Blokatory kal'tsievykh kanalov i ikh mesto v lechenii arterial'noy gipertonii i ishemicheskoy bolezni serdtsa

Abstract

Блокаторы кальциевых каналов (БКК), или антагонисты кальция, в настоящее время широко применяются в кардиологической практике. Антагонисты кальция - гетерогенная группа лекарств, различающихся по химической структуре, сродству к различным подтипам кальциевых каналов, селективности воздействия на различные отделысердечно-сосудистой системы и др. Общими показаниями к применению всех БКК являются артериальная гипертония (АГ) различного генеза (включая купирование гипертонических кризов), а также профилактика и купирование приступов стенокардии различной природы (включая вазоспастическую стенокардию) Однако если краткосрочный эффект антагонистов кальция при указанных патологических состояниях сомнений не вызывает, то эффективность и безопасность длительного применения БКК не столь однозначны и стали в последние годы предметом активного обсуждения.

Full Text

Блокаторы кальциевых каналов (БКК), или антагонисты кальция, в настоящее время широко применяются в кардиологической практике. Антагонисты кальция - гетерогенная группа лекарств, различающихся по химической структуре, сродству к различным подтипам кальциевых каналов, селективности воздействия на различные отделы сердечно-сосудистой системы и др. Классификации БКК, а также особенности фармакокинетики и фармакодинамики каждого из препаратов подробно излагаются в руководствах по клинической фармакологии [1, 2]. Следует лишь отметить, что: 1) в настоящее время в клинической практике используются исключительно препараты, блокирующие кальциевые каналы L-типаСуществуют также антагонисты кальция, имеющее сродство к кальциевым каналам Т-типа (мибефрадил), и неселективные БКК (бепридил). Однако производство и продажа мибефрадила в настоящее время прекращены из-за его нежелательных лекарственных взаимодействий со многими кардиотропными препаратами [3, 4], а также в связи с отрицательным влииянием на выживаемость больных с сердечной недостаточностью [5], а применение бепридила ограничено его способностью удлинять интервал QT и провоцировать возникновение полиформной желудочковой тахикардии у значительного числа пациентов. ; 2) с клинической точки зрения наиболее значимым представляется разделение БКК на производные дигидропиридина (селективно блокируют кальциевые каналы в кровеносных сосудах, не обладают негативным дромотропным эффектом, в меньшей степени снижают сократительную способность миокарда) и соединения иной химической структуры (в одинаковой степени блокируют кальциевые каналы в сердце и кровеносных сосудах, угнетают автоматизм синусового узла, замедляют АВ-проводимость, снижают сократимость миокарда). Кроме того, антагонисты кальция подразделяются на короткодействующие (нифедипин, верапамил, дилтиазем) и пролонгированные препараты. К последним относятся как специальные лекарственные формы первых БКК, обеспечивающие замедленное высвобождение препарата, так и вновь разработанные средства (в основном производные дигидропиридина: амлодипин, фелодипин, исрадипин и др.). Общими показаниями к применению всех БКК являются артериальная гипертония (АГ) различного генеза (включая купирование гипертонических кризов), а также профилактика и купирование приступов стенокардии различной природы (включая вазоспастическую стенокардию) Показаниями к применению отдельных БКК являются также профилактика и купирование наджелудочковых нарушений сердечного ритма (верапамил и дилтиазем), болезнь Рейно (нифедипин) и восстановление мозгового кровообращения после ишемических и геморрагических инсультов (никардипин, нимодипин). Значение антагонистов кальция в терапии указанных патологических состояний заслуживает отдельного обсуждения и выходит за рамки настоящей публикации. . Однако если краткосрочный эффект антагонистов кальция при указанных патологических состояниях сомнений не вызывает, то эффективность и безопасность длительного применения БКК не столь однозначны и стали в последние годы предметом активного обсуждения. Кроме того, неясной остается роль антагонистов кальция в терапии иных форм ишемической болезни сердца (ИБС), в частности нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, а также в лечении сердечной недостаточности. В настоящей публикации мы проанализируем основные результаты исследований по данной проблеме, уделив основное внимание контролируемым рандомизированным клиническим испытаниям, и на основании этого анализа попытаемся предложить общие рекомендации по применению антагонистов кальция при АГ и ИБС. АГ В большинстве проведенных исследований анализируется влияние БКК на такие суррогатные исходы лечения артериальной гипертонии, как систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление (АД), а также левожелудочковая гипертрофия. Известно, что БКК снижают САД и ДАД так же эффективно, как и другие гипотензивные препараты [7]. Установлено также, что применение БКК сопровождается регрессией гипертрофии левого желудочка. Метанализ 39 преимущественно краткосрочных (средняя длительность 25 нед) исследований показал, что БКК по своему влиянию на левожелудочковую гипертрофию уступают ингибиторам АПФ, однако превосходят диуретики и бета-адреноблокаторы [8]. В более продолжительном (средний период наблюдения 4,4 года) исследовании TOMH (Treatment of Mild Hypertension study) установлено, что у относительно молодых пациентов (средний возраст 55 лет) с мягкой АД (ДАД 90-99 мм рт.ст.) гипертрофия левого желудочка на фоне терапии амлодипином уменьшается в такой же степени, как и при лечении бета-адреноблокатором (ацебутолол), альфа-адреноблокатором (доксазозин) и ингибитором АПФ (эналаприл). Кроме того, это исследование продемонстрировало хорошую переносимость и безопасность терапии амлодипином у рассматриваемой категории больных [9]. Соответственно, можно ожидать, что антагонисты кальция уменьшают риск сердечно-сосудистых заболеваний и улучшают прогноз больных АГ так же эффективно, как и другие широко используемые гипотензивные препараты. Влияние БКК на “жесткие” клинические исходы АГ, такие как общая смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и частота развития сердечно-сосудистых событий (нарушения мозгового кровообращения, инфаркты миокарда), рассматривается в меньшем числе публикаций. Так, в исследовании STONE (Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly) было установлено, что у пожилых людей (возраст при включении 60-79 лет), длительное время получавших терапию пролонгированным нифедипином, частота развития сердечно-сосудистых событий (главным образом, инсультов) оказалась на 60% меньше, чем у лиц, принимавших плацебо [10]. Сходные данные были получены в исследованиях SYST-Eur [11] и SYST-China [12] при сопоставлении нитрендипина и плацебо. Объединение результатов трех указанных исследований продемонстрировало клинически значимое и статистически достоверное снижение общей смертности (в среднем -24%; 95% доверительный интервал - ДИ - от -38% до - 4%; р=0,005), смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (-28%, 95% ДИ от -45% до -7%; р=0,013) и частоты развития нарушений мозгового кровообращения (-42%; 95% ДИ от -54% до -25%; р<0,001) на фоне приема БКК по сравнению с плацебо; уменьшение частоты возникновения инфарктов миокарда оказалось статистически незначимым (-24%, 95% ДИ от -49% до +15%; р=0,25) [13]. Опубликованы результаты трех обширных и нескольких небольших клинических исследований, в которых БКК сравнивали с иными гипотензивными препаратами. В наиболее крупном исследовании STOP (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 Study) 6614 пациентам в возрасте 70-84 лет был случайным образом назначен один из следующих вариантов лечения: 1) стандартная гипотензивная терапия (диуретик и/или бета-адреноблокатор), 2) ингибитор АПФ (эналаприл или лизиноприл) или 3) дигидропиридиновый БКК (фелодипин или исрадипин). В целом эффект “новых” и “традиционных” гипотензивных препаратов оказался сопоставимым. Однако в группе больных, принимавших БКК, отмечено умеренное увеличение риска развития инфаркта миокарда (+23%, р=0,018) и застойной сердечной недостаточности (+22%, р=0,025), по сравнению с пациентами, принимавшими ингибиторы АПФ. При этом риск нарушений мозгового кровообращения и общая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в указанных группах оказались сопоставимыми (соответственно -2%; р=0,84 и -4%; р=0,67). Сходным образом не установлено различий между БКК и “традиционными” гипотензивными препаратами по риску развития инфаркта миокарда (+18%; р=0,13), застойной сердечной недостаточности (+6%; р=0,56), инсульта (-12%; р=0,16), а также по общей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (-3%; р=0,72) [14]. В исследовании INSIGHT (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) сопоставляли эффективность нифедипина в виде капсул с замедленным высвобождением и мочегонных препаратов (гипотиазид/амилорид) у больных с умеренной и высокой АГ (критерий включения - АД более 150 и 95 мм рт.ст.) и наличием по меньшей мере одного дополнительного кардиоваскулярного фактора риска [15]. Не были установлены различия между группами по первичным совокупным исходам (инфаркт миокарда + инсульт + смерть от сердечно-сосудистых заболеваний) и общей летальности. В то же время среди больных, получавших БКК, отмечено небольшое увеличение частоты развития инфарктов миокарда (+27%; 95% ДИ от -10% до +79%) и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (+16%; р=0,45), а также существенно (почти в 2 раза) более частое развитие недостаточности кровообращения (+118%; 95% ДИ от +10% до +333%). Исследование NORDIL (Nordic Diltiazem study) не выявило достоверных различий между недигидропиридиновым БКК дилтиаземом и “традиционной” терапией (диуретик и/или бета-адреноблокатор) по совокупным первичным исходам, частоте развития инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и общей летальности [16]. В других менее масштабных исследованиях было установлено близкое к статистически значимому уровню увеличение частоты больших сосудистых событий (инсульт, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний) на фоне приема исрадипина по сравнению с гипотиазидом (исследование MIDAS [17]), а также одинаковая частота указанных событий при лечении верапамилом и диуретиком хлорталидоном (исследование VHAS [18]). В ряде исследований БКК применяли для лечения АГ у пациентов с сопутствующими заболеваниями (в первую очередь при сахарном диабете), а также у пожилых больных. Несмотря на то что некоторые БКК (нисолдипин) достоверно снижают частоту развития нарушений мозгового кровообращения и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом по сравнению с плацебо [19], их сопоставление с другими гипотензивными препаратами дает противоположные результаты. Так, в исследовании ABCD (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes) было выявлено значительное увеличение частоты инфарктов миокарда на фоне приема нисолдипина по сравнению с эналаприлом, ставшее причиной досрочного прекращения этого клинического испытания [20]. Сходным образом в исследовании FACET (Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial) совокупная частота кардиоваскулярных исходов у больных АГ и сахарным диабетом типа 2 на фоне приема амлодипина оказалась существенно выше, чем при лечении фозиноприлом [21]. Сравнение БКК с иными гипотензивными препаратами проводили лишь в единичных клинических испытаниях. Так, по данным исследования STOP, частота развития инфарктов миокарда у пожилых больных сахарным диабетом, принимавших БКК, оказалась выше (но статистически недостоверно), чем у пациентов, получавших терапию диуретиками и/или бета- адреноблокаторами [22]. Это клиническое испытание также подтвердило, что при приеме ингибиторов АПФ риск развития инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом и АГ достоверно ниже, чем при лечении БКК. Что касается применения БКК у пожилых и престарелых больных, то в большинство рассмотренных выше клинических исследований были включены лица именно этих возрастных групп (средний возраст пациентов в разных испытаниях варьировал от 54 до 76 лет), а дополнительная стратификация по возрасту не выявила различий по частоте развития кардиоваскулярных исходов на фоне приема БКК в различных возрастных группах [13]. ИБС Стабильная стенокардия напряжения Более высокая эффективность различных БКК в отношении суррогатных исходов лечения стенокардии напряжения (частота, продолжительность и интенсивность ангинозных приступов, толерантность к физической нагрузке) по сравнению с плацебо была продемонстрирована в целом ряде небольших исследований. Однако известны лишь единичные рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие долговременные исходы применения БКК и других антиангинальных препаратов (в первую очередь бета-адреноблокаторов) у больных стабильной стенокардией. При этом наибольшая эффективность была отмечена у БКК пролонгированного действия. В относительно небольших проспективных исследованиях APSIS (Angina Prognosis Study in Stockholm) [23] и TIBET (Total Ischaemic Burden European Trial) [24] кальциевый антагонист с замедленным высвобождением сравнивали с бета-адреноблокатором (соответственно верапамил с метопрололом и нифедипин с атенололом). При этом эффективность антиангинальных препаратов обеих групп оказалась сопоставимой. В двух краткосрочных исследованиях было показано, что дигидропиридиновый БКК II поколения амлодипин так же эффективен у больных стабильной стенокардией, как и бета- адреноблокаторы (атенолол и надолол) [25, 26]. Кроме того, в проспективном плацебо- контролируемом исследовании PREVENT было установлено, что добавление амлодипина к “традиционной” антиангинальной терапии улучшает суррогатные исходы стабильной стенокардии (включая частоту реваскуляризирующих процедур и повторных госпитализаций [27]. В то же время короткодействующий дигидропиридиновый препарат I поколения нифедипин в ряде случаев приводит к учащению ангинозных приступов у больных стенокардией напряжения, а также достоверно увеличивает частоту “жестких” сердечно-сосудистых исходов (общая смертность, несмертельный инфаркт миокарда, инсульт и реваскуляризирующие вмешательства) у рассматриваемой категории пациентов [28]. Вазоспастическая стенокардия (Принцметала) В целом ряде небольших клинических испытаний было показано, что у больных стенокардией Принцметала различные антагонисты кальция (нифедипин, верапамил, дилтиазем, амлодипин, фелодипин) эффективно купируют ангинозные приступы и предотвращают их возникновение [29-32]. В то же время долгосрочные исследования влияния БКК на клиническое течение и исходы вазоспастической стенокардии до настоящего времени не проводились [33]. Нестабильная стенокардия Предпосылкой для попыток применения БКК при нестабильной стенокардии являлась гипотеза (в настоящее время отвергнутая), согласно которой в патогенезе этого патологического состояния ведущую роль играет спазм коронарных артерий. В немногочисленных исследованиях было показано, что различные антагонисты кальция по- разному воздействуют на краткосрочные суррогатные исходы у больных нестабильной стенокардией. Так, в исследовании HINT (Holland Inter-university Nifedipine Trial) было показано, что при внутривенном применении короткодействующего нифедипина частота неблагоприятных исходов (рецидивирующая ишемия и инфаркт миокарда) в течение первых 48 ч достоверно выше, чем при использовании метопролола [34]. Другое рандомизированное контролируемое исследование продемонстрировало повышение ранней летальности больных стабильной стенокардией на фоне терапии нифедипином по сравнению с нитратами и/или бета-адреноблокаторами [35]. Напротив, вводимый внутривенно недигидропиридиновый БКК дилтиазем достоверно снижает частоту развития некоторых неблагоприятных исходов (ангинозные приступы и изменения ЭКГ, свидетельствующие об ишемии миокарда) в течение первых 2 сут и по своей эффективности превосходит внутривенное введение нитроглицерина [36]. Причем благоприятное воздействие дилтиазема на исходы нестабильной стенокардии сохранялось и через год после начала лечения [37]. Применение других антагонистов кальция при нестабильной стенокардии практически не исследовалось. Инфаркт миокарда Проведенные исследования показали, что применение нифедипина в раннем постинфарктном периоде приводит к увеличению летальности [38, 39]. Дигидропиридиновые антагонисты кальция пролонгированного действия в остром периоде инфаркта миокарда не исследовались. В то же время установлено, что при внутрикоронарном введении нисолдипина во время первичной ангиопластики у больных с инфарктом миокарда и последующем приеме этого БКК внутрь в течение 6 мес восстановление сократительной функции левого желудочка происходит быстрее, чем при аналогичном применении плацебо (следует отметить, что в этом исследовании пациенты основной и контрольной групп принимали также эналаприл) [40]. В числе недигидропиридиновых БКК в наибольшей степени изучено применение верапамила в остром периоде инфаркта миокарда. В небольшом исследовании VAMI (Verapamil in Acute Myocardial Infarction) было показано, что при остром переднем инфаркте миокарда внутривенное введение верапамила, начатое до тромболитической терапии и проводимое в течение 24 ч, уменьшает дилатацию левого желудочка и улучшает состояние больных [41]. Клиническое испытание VISOR (Verapamil Infarction Study on Remodeling and Relaxation) продемонстрировало, что у больных с острым инфарктом миокарда и сохраненной левожелудочковой систолической функцией внутривенное введение верапамила в раннем постинфарктном периоде и его последующий прием внутрь в дозе 360 мг/сут в течение 6 мес приводит к улучшению диастолической функции левого желудочка [42]. В исследовании DAVIT (Danish Verapamil in Myocardial Infarction Trial) было показано, что раннее внутривенное введение и последующий пероральный прием верапамила уменьшают летальность больных с острым инфарктом миокарда [43]. Что касается дилтиазема, то его эффективность в раннем периоде инфаркта миокарда остается малоизученной. В то же время, по данным небольшого пилотного клинического испытания DATA (Diltiazem as Adjunctive Therapy to Activase), внутривенное введение дилтиазема одновременно с тромболитической терапией и последующий его прием внутрь в течение 4 нед уменьшает количество совокупных неблагоприятных клинических исходов (смерть + рецидив инфаркта миокарда + рецидивирующая миокардиальная ишемия) на 35-й день после начала заболевания [44]. Данные в отношении эффективности БКК в позднем постинфарктном периоде весьма немногочисленны. В опубликованных исследованиях анализируется применение лишь короткодействующих недигидропиридиновых антагонистов кальция (верапамил и дилтиазем), причем убедительных доказательств их положительного влияния на прогноз у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, не получено. Так, в исследовании DAVIT II терапия верапамилом в дозе 360 мг в сутки в течение 18 мес после инфаркта приводила к снижению смертности больных, у которых отсутствовали клинические признаки сердечной недостаточности [45], однако число наблюдений в указанном клиническом испытании было невелико. Что касается дилтиазема, то его положительное влияние на возникновение неблагоприятных исходов в позднем постинфарктном периоде остается недоказанным [46-49]. Недостаточность кровообращения До настоящего времени сердечная недостаточность считается противопоказанием к применению антагонистов кальция. Поэтому опубликовано лишь несколько небольших исследований, рассматривающих применение БКК у больных с недостаточностью кровообращения. Клиническое испытание PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study) показало, что добавление амлодипина к стандартному лечению сердечной недостаточности приводит к незначительному уменьшению смертности (относительный риск 0,84, 95% ДИ 0,69-1,02) и несколько увеличивает риск развития отека легких (6% по сравнению с 3% на фоне приема плацебо) [50]. Анализ в подгруппах показал неожиданное снижение смертности на фоне терапии амлодипином у больных с неишемической кардиомиопатией, которое, впрочем, не было подтверждено в последующем исследовании PRAISE II [33]. По данным исследования V-HeFT-III (Vasodilatator in Heart Failure Trial-III), фелодипин не оказывает никакого влияния на смертность больных с сердечной недостаточностью [51]. Известно также, что у больных с постинфарктным кардиосклерозом и недостаточностью кровообращения верапамил в сочетании с ингибиторами АПФ увеличивает краткосрочную выживаемость [52]. Заключение Анализ современных публикаций позволяет предложить следующие рекомендации по применению антагонистов кальция. В лечении АГ в целом не следует использовать БКК в качестве гипотензивных препаратов первого ряда у пожилых пациентов, больных с дополнительными факторами риска (курение, гиперхолестеринемия и др.), а также при наличии таких сопутствующих патологических состояний, как сахарный диабет и недостаточность кровообращения. В случае же необходимости (например, при непереносимости или недостаточной эффективности иных гипотензивных препаратов) таким пациентам следует назначать недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил или дилтиазем). В то же время у больных среднего возраста с мягкой АГ и без тяжелых сопутствующих заболеваний применение производных дигидропиридина пролонгированного действия (в частности, амлодипина или фелодипина) в качестве препаратов первого ряда представляется вполне оправданным. Наконец, короткодействующие препараты (в первую очередь нифедипин) следует по-прежнему использовать для быстрого купирования гипертонических кризов. У больных стабильной стенокардией для профилактики ангинозных приступов могут использоваться лишь антагонисты кальция пролонгированного действия - нифедипин или верапамил в виде таблетированных препаратов с замедленным высвобождением, а также дигидропиридиновый БКК пролонгированного действия амлодипин. Применение короткодействующего нифедипина при стабильной стенокардии напряжения не показано. При нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда применение короткодействующего нифедипина без одновременного назначения бета- адреноблокаторов следует считать противопоказанным. Альтернативой бета- адреноблокаторам (в случае непереносимости или при наличии противопоказаний к их применению) у больных в раннем и позднем постинфарктных периодах могут считаться недигидропиридиновые антагонисты кальция (в первую очередь верапамил). При сердечной недостаточности в целом следует избегать применения БКК. В то же время применение пролонгированных дигидропиридинов (в частности, амлодипина) является оправданным в том случае, если стандартная терапия сердечной недостаточности (диуретики, ингибиторы АПФ и бета-адреноблокаторы в адекватных дозах) не обеспечивает контроль АД. Кроме того, у больных, перенесших инфаркт миокарда, вместо бета-адреноблокаторов (при их непереносимости) может быть применен верапамил в сочетании с ингибиторами АПФ.