taty issledovaniya ALLHAT: revolyutsiya v lechenii arterial'noy gipertenzii ili prosto novye fakty?

Abstract

В конце 2002 г. были опубликованы результаты исследования ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). Окончание любого исследования, если оно имеет масштабный характер, большую продолжительность и, самое главное, если оно должно ответить на ряд назревших принципиальных вопросов, ожидается с определенным нетерпением.

Full Text

В конце 2002 г. были опубликованы результаты исследования ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [1]. Окончание любого исследования, если оно имеет масштабный характер, большую продолжительность и, самое главное, если оно должно ответить на ряд назревших принципиальных вопросов, ожидается с определенным нетерпением. Результаты данного исследования ожидались с особенным интересом и даже с ощущением возможной интриги. Иллюстрацией ожидания является тот факт, что отнюдь не медицинское издание “New York Times” практически сразу после опубликования итогов ALLHAT на первой полосе поместило большую статью с комментариями исследования. А иллюстрацией состоявшейся интриги является то, что уже через четыре дня в этом же издании была прокомментирована собственная же статья с весьма существенными поправками. Более того, такое солидное издание, как “The Wall Street Journal” уже 13 февраля 2003 г. опубликовало статью, в которой специалистами подвергались критике результаты данного исследования, поскольку они существенно противоречили результатам ранее проведенных трайалов [2]. Чем же объясняется столь повышенный интерес к результатам данного исследования? Пожалуй, это можно объяснить тем, что ожидание его итогов помимо сугубо научно- практической имело более чем обычно выраженную экономическую заинтересованность. Дело в том, что ежегодная стоимость антигипертензивных средств, используемых для лечения 50-60 млн больных с повышенным давлением в США, составляет весьма внушительную сумму в 15,5 млрд долларов [3]. При этом, как известно, для терапии широко применяются более дешевые по стоимости "старые" препараты - диуретики и бета-адреноблокаторы (БАБ) и более дорогие "новые" - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы кальциевых каналов (БКК) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). И те и другие препараты доказали свою высокую эффективность и в плане снижения артериального давления, и в плане профилактики развития сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертензией - АГ (исследования SHEP, STOP-2, Syst-Eur, HOPE, PROGRESS, NORDIL). Очевидно, что давно назрел вопрос: если и те и другие препараты эффективны, то стоит ли использовать более дорогие средства для, как правило, очень длительной (пожизненной) терапии? Кроме того, накопился еще целый ряд не менее важных вопросов: Что более эффективно снижает артериальное давление (АД) - "старые" или "новые" препараты? Что эффективнее в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ - "старые" или "новые" препараты? Что эффективнее "работает" в подгруппах высокого риска среди больных АГ (пожилые, больные диабетом, негры) - "старые" или "новые" препараты? Могут ли быть окончательно реабилитированы БКК? Каково реальное место диуретиков в лечении АГ? По поводу двух последних вопросов необходимы небольшие комментарии. Сейчас нам кажется, что даже сама поставновка вопроса о какой-то реабилитации БКК является совершенно неуместной. Однако еще совсем недавно, в середине 90-х годов прошлого века, дело обстояло именно так. Как известно, в 1995 г. был опубликован метанализ В.Psaty [4], в котором представлены результаты сравнения лечения больных АГ и 7- летнего лет наблюдения за риском развития или неразвития инфаркта миокарда (ИМ). Оказалось, что риск развития ИМ увеличивался на 60% у больных АГ, получавших верапамил, дилтиазем или нифедипин в сравнении с больными, получавшими бета- блокаторы или диуретики. При этом риск имел отчетливый дозозависимый характер. В том же году были представлены данные метанализа C.Furberg [5], который показал, что применение нифедипина у больных АГ, перенесших ИМ, повышал летальность, возраставшую параллельно увеличению дозы препарата. Все первоначальные гипотезы, комментировавшие эти неблагоприятные эффекты БКК (наличие проишемического эффекта из-за "коронарного обкрадывания", увеличение миокардиального потребления кислорода на фоне снижения АД, отрицательный инотропный эффект, прогеморрагический эффект вследствие вазодилатации и торможения аггрегации тромбоцитов), в конечном итоге были объяснены короткодействием приеменяемых в тот период препаратов I поколения [6]. В дальнейшем было продемонстрировано, что применение БКК пролонгированного действия (II поколение) - фелодипин (исследование НОТ, 1998) и нифедипин ГИТС (исследование INSIGHT, 2000) - позволяет не только достоверно снижать АД, но и значительно уменьшать частоту развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако результаты исследования STOP-Hypertension-2 (1999) показали, что риск развития ИМ и хронической сердечной недостаточнорсти (ХСН) был все-таки выше у больных, получавших БКК (фелодипин и исрадипин) в сравнении с ИАПФ, тогда как не было различий по сравнению диуретиков и БАБ. В настоящее время в качестве антигипертензивных средств, безусловно, доминируют БКК III поколения (амлодипин и лацидипин). Однако они тоже должны были доказать свою эффективность и безопасность в сравнении как со "старыми", так и с другими, “новыми” антигипертензивными средствами. Исследование ALLHAT (наряду с трайалами ASCOT, VALUE и SHELL) должно было выполнить эту задачу. Не все просто обстоит и с диуретиками. Хотя эти препараты наряду с БАБ действительно относятся к средствам, первыми зарекомендовавшими себя в качестве эффективных и безопасных препаратов при лечении АГ, у абсолютного большинства практикующих врачей в отношении их сложился ряд стереотипных представлений. В 80-е годы минувшего столетия считалось, что диуретики не уменьшают осложнения ИБС из-за метаболических эффектов (увеличение в крови концентрации холестерина, глюкозы и мочевой кислоты) и поэтому не могут рассматриваться как средства первой линии в лечении АГ [7, 8]. В середине 90-х годов все же было показано, что монотерапия диуретиками или в комбинации с БАБ сопровождается уменьшением числа осложнений ишемической болезни сердца, развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), гипертерофии левого желудочка (ГЛЖ) при умеренном повышении концентрации холестерина (ХС), незначительном росте числа новых случаев диабета, а гипокалиемия, если и развивается, не приводит к значимым нарушениям ритма [9]. В целом же на протяжении 90-х годов сформировалось представление, что диуретики - это средства, относящиеся все-таки к первой линии лечения АГ, но при отсутствии сопутствующей патологии, а в случае же применения комбинированной терапии они имеют стабильное, но отнюдь не обязательное присутствие в наборе используемых средств. Так ли это - один из вопросов, поставленных перед ALLHAT. Исследование ALLHAT было организовано и реально контролировалось Национальным институтом сердца, легких и крови США. ALLHAT - это рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование, основной целью которого являлось выяснение эффективности по снижению фатальных исходов ИБС и нефатальных ИМ у больных АГ с высоким сердечно-сосудистым риском при лечении БКК (амлодипин), ИАПФ (лизиноприл) или альфа-адреноблокатором (доксазозин) при сравнении каждого из этих перепаратов с диуретиком (хлорталидоном). Сразу надо сказать, что при лечении АГ доксазозином в сравнении с хлорталидоном риск развития сердечно-сосудистых осложнений оказался выше на 25%, а риск развития ХСН - на выше 100% (!). В связи с этим изучение эффективности доксазазина было остановлено. Отдельным направлением исследования являлось изучение эффективности правастатина в снижении всех случаев летальности у больных АГ с умеренной гиперхолестеринемией. Анализ эффективности доксазазина и правастатина не входит в задачи данной статьи и поэтому далее не рассматривается. Критерии включения в исследование: мужчины и женщины старше 55 лет с I или II степенью АГ, имеющие как минимум один дополнительный риск развития осложнений ИБС (перенесенный ИМ, ГЛЖ по ЭКГ или ЭхоКГ, сахарный диабет типа 2, курение, ЛПВП менее 0,91 ммоль/л). Критерии исключения: госпитализация по поводу ХСН, ее лечение, фракция выброса менее 35%. Через день после рандомизации больным назначали хлорталидон, амлодипин или лизиноприл в соотношении 1,7:1:1. В исследование были включены 33 357(!) больных в 623 центрах США, Канады, Пуэрто-Рико и Вирджинских островов (США). Визиты больных для наблюдения осуществлялись через 1,3, 6, 9 и 12 мес первого года и затем через каждые 4 мес. Период возможного наблюдения за больным колебался в диапазоне от 3 лет 8 мес до 8 лет 1 мес. Кроме того, был включен 9061 больной, получавший доксазозин. Целевой уровень АД 140/90 мм рт. ст. достигали титрованием основного препарата (1-я ступень) или открытым добавлением другого лекарства (ступени 2 или 3). Препарат 2-й ступени (атенолол, клонидин или резерпин) выбирал врач. Дозы титрации хлорталидона составили 12, 5; 12, 5 и 25 мг, амлодипина - 2, 5; 5 и 10 мг и лизиноприла - 10; 20 и 40 мг в день. Диапазон доз титрации препаратов 2-й ступени был следующим: для атенолола - от 25 до 100 мг, для резерпина - от 0,05 до 0,2 мг, для клонидина - от 0,1 до 0,3 мг дважды в день. В случае неэффективности подключения препаратов 2-й ступени назначали препарат 3-й ступени - гидралазин в дозе от 25 до 100 мг дважды в день. В качестве первичных конечных точек в исследовании анализировали: все случаи смерти от ИБС; нефатальные инфаркты миокарда. В качестве главных вторичных точек анализировали: все случаи летальности; фатальные и нефатальные инсульты; комбинации различных форм ИБС (впервые возникшая стенокардия, коронарная реваскуляризация, госпитализации по поводу стенокардии); комбинации различных вариантов сердечно-сосудистых заболеваний - комбинации всех форм ИБС, инсультов, ХСН (фатальная, госпитализации или амбулаторное лечение), заболевания периферических артерий. Кроме того, анализировали специальные компоненты комбинированных конечных точек: все случаи рака, случаи развития ГЛЖ, по данным ЭКГ и конечной стадии болезней почек (диализ, трансплантация или смерть), а также измерение уровня креатинина в крови и гломерулярной фильтрации. Также оценивали безопасность лечения по таким параметрам, как ангионевротические отеки и желудочно-кишечные кровотечения. Как уже указывалось, в исследование были включены 33 357 больных, что уже само по себе придает ему статус уникальности. Средний возраст больных составил 67 лет, из них 47% - женщины, 35% были представителями негроидной расы, 19% - латиноамериканцы, 36% больных страдали сахарным диабетом. Более подробная характеристика больных представлена в табл. 1 и 2 (здесь и далее все количественные данные, касающиеся исследования ALLHAT, цитируются по материалам итогового сообщения о нем [1]). Анализ только одной табл. 1, в которой представлена этническая характеристика больных, включенных в исследование, свидетельствует о том, что, несмотря на масштабность, его результаты должны иметь характер абсолютных и трактоваться достаточно однозначно только для конкретного региона - США, для которых и являются типичными такие пропорции распределения этнических групп населения. Здесь же можно добавить, что и выбор препаратов, изучаемых в исследовании, имел тоже отчетливый национальный характер: лизиноприл является наиболее популярным ингибитором АПФ, а хлорталидон - наиболее распространенным диуретиком, применяемым для лечения АГ в данной стране. Анализ же табл. 2, свидетельствует о том, что для нашей страны полученные результаты должны трактоваться еще с большей осторожностью. Так, безусловно, обращают на себя внимание следующие особенности харатеристики больных, принимавших участие в исследованиии ALLHAT. Существенно более высоким, чем в России, был процент больных, перенесших операции по реваскуляризации миокарда (13%), и несоизмеримо более высокий процент женщин, получавших гормонально- заместительную терапию (17%). И наконец, нельзя не отметить тот факт, что антигипертензивную терапию до включения в исследование получали 90% (!) больных. По данным С.А.Шальновой и соавт. (1999), в России регулярную антигипертензивную терапию получают лишь 46% женщин и 21% мужчин. Даже если учесть, что больные АГ старших возрастных групп (которые и принимали участие в исследовании) имеют гораздо большую приверженность к регулярному приему препаратов, разница все равно будет существенной. Через 5 лет от начала исследования осталось 80,5% больных, изначально получавших хлорталидон, 80,4% - амлодипин и 72,6% - лизиноприл. Основными причинами несоблюдения схемы 1-го этапа были: необоснованные отказы (41,4% для хлорталидона, 40,5% для амлодипина и 37,9% для лизиноприла) побочные симптомы (15; 16,4 и 18,1% сответственно) повышение АД (4,5; 3,5 и 9% соответственно) чрезмерное снижение АД (4,9; 1,4 и 2,1% соответственно) ухудшение лабораторных показателей (3,8; 1,6 и 2,3% соответственно). Число больных, перешедших на 2 и 3-й этапы терапии, составило 40,7% в группе получавших хлорталидон, 39,5% - амлодипин и 43% - лизиноприл. Максимальной дозы основного препарата достигли 56,9; 65,7 и 60,3% больных соответственно. Чтобы не рассеивать внимание на детальной трактовке всех этих, несомненно, очень интересных результатов, представляется более важным и многое в дальнейшем объясняющим дать анализ числа больных, имевших целевой уровень АД к концу наблюдения (через 5 лет), а также средних значений систолического и диастолического АД, которые представлены в табл. 3. Безусловно, обращает на себя внимание достоверно более низкая антигипертензивная эффективность лизиноприла в сравнении с хлорталидоном. Высокодостоверная большая эффективность хлорталидона в снижении систолического АД при отсутствии разницы в отношении диастолического АД обусловила лучший результат диуретика в плане возможности достижения целевого уровня АД (р<0,001). Прием амлодипина позволил в большей степени снизить диастолическое АД, но зато хуже, чем хлорталидон, снижал систолическое АД. В итоге для этих двух препаратов не было достоверной разницы в достижении целевого уровня АД. Таким образом, отвечая на первый вопрос, поставленный перед исследованием, можно сказать, что "старый" антигипертензивный препарат - диуретик - лучше снижал АД, чем "новый" ингибитор АПФ, так же как и "новый" БКК. Пожалуй, в этом и состоит главная интрига результатов исследования. Но не все так однозначно. Этим весьма неожиданным фактам есть объяснение, о чем будет сказано далее. На данном же этапе анализа более целесообразно обратить внимание на достаточно небольшой для рандомизированных исследований процент лиц, достигших целевого уровня АД во всех группах: 68,2% для хлорталидона, 66,3% для амлодипина и 61,2% для лизинопарила. Данные этого исследования по эффективности антигипертензивной терапии существенно уступают результатам только что окончившегося австралийского исследования ANBP-2, в котором были рандомизированы и в течение 5 лет пролечены ингибитором АПФ и диуретиком 6000 больных в возрасте от 65 до 84 лет (в данном исследовании, кстати, ингибитор АПФ показал преимущество над диуретиком) [10], и, безусловно, хуже, чем данные исследования НОТ, продемонстрировавшего возможность достижения целевого уровня АД у 92% больных! Здесь же надо добавить, что в реальной клинической практике США целевой уровень АД достигается не более чем у 30% больных, получающих антигипертензивную терапию [11], в то время как в нашей стране, по данным С.А.Шальновой (1999), этот показатель не превышает 18% для женщин и 6% для мужчин. Данный факт можно попытаться объяснить тем, что в исследование включали только лиц, относящихся к высокой категории сердечно-сосудистого риска (представители негроидной расы, больные сахарным диабетом и пожилые). Однако, по мнению M.Weber (2003), в данном исследовании имела место явно недостаточная антигипертензивная эффективность препаратов, продемонстрированная во всех трех группах больных, что, как полагает автор статьи, скорее всего является недостатком дизайна исследования [12]. Так, согласно протоколу исследования при неэффективности основного препарата (хлорталидона, амлодипина и лизиноприла) добавляли средства, которые не являются прямым предметом изучения в данном исследовании, - это атенолол, а также резерпин, клонидин и гидралазин. При этом три последних, безусловно, не могут расцениваться как эффективные антигипертензивные средства. Очевидно, что основные результаты исследования оцениваются по первичным и главным вторичным конечным точкам. Поскольку в данном трайале, как уже говорилось, по сути дела сравнивали "старые" (хлорталидон) и "новые" (амлодипин и лизиноприл) препараты, целесообразно анализ продолжить по принципу попарного сопоставления - "хлорталидон - амлодипин" и "хлорталидон - лизиноприл". В паре "хлорталидон - амлодипин" по первичным точкам (смерть от ИБС и нефатальные ИМ) и абсолютному большинству главных вторичных конечных точек (все случаи летальности, фатальные и нефатальные инсульты, комбинация различных форм ИБС, комбинация различных вариантов сердечно-сосудистых заболеваний, таких как развитие всех форм ИБС и инсультов, а также болезни периферических артерий, рак и финальная стадия болезней почек) различий обнаружено не было. Таким образом, в этой части материала были получены частичные ответы на минимум два вопроса, стоявших перед исследованием. На вопрос, что эффективнее снижает риск сердечно-сосудистых осложнений - "старые" антигипертензивные препараты или представитель "новых" БКК, можно определенно ответить, что одинаково. Однако здесь есть одна весьма существенная оговорка, о которой будет сказано чуть ниже. На вопрос же об окончательности реабилитации БКК применительно к препаратам III поколения можно однозначно дать тоже утвердительный ответ. Что, кстати, подтверждается в той или иной степени целым рядом других исследований с применением препаратов II поколения (SHEP, Syst-Eur, STOP-Hypertension-2 и INSIGHT). Теперь по поводу оговорки. Оказалось, что в группе больных, получавших амлодипин, в сравнении с больными, получавшими хлорталидон, риск развития ХСН был больше на 38% (p<0,001), а риск госпитализаций по поводу ХСН больше на 35% (p<0,001). В принципе превосходство диуретиков над БКК в плане профилактики развития ХСН ожидаемо и настоящие результаты как минимум не противоречат итогам метанализа, объединившего исследования на 11 000 больных [13]. Согласно этому метанализу число новых случаев ХСН на фоне антигипертензивной терапии БКК было на 12% больше (разница недостоверна), чем на фоне лечения диуретиками. Однако в исследовании ALLHAT различие в эффективности БКК и диуретиков оказалось высокодостоверным. Как это можно объяснить? В литературе по этому поводу приводятся два весьма дискутабельных объяснения. Так, по мнению М.Weber (2003), во-первых, хлорталидон не только предотвращал, но и одновременно лечил уже развившуюся ХСН и тем самым как бы маскировал появление новых ее случаев. Во-вторых, по его мнению, амлодипин, вызывая отеки голеней, мог имитировать развитие новых случаев ХСН. В качестве подкрепления своих доводов автор приводит действительно убедительный аргумент: если в самом деле диуретики по сравнению с БКК столь значимо снижали вероятность развития ХСН, то почему это не повлияло на показатели летальности? Общеизвестно, что ХСН является сильным и независимым фактором повышения летальности больных [14]. При сопоставлении основных результатов по обеим первичным (смерть от ИБС, количество нефатальных ИМ) и большинству главных вторичных конечных точек (общая летальность, комбинация всех вариантов ИБС, болезни периферических артерий, рак и число случаев развития ХПН) в паре "хлорталидон - лизиноприл" достоверных различий обнаружено также не было. Этот факт является окончательным ответом на вопрос о том, какие антигипертензивные препараты лучше предупреждают развитие осложнений сердечно-сосудистых заболеваний - "старые" или "новые"? Ответ - одинаково. Осмысление этого факта, собственно говоря, и заставило "New York Times" давать через четыре дня опровержение своей первой публикации. Однако надо подчеркнуть, что эти данные получены для весьма специфической в этническом смысле, присущей только для американского континента популяции. А кроме того, имеется ряд весьма существенных нюансов, касающихся вторичных конечных точек, которые требуют более детального анализа. Первый нюанс. Выяснилось, что в группе больных, получавших лизиноприл, в сравнении с группой больных, получавших хлорталидон, риск развития инсульта был выше на 15% (р=0,02), а риск развития комбинации всех форм сердечно-сосудистых заболеваний - на 10% (р<0,01). Однако оказалось, что риск развития этих осложнений достоверно зависел от расы. Так, относительный риск развития инсульта для представителей нечерной расы (европеоидная раса и латиноамериканцы) составил 1,0, а для представителей негроидной расы - 1,4! Относительный риск развития всех форм сердечно-сосудистых заболеваний -1,06 и 1,19 соответственно! Данный факт достаточно легко объясняется тем, что у представителей негроидной расы на фоне приема лизиноприла систолическое АД снизилось на 4 мм рт.ст. меньше, чем на фоне приема хлорталидона, хотя известно, что снижение АД на 5 мм рт.ст. сопровождается уменьшением риска развития инсульта на 34% [15]. Другой вопрос, почему у представителей негроидной расы был гораздо более худший антигипертензивный эффект ИАПФ в сравнении с диуретиками? Однако этот факт отнюдь не новый. Достаточно давно известно, что у представителей негроидной расы при приеме ИАПФ АД снижается хуже, чем на фоне других антигипертензивных средств, в первую очередь диуретиков [16], а кроме того, у этих больных наблюдается гораздо меньший эффект ИАПФ в плане предотвращения и лечения ХСН [17]. Также было показано, что у представителей негроидной расы разница в развитии середечно-сосудистых осложнений и ХСН, в частности, практически параллельна их худшему ответу на прием ИАПФ [17]. Почему у представителей негроидной расы ИАПФ менее эффективно снижают АД, чем диуретики? Возможно, это связано с тем, что в качестве одной из основных причин формирования АГ у негроидной расы считается меньшая интенсивность натрийуреза, физиологически оправданная в жарком климате и приобретшая патологический характер в условиях менее жаркого климата. Соответственно диуретики в подобной ситуации с патофизиологических позиций являются точным попаданием в цель [18]. Второй нюанс. Оказалось, что в группе больных, получавших лизиноприл, риск развития ХСН оказался на 19% выше, чем среди больных, получавших хлорталидон (p<0,001). Причем эта разница была достоверна не только для негроидной, но и для представителей европеоидной расы (хотя у последних - на грани достоверности). Безусловно, этот факт оказался весьма обескураживающим, поскольку метанализ нескольких исследований, объединивших наблюдение за 8000 больными, показал, что ИАПФ, хотя и недостоверно (на 8%), но все же превосходят диуретики и БАБ в плане профилактики неблагоприятных исходов ХСН [13]. Однако и данному факту, полученному в исследовании ALLHAT, может быть дано вполне логичное объяснение. Уже говорилось, что лизиноприл оказывал меньший антигипертензивный эффект, чем хлорталидон, тогда как из результатов исследования SHEP известно, что повышение у больных АГ систолического АД на 3 мм рт.ст. увеличивает риск ХСН на 15%. Но почему же вероятность развития ХСН была большей не только у афро-американцев, но и у представителей европеоидной расы? Дело в том, что (и это главное) ингибитор АПФ в данном исследовании заведомо находился в невыгодном положении с позиций участия в комбинированной антигипертензивной терапии - при переходе на 2-й этап терапии к лизиноприлу присоединялся, как правило, бета- адреноблокатор атенолол [14]. Эта комбинация считается допустимой, но далеко не оптимальной с точки зрения патофизиологии сердечно-сосудистого континуума. Комбинация же "диуретик-БАБ" является по сути дела классической. С точки зрения М.Weber (2003), нельзя не отметить еще один факт. Несмотря на то что АД в группе больных, получавших лизиноприл, было выше, чем среди больных, находившихся на терапии хлорталидоном (так же как и число случаев развития ХСН), тем не менее количество летальных исходов не различалось. Автор делает предположение, что протективное (жизнесохраняющее) действие ИАПФ может распространяться за пределы гемодинамических эффектов. Кроме того, как нам кажется, нельзя исключить еще одно объяснение. Известно, что у больных АГ сердечная недостаточность в основном развивается по диастолическому типу. Основной характеристикой диастолической дисфункции левого желудочка является необходимость повышения давления в левом предсердии и легочных венах для адекватного заполнения ригидного левого желудочка. Уменьшение объема циркулирующей жидкости на фоне приема диуретиков, снижая конечное систолическое давление в левом желудочке, облегчает процесс его заполнения кровью в диастолу и тем самым по сути дела маскирует наличие скрытой дистолической сердечной недостаточности. Значительный интерес представляют и так называемые промежуточные результаты исследования, описывающие динамику параметров углеводного, липидного и электролитного видов обмена на протяжении четырех лет наблюдения за больными АГ в данном трайале. Как видно из табл. 4, влияние хлорталидона оказалось менее благоприятным, чем у амлодипина, только на электролитный обмен (был высокодостверно больше процент лиц с гипокалиемией). В сравнении же с лизиноприлом хлорталидон в смысле влияния на электролитный, углеводный и липидный виды обмена оказался хуже по всем позициям. Таблица 1. Этническая и половая характеристика больных, принимавших участие в исследовании ALLHAT Харктеристика больных Хлорталидон(n=15255 ) Амлодипин(n=9048 ) Лизиноприл(n=9054 ) Средний возраст, годы 66,9 66,9 66,9 Европеоидная раса, нелатиноамериканцы , % 47,2 47,6 47,1 Негроидная раса, нелатиноамериканцы , % 31,9 32,2 32,3 Латиноамериканцы, европеоидная раса, % 12,5 12,2 12,5 Латиноамериканцы, негроидная раса, % 3,3 3,3 3,2 Другие, % 5,1 4,7 4,9 Женщины, % 47 47,3 46,2 Таблица 2. Характеристика больных, принимавших участие в исследовании ALLHAT, по параметрам наличия сердечно-сосудистых заболеваний, их факторов риска и получаемой терапии Показатель Хлорталидон(n=152 55) Амлодипин(n=90 48) Лизиноприл(n=90 54) Среднее АД, мм рт. ст. 146/84 146/84 146/84 Курение, % 21,9 21,9 21,9 Атеросклеротическая форма ССЗ, % 51,8 51,0 51,7 Инсульт или ИМ в анамнезе, % 23,5 23,2 22,7 Коронарная реваскуляризация, % 13 12,2 13,5 Другие варианты ССЗ атеросклеротического генеза, % 23,6 23,7 23,8 Депрессия ST или инверсия Т, % 10,4 10,1 10,5 Сахарный диабет типа 2, % 36,2 36,7 35,5 ЛПВП<0,9 ммоль/л, % 11,8 11,3 11,7 ГЛЖ по ЭКГ, % 16,2 16,9 16,3 ГЛЖ по ЭхоКГ, % 4,6 4,6 4,5 Анамнез ИБС исходно, % 26,0 24,5 25,3 Индекс массы тела 29,7 29,8 29,8 Прием аспирина, % 35,6 36,1 36 Получавшие антигипертензивнуютерап ию, % 90,2 90,3 90,2 Гормонально- заместительная терапия (женщины), % 17,8 17,6 17,4 Примечание. ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания. Таблица 3. Характеристика уровня АД у больных, включенных в исследование ALLHAT, через 5 лет наблюдения Показатель Хлорталидон Амлодипин Лизиноприл Амлодипин - хлорталидон, р Лизиноприл - хлорталидон, р АДс, мм рт. ст. 133,9 134,7 135,9 0,03 <0,001 АДд, мм рт. ст. 75,4 74,6 75,4 <0,001 0,94 Достижение целевого уровня АД (<140/90), % 68,2 66,3 61,2 0,09 <0,001 Таблица 4. Динамика параметров углеводного, липидного и электролитного видов обмена на протяжении четырех лет наблюдения за больными АГ в исследовании ALLHAT Параметр Хлорталидо н Амлодипи н Лизинопри л Амлодипин - хлорталидо н Лизиноприл - хлорталидо н % лиц с гиперхолестеринемие й 14,4 13,4 12,8 0,13 <0,005 % лиц с гипокалиемией 8,5 1,9 0,8 <0,001 <0,001 % лиц, достигших 32,7 30,5 28,7 0,11 <0,001 превышения нормального уровня глюкозы Уровень глюкозы у лиц с нормальной ТГ, мг/дл 104,4 103,1 100,5 0,11 <0,001 Превышение уровня глюкозы у лиц с исходно нормальной ТГ,% 11,6 9,8 8,1 0,04 <0,001 Примечание. Здесь и в табл. 5: ТГ - толерантность к глюкозе. Таблица 5. Совпадение результатов исследования ALLHAT по первичным и вторичным конечным точкам в основных подгруппах больных Препарат Старшие Младшие М Ж Негроидная раса Европеоидная раса Диабет Норма ТГ Амлодипин и хлорталидон + + + + + + + + Лизиноприл и хлорталидон + + + + - - + + Данные результаты, безусловно, нельзя оставить незамеченными. Понятно, что лечение АГ - процесс очень продолжительный (в абсолютном большинстве случаев пожизненный), и поэтому есть все основания полагать, что при более длительном приеме более чем 4 года - эти изменения могут не только нарасти, но и привести ко вторичному (опосредованному неблагоприятным влиянием на метаболизм диуретиков) увеличению числа сердечно-сосудистых осложнений у больных, их принимающих. В связи с этим представляется, что установки 80-х годов о применении диуретиков при лечении АГ с определенными ограничениями все же не лишены оснований. Конечно, в этом исследовании - одном из самых продолжительных - не было получено данных о неблагоприятной реализации нарушений обмена веществ в виде провокаций сердечно- сосудистых осложнений. Но какие бы данные были получены, если бы исследование продолжалось, например, 10 лет? Другими словами, этот вопрос пока не может считаться закрытым окончательно. И наконец, весьма интересными оказались данные о совпадаемости результатов исследования по первичным и вторичным конечным точкам в основных подгруппах больных (как это описано в отчете исследования ALLHAT [1]). Из табл. 5 видно, что результаты первичных и вторичных конечных точек не совпали только в одной паре - "лизиноприл - хлорталидон" и то только для подгрупп "негроидная раса" и "европеоидная раса". Как уже описывалось, хлорталидон у представителей негроидной расы оказался более эффективен, чем лизиноприл, как в плане снижения АД, так и в плане профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Этот факт можно считать не только вполне объяснимым, но и ожидаемым. Данный анализ позволил получить ответ на последний (не в порядке их постановки, а в порядке рассмотрения) вопрос, что эффективнее "работает" в подгруппах высокого риска ("пожилые", "больные диабетом", "негроидная раса") -, "негроидная раса") - "старые" или "новые" препараты? Ответ: в подгруппах "пожилые" и "больные диабетом" - одинаково, а в подгруппе "негроидная раса" лучше себя показали "старые" препараты - диуретики. По мнению же организаторов исследования, совпадение результатов ALLHAT, полученных по множеству различных подгрупп, позволяет проецировать эти результаты на большинство больных с АГ [1]. Это видимо справедливо, но только для этнических условий, присущих США. Таким образом, основными итогами исследования ALLHAT можно считать следующие. У 60-70% больных АГ, относящихся к категории высокого сердечно-сосудистого риска (среди которых 37% были представителями негроидной расы и 35% больных сахарным диабетом), может быть достигнут целевой уровень АД. Диуретики ("старые" препараты), БКК и ИАПФ ("новые" препараты) одинаково эффективны в предотвращении летальных исходов от ИБС и нефатальных ИМ, а также общего числа летальных исходов у больных АГ. Диуретики в сравнении с БКК лучше предотвращают развитие ХСН и одинаково эффективны в предотвращении развития острого коронарного синдрома. Диуретики в сравнении с ИАПФ лучше снижают АД, предотвращают инсульты и ХСН у представителей негроидной расы, а также лучше снижают АД и риск развития ХСН у пожилых. Диуретики в сравнении с ИАПФ вызывают большее количество метаболических сдвигов. Использование альфа-адреноблокаторов в сравнении с диуретиками и ИАПФ приводит к развитию большего числа сердечно-сосудистых осложнений, особенно ХСН (ALLHAT). Итак, исследование ALLHAT ответило на все поставленные перед ним вопросы. Явились ли эти ответы по своей сути революционными? Пожалуй, что нет. На роль фактора революционной ситуации претендовали разве что результаты, свидетельствующие о меньшем гипотензивном эффекте лизиноприла в сравнении с хлорталидоном и, соответственно, меньшем эффекте по снижению сердечно-сосудистого риска. В конце 2002 - начале 2003 гг. было даже отмечено достаточно много случаев, когда врачи отменяли годами успешно применяемые ИАПФ и назначали диуретики [14]. Однако вскоре все-таки все разобрались, что однозначно диуретики предпочтительнее назначать только в одной группе больных АГ с высоким сердечно-сосудистым риском - у представителей негроидной расы. Слава Богу, революция не состоялась. Просто получены новые, весьма интересные данные. И безусловно, эти данные, полученные в столь продолжительном и масштабном исследовании, не могут быть не учтены при выработке новой версии американских национальных рекомендаций по лечению и профилактике АГ, поскольку шестая редакция JNC, по мнению M.Moser (2002), уже требует корректуры, тем более что помимо ALLHAT итоги целого ряда исследований привнесли достаточно много важной в практическом отношении информации [19]. Диуретики и бета-адреноблокаторы в уменьшении заболеваемости и смертности также эффективны, как и другие классы антигипертензивных средств (STOP-Hypertension- 2, UKPDS, INSIGHT, NORDIL, ALLHAT). Использование у пожилых пациентов и больных сахарным диабетом ИАПФ в сравнении с БКК сопровождается более выраженным уменьшением количества ИМ и случаев развития ХСН (FACET, ABCD, STOP-Hypertension-2). Общее количество сердечно-сосудистых осложнений при лечении АГ БКК и диуретиками сравнимо, но при лечении недигидропиридиновыми БКК наблюдается меньшее количество инсультов (NORDIL), в то время как на фоне терапии дигидро- и недигидропиридиновыми БКК увеличивается число новых случаев ХСН и ИМ по сравнению с лечением диуретиками (INSIGHT, NORDIL) БРА, так же как и ИАПФ, при лечении АГ у больных сахарным диабетом типа 2 уменьшают выраженность протеинурии и замедляют прогрессию патологии почек (RENAAL, IDNT, IRMA I). С учетом всех этих фактов суть коррекции JNC по предложению М.Moser (2002) сводится к следующему[19]: терапия АГ должна начинаться с применения диуретиков или бета-адреноблокаторов или ИАПФ (в режиме монотерапии или комбинации препаратов двух последних групп с диуретиками); больные АГ с высоким сердечно-сосудистым риском изначально должны получать комбинированную терапию, включающую диуретик; альфа-адреноблокаторы для лечения должны использоваться только по специальным показаниям (гиперплазия простаты) и, видимо, в комбинации с диуретиками; ИАПФ или БРА (обычно в комбинации с диуретиками) должны рассматриваться как средства выбора лечения АГ у больных сахарным диабетом типа 2.