Naibolee rasprostranennye urogenital'nye infektsii: diagnostika i terapiya

Abstract

Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), являются важной медико-социальной проблемой в большинстве стран мира, а в России достигли уровня эпидемии. За последнее десятилетие прошлого века значительно возросло количество инфекционных агентов, вызывающих ИППП, и если к середине прошлого века их насчитывалось 5, то сейчас - более 10. современное состояние клинико-лабораторной диагностики и терапии наиболее распространенных и социально значимых ИППП: гонореи, трихомониаза и хламидиоза - обусловлено как созданием алгоритма обследования пациентов с установлением этиологического агента(ов) заболевания, его чувствительности к наиболее широко используемым лекарственным препаратам, получением информации об их фармакокинетических свойствах и фагоцитарной активности, так и использованием научно обоснованных терапевтических методологий, в том числе за счет вновь синтезированных антибиотиков, протистоцидных препаратов и оценки их эффективности, с целью оптимизации клинико-лабораторных и терапевтических подходов к ИППП, что позволит снизить уровень рецидивов заболеваний, избежать неоправданных экономических, временных затрат и повысить качество жизни пациентов.

Full Text

Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), являются важной медико- социальной проблемой в большинстве стран мира, а в России достигли уровня эпидемии. За последнее десятилетие прошлого века значительно возросло количество инфекционных агентов, вызывающих ИППП, и если к середине прошлого века их насчитывалось 5, то сейчас - более 10. Точнее указать их число не представляется возможным, поскольку некоторые из них частично или преимущественно передаются половым путем, а другие - мико- и уреаплазмоз, гарднереллез (бактериальный вагиноз) - выведены из перечня ИППП (МКБ-10). Среди этиологических агентов, преимущественно передаваемых половым путем и вызывающих воспалительные заболевания урогенитального тракта, наиболее распространены гонорея, трихомониаз и хламидиоз, которыми в совокупности страдают десятки миллионов людей ежегодно. Следует учитывать, что значительный процент сочетанных инфекций урогенитального тракта (хламидийно-гонококковая, трихомонадногонококковая и др.), отсутствие в большинстве случаев специфических клинических проявлений затрудняют как диагностику, так и терапию заболеваний. По официальным данным, в России в конце 90-х годов было зарегистрировано: гонореи - около 170 тыс. случаев, трихомониаза - более 300 на 100 тыс. населения. Уровень урогенитального хламидиоза возрос почти в 3 раза и составил более 100 на 100 тыс. населения. В некоторых регионах уровень заболеваемости ИППП значительно выше. Общепризнанным является неполная (необязательная до середины 90-х годов) регистрация некоторых ИППП, а также недостаточная лабораторная база и ошибки диагностики. В частности, значительный процент случаев хламидиоза и трихомониаза, особенно у женщин, не сопровождается патогномоничной симптоматикой, что обусловливает важную роль адекватной лабораторной диагностики урогенитальных бактериальных инфекций. Методы лабораторной диагностики ИППП условно подразделяются на: микроскопические (бактериоскопические), бактериологические (культуральные, в том числе культура клеток или тканей), серологические, а также методы детекции нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) - это так называемые полимеразная цепная реакция (ПЦР) и лигазная цепная реакция (ЛЦР). В свою очередь эти методологии являются отборочными (скрининговыми) и подтверждающими - диагностическими. Предпочтение, в силу несовершенства тест-систем (наборов), роли "человеческого фактора" и других особенностей постановки реакции, отдается комплексности исследований, т.е. использованию 2-3 методик и их сопоставлению друг с другом, а также с клиническими проявлениями заболеваний, что необходимо при атипичном течении инфекционного патологического процесса и наличии сочетанных воспалений урогенитального тракта. Возбудитель гонореи - гонококк Neisseria gonorrhoeae - представляет собой бобовидный диплококк, кокк, грамотрицательный аэроб, микроаэрофилл. Оптимальные условия роста in vitro: температура 36-37°С, повышенное содержания СО2 ("свечной сосуд"); рост наблюдается, как правило, в течение 1-2 сут. Имеются многочисленные сведения о строении гонококка, его тинкториальных свойствах, ассоциациях с другими бактериями, грибами (В.В.Делекторский, Н.М.Овчинников, 1976, 1986; Г.А.Дмитриев, 1976, 1988; 2003; Н.М.Овчинников и соавт., 1987, и др.), изучена фагоцитарная реакция микроба до и в процессе терапии, показаны особенности взаимодействия микро- и макроорганизма, что в свою очередь позволило понять патогенез гонореи, объяснить причины неудач терапии и разработать новые методы лечения гонококковой, а также сочетанной гонорейно-трихомонадной инфекции (Г.А.Дмитриев 1976; Г.Н.Яшкова, 1977; Г.С.Акышбаева, 1977, и др.). В соответствии с Приказом МЗ СССР (№1570 и №936), методическими рекомендациями, строго регламентированными методами лабораторной диагностики всех форм гонореи, является комплекс микроскопических и бактериологических исследований. Микроскопическое исследование состоит из двух этапов, и, соответственно, отделяемое (соскоб) из мочеполовых органов переносится на 2 стекла - первый мазок окрашивается метиленовым синим ("синькой") или бриллиантовым зеленым ("зеленкой"), а второй - по методу Грама. Метод неплохо зарекомендовал себя на протяжении многих лет, достаточно прост, дешев, не требует особых условий и дополнительного оборудования. Вместе с тем он весьма субъективен, требует довольно высокой квалификации и, что особенно важно, обладает недостаточно высокой чувствительностью. При обследовании беременных, детей и в других случаях для установления (подтверждения) диагноза требуется культуральная диагностика, базирующаяся на выделении гонококка на селективных питательных средах. Культуральный метод исследования гонококка до настоящего времени является "золотым стандартом" и обладает весьма высокой чувствительностью (до 95%) и специфичностью (более 95%). С помощью этого метода выделяется чистая культура, которая затем исследуется на чувствительность к антибиотикам (метод дисков или титрования), типирование. Работа с культурой гонококка также требует опыта и высокой квалификации, и после роста микроорганизма следует провести тест на оксидазу (гонококк всегда оксидазоположителен), окраску по Граму, а также, что делается крайне редко, осуществить идентификацию гонококков в культуре с помощью определения сахаролитических свойств, т.е. по способности микроба гидролизовать находящуюся в питательной среде глюкозу, в отличие от других нейссерий разлагающих мальтозу, фруктозу, сахарозу и лактозу (Т.Г.Коликова, 1992; Г.А.Дмитриев, 2003, и др.) Существуют как отечественные, так и зарубежные тесты идентификации гонококка. Вместе с тем культуральный метод трудоемок, долог в исполнении (18-48 ч), требует высокой квалификации и особых условий. В последние годы разрабатываются методы ДНК-диагностики различных ИППП, в том числе и гонореи. Получены предварительные данные о высоком качестве тест-системы для ПЦР-анализа при использовании двух праймеров на плазмидную и геномную ДНК гонококка (С.В.Сехин, Л.С.Страчунский, А.Н.Екимов, Ю.А.Савочкина, Г.А.Шипулин, 2002, 2003). За рубежом для детекции N. gonorrhoeae используют SDA - strand displacement amplification и другие молекулярно-биологические методы. Вместе с тем новые методологии должны пройти широкомасштабные клинико-лабораторные сравнительные исследования, а лишь затем быть рекомендованы в практическое здравоохранение. Таким образом, основополагающим методом лабораторной диагностики гонореи является комплекс микроскопических и бактериологических исследований с идентификацией искомого микроорганизма и определением его чувствительности к лекарственным препаратам, что в подавляющем большинстве случаев явится залогом успешной терапии. Трихомониаз (трихомоноз), вызываемый протозойным паразитом Trichomonas vaginalis, по современным представлениям является протозойной инвазией, имеющей ряд патогенетических, клинических, а также микроэкологических особенностей. Трихомониаз - серьезная медико-социальная проблема, обусловленная высоким уровнем заболеваемости, тенденцией к изменению клинической картины, преобладанием вялотекущих асимптомных форм, что в определенной мере приводит к нарушениям биоценоза, формированию сложных микробных ассоциаций и в свою очередь к многочисленным лабораторным и клиническим ошибкам при установлении диагноза. Принципы лабораторной диагностики трихомониаза мало чем отличаются от таковых при гонорее и других ИППП; используется, главным образом, комплексность - микроскопические и культуральные исследования. Микроскопия основана на обнаружении возбудителя в нативных или окрашенных мазках: метиленовым синим, бриллиантовым зеленым, по Граму, а также Романовскому-Гимзе, Лейшману-Романовскому и другим модификациям (Приказ МЗ СССР №1570 и №936; Г.А.Дмитриев, 2003). Широкое применение "синьки" обусловлено возможностью одновременного определения трихомонад, гонококка, коккобациллярной и другой флоры. Весьма стабильные результаты дает метод исследования нативных препаратов в темнопольной микроскопии, позволяющий обнаружить единичные и малоподвижные особи за счет визуализации жгутиков. В нативном препарате для трихомонад характерна грушевидная, округлая или овальная форма, наличие жгутиков, толчкообразные движения ундулирующей мембраны и жгутиков простейших, их следует различать от простейших семейства бодонидов, особенно в моче. К ошибкам микроскопической диагностики следует отнести принятие за трихомонады эпителиальных клеток и макрофагов, часто присутствующих в мазке. В связи с недостаточной чувствительностью микроскопической диагностики, субъективизмом, частыми ошибками подтверждающим методом является культуральное исследование, так называемый золотой стандарт, заключающийся в выделении чистой культуры трихомонад на питательной среде. В настоящее время существует ряд высококачественных сред, выпускаемых отечественной промышленностью (Махачкала, Омск и др.), а также совместно с зарубежными фирмами ("Трихомона Скрин"). Одним из недостатков культуральной диагностики трихомониаза являются длительность установления диагноза - вплоть до 2 нед, а также нестабильность выпускаемых питательных сред и трудоемкость исследования. Существует ряд методологий, используемых с целью диагностики: серологические исследования [реакция иммунофлюоресценции (РИФ) и иммуноферментный анализ (ИФА)], а также ПЦР. Они не являются строго регламентированными, необходимы их дополнительные сравнительные клинико-лабораторные испытания. Вместе с тем тест-системы для ПЦР- анализа трихомониаза в ближайшее время должны найти свое место в комплексе клинико-лабораторной диагностики этого заболевания. Следует отметить, что с целью повышения качества микроскопической диагностики гонореи и трихомониаза в рамках Федеральной системы внешнего контроля качества клинических лабораторных исследований (ФСВОКК) осуществляется рассылка микрофотограмм мазков от пациентов с соответствующей инструкцией по их анализу и оформлению результатов, которые затем изучаются группой экспертов. Такой подход в значительной степени способствует оптимизации исследований, снижает количество диагностических ошибок. Хламидии - грамотрицательные бактерии с облигатным внутриклеточным энергозависимым паразитизмом, уникальным циклом развития. Вызывают разнообразные по патогенезу и клиническим проявлениям заболевания людей и животных, в том числе урогенитальные хламидийные инфекции, которые в последние десятилетия приобрели благодаря высокому уровню заболеваемости (до 90 млн человек в мире) наибольшее значение. Подробно описаны структурная организация, особенности жизненного цикла, наличие латентных форм и персистирование хламидий, изменение чувствительности хламидий к антибиотикам и другие аспекты существования микробов in vitro и в организме больного (А.А.Шаткин, И.И.Мавров, 1985; Н.М.Овчинников, В.В.Делекторский, 1986; Е.Е.Брагина, Г.А.Дмитриев, О.Е.Орлова, М.А.Гомберг, 1995-2002 гг., и др.). Трудности лабораторной диагностики хламидиоза связаны со следующими обстоятельствами: бессимптомное, во многих случаях, течение инфекции, наличие сочетанных ИППП, существование латентных и персистентных форм бактерий, а также морфология и биологические свойства микроба, не позволяющие наблюдать его в светооптическом микроскопе и выращивать на искусственных питательных средах. Основные принципы лабораторной диагностики заключаются в использовании: иммунофлюоресценции (прямой и непрямой: ПИФ и нПИФ); культурального исследования (выделение хламидий в культуре клеток; McCoy, L-929, Hela и др.) и определение чувствительности к лекарственным препаратам; серологических тестов (ИФА иммуноглобулинов класса G, M, A); молекулярно-биологических методов: ПЦР-анализ, ЛЦР-анализ, ДНК- зонды и др.; "быстрых", скрининговых тестов (иммунохроматографические, ферментспецифические). Все эти методы достаточно известны, описаны отечественными и зарубежными учеными и широко применяются во всем мире для детекции C.trachomatis. Вместе с тем применение такого полного комплекса ограничено финансовыми и временными затратами и далеко не всегда целесообразно. По мнению большинства исследователей, предпочтительным является алгоритм обследования, предусматривающий использование двух методологий: иммунофлюоресценцию с культурой клеток или ПЦР-анализом и при совпадении результатов - выставление диагноза. Одним методом установить наличие (отсутствие) хламидиоза, особенно в случаях бессимптомных, осложненных форм, и отсутствие клинических проявлений невозможно. ИФА, используемый в ряде регионов с целью детекции урогенитального хламидиоза, может служить, по нашему мнению, в качестве дополнительного критерия оценки инфекционного процесса, и изучение возможности этого перспективного метода должно быть продолжено. Оценка эффективности терапии хламидиоза должна, в силу ряда обстоятельств, осуществляться не ранее 1-1,5 мес после окончания адекватной терапии, предпочтительно в культуре клеток или ПЦР, а не иммунофлюоресценцией. Таким образом, лабораторная диагностика гонореи, трихомониаза, хламидиоза, а также других ИППП вышла на качественно новый уровень, созданы новые методологии, проводится их клинико-лабораторная оценка, разрабатываются алгоритмы обследовании пациентов и критерии излеченности. Лечение урогенитальных инфекций Вместе с тем лишь применение качественных, регулярно контролируемых наборов, ингредиентов, питательных сред, регламентированных методов лабораторных исследований в комплексе с результатами клинических наблюдений может явиться гарантией установления истинного диагноза, назначения адекватной терапии и квалифицированного ведения пациента на всех этапах инфекционного патологического процесса. За последние годы терапевтические подходы к гонококковой инфекции претерпели существенные изменения. Практически ушло в прошлое лечение гонореи препаратами пенициллинового ряда, широко используемого в 60-70-х годах ХХ столетия. При терапии гонореи, трихомониаза, хламидиоза и других наиболее распространенных ИППП наблюдается тенденция амбулаторного использования лекарственных препаратов в виде однократных и разовых курсов. При неосложненной гонорейной инфекции с успехом применяются цефалоспорины III поколения, в частности цефтриаксон (внутримышечно 250 мг однократно), обладающий и трепонемоцидной активностью, а также фторхинолоны, влияющие на ДНК-гиразу клетки и, следовательно, оказывающие бактерицидное действие на N. gonorrhoeae. Ципрофлоксацин (500 мг однократно перорально) хорошо зарекомендовал себя в терапии гонококковой инфекции наряду с офлоксацином и ломефлоксацином (по 400 мг и 600 мг внутрь однократно). При воспалениях нижних отделов мочеполового тракта с осложнениями, а также верхних отделов и органов малого таза применяются цефалоспорины III поколения: цефтриаксон (внутримышечно или внутривенно по 1 г каждые 24 ч), цефотаксим - внутривенно по 1 г каждые 8 ч, канамицин (аминогликозиды) - внутримышечно по 1 г каждые 12 ч, ципрофлоксацин - внутривенно по 500 мг каждые 12 ч, а также другие антибиотики: макролиды (азитромицин), тетрациклины (доксициклин). Весьма желательно, и это касается всех ИППП, до назначения препарата(ов) иметь достоверную информацию о чувствительности этиологического агента(ов) к лекарственным препаратам, а также учитывать противопоказания, в частности, канамицин не следует назначать пациентам, страдающим заболеваниями органа слуха. Подробно механизм действия лекарственных препаратов описан в многочисленных публикациях, диссертациях (М.М.Васильев, В.И.Кисина, В.А.Аковбян, Г.А.Дмитриев и др.). Результатом проведенного лечения должны стать этиологическая санация организма и разрешение клинических проявлений гонококковой инфекции. Урогенитальный трихомониаз (трихомоноз), вызываемый простейшими (protozoa) - Trichomonas vaginalis, - является в ряде случаев серьезной терапевтической проблемой, поскольку протистоцидным (противопротозойным) действием обладает лишь одна группа препаратов - нитроимидазолы и отсутствие (снижение) чувствительности трихомонад к ним весьма осложняет лечение этого распространенного заболевания. Механизм действия нитроимидазолов и их аналогов заключается в нарушении структуры гидрогеносом трихомонады, что вызывает блокировку синтеза макроэргов, ферментов обмена нуклеотидов и, вследствие этого, гибели простейших. Наиболее распространены в настоящее время следующие лекарственные препараты: орнидазол или тинидазол, применяемые однократно внутрь (перед сном) по 1,5 г или 2 г, а также альтернативные схемы: орнидазол внутрь по 500 мг каждые 12 ч, 5 дней или метронидазол - внутрь по 500 мг каждые 12 ч, 7 дней. Существует и ряд других схем, подробно описанных в различных методических рекомендациях, научных статьях, диссертациях, монографиях (В.А.Аковбян, Г.А.Дмитриев, 2000). Следует учитывать противопоказания: метронидазол и тинидазол не применяют на последних сроках беременности, непосредственно перед родами и в период лактации. В результате терапии должны наступать эрадикация T.vaginalis и разрешение клинических проявлений инфекции. В связи с повышением устойчивости трихомонад к традиционно используемым в клинике тинидазолу и метронидазолу и отсутствием в ряде случаев терапевтического эффекта необходимы удвоение дозы или смена препарата. Одним из них стал сравнительно недавно синтезированный орнидазол, к которому, по мнению ряда авторов, еще не выработалась устойчивость трихомонад. Вместе с тем поиск новых протистоцидных препаратов остается весьма актуальной проблемой с учетом как высокого уровня заболеваемости, так и наличия сочетанных инфекций урогенитального тракта: гонорея-трихомониаз- хламидиоз и др. Клинические проявления хламидийной урогенитальной инфекции не специфичны, могут протекать длительное время в вялотекущей форме и обнаруживаться при обследованиях, часто не связанных с хламидиозом. Следует учитывать, что в большинстве случаев (у 7-8 из 10 человек) хламидиоз протекает хронически, часто течет сочетанно (смешанно), а осложнения этой инфекции разнообразны и нередко приводят к стойкому бесплодию у мужчин и женщин, внутриутробной смерти плода, перигепатиту и другим серьезным последствиям. Вследствие этого адекватная и своевременная терапия пациента и находившихся в половом контакте с больным, при соответствующих лабораторных показаниях, совершенно необходима для таких контингентов, а также для возможного потомства. При неосложненном хламидиозе нижних отделов мочеполовых органов используют главным образом макролиды: азитромицин - внутрь 1 г однократно или внутрь 500 мг 4 раза в день 10 дней; рокситромицин - внутрь 150 мг 2 раза в день 10 дней или джозамицин 1 г однократно, затем по 500 мг 3 раза в день 14 дней; тетрациклины: доксициклин - внутрь 100 мг 2 раза в день (первый прием 200 мг) 7-10 дней; фторхинолоны: офлоксацин - внутрь 300-400 мг 2 раза в день 7-10 дней; ломефлоксацин - внутрь 600 мг 1 раз в день 7-10 дней. Хламидиоз верхних отделов мочеполовой сферы, органов малого таза и других органов излечивается по таким же схемам, но при увеличении длительности терапии - не менее 14 дней. Детям 12 лет и старше назначают, как правило, доксициклин или азитромицин по схемам лечения взрослых; у детей с массой тела менее 45 кг рекомендуется использование эритромицина (50 мг на 1 кг массы тела) 4 раза в день 10-14 дней. При неосложненном хламидиозе беременных предпочтительными являются следующие схемы: эритромицин - внутрь по 500 мг каждые 6 ч 7-10 дней или спирамицин внутрь 3 млн ЕД 3 раза в день 10 дней, а также амоксициллин - внутрь по 500 мг каждые 8 ч 7-10 дней или джозамицин - внутрь 1 г однократно, затем по 500 мг 3 раза в день 14 дней. Таким образом, современное состояние клинико-лабораторной диагностики и терапии наиболее распространенных и социально значимых ИППП: гонореи, трихомониаза и хламидиоза - обусловлено как созданием алгоритма обследования пациентов с установлением этиологического агента(ов) заболевания, его чувствительности к наиболее широко используемым лекарственным препаратам, получением информации об их фармакокинетических свойствах и фагоцитарной активности, так и использованием научно обоснованных терапевтических методологий, в том числе за счет вновь синтезированных антибиотиков, протистоцидных препаратов и оценки их эффективности, с целью оптимизации клинико- лабораторных и терапевтических подходов к ИППП, что позволит снизить уровень рецидивов заболеваний, избежать неоправданных экономических, временных затрат и повысить качество жизни пациентов.