K voprosu o serorezistentnosti pri sifilise

Abstract

Сифилитическая инфекция по уровню заболеваемости, медико-социальной значимости, угрозе здоровью нации, определенным трудностям в диагностике (непрямые тесты детекции возбудителя) и лечении занимает особое место не только среди инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), но и во всей инфекционной патологии. Одной из проблем, с которой сифилидологи и лабораторные работники вновь столкнулись в последнее время, явилась серорезистентность у больных после проведенного лечения. Для решения вопроса об истинной распространенности серорезистентности после проведенного лечения следует в самое ближайшее время унифицировать (стандартизировать) обследование и лечение больных различными формами сифилиса. Необходимо уделить особое внимание клинико-лабораторному обследованию больных сифилисом, одновременно страдающих вирусными гепатитами, туберкулезом, хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, интоксикациями, а также нарушениями иммунного статуса, особенно СПИДом.Предложенные мероприятия, несомненно, позволят установить реальный уровень серорезистентности у больных после полноценной терапии и способствовать предупреждению развития этого состояния после проведенного адекватного лечения.

Full Text

Сифилитическая инфекция по уровню заболеваемости, медико-социальной значимости, угрозе здоровью нации, определенным трудностям в диагностике (непрямые тесты детекции возбудителя) и лечении занимает особое место не только среди инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), но и во всей инфекционной патологии. Эпидемическая ситуация, сложившаяся в середине 90-х годов прошлого столетия в связи с экономическими и социальными проблемами, вызванными "перестройкой", высветила недостатки в клинико-лабораторном обследовании и терапии больных сифилисом. Одной из проблем, с которой сифилидологи и лабораторные работники вновь столкнулись в последнее время, явилась серорезистентность у больных после проведенного лечения. Дискуссия по вопросу серорезистентности, развернутая в 80-х годах на страницах журнала "Вестник дерматологии и венерологии" (Г.Ф.Романенко и др., 1983; Н.М.Овчинников, 1980; Н.М.Овчинников, Т.В.Васильев, 1983; С.И.Довжанский, 1984; И.И.Ильин и соавт., 1984), заключила, что из двух определений - "серорезистентность при сифилисе" или "серорезистентный сифилис" - более всего соответствует истине первое. При этом имеется в виду, что серорезистентность означает положительные серологические реакции у больных, леченных по поводу сифилиса. М.В.Милич (1984) предлагал различать относительную, истинную и псевдорезистентность. Относительная резистентность развивается у больных после полноценного специфического лечения, когда бледные трепонемы в тех или иных формах продолжают сохраняться в организме, и дополнительное лечение, как правило, эффекта не приносит. Она развивается главным образом после лечения позднего скрытого и врожденного, вторичного рецидивного и раннего скрытого сифилиса, т.е. при длительном (более 6 мес) нахождении трепонемы в организме больного. Истинная резистентность обычно развивается при меньшей (до 5 мес) продолжительности нахождения трепонемы в организме (первичный, вторичный и ранний скрытый сифилис) и определяется как результат прогредиентного течения сифилиса, когда после проведенной терапии не наступает микробиологической стерилизации организма. Дополнительное лечение обычно приводит к негативации серологических реакций. Под псевдорезистентностью следовало понимать отсутствие возбудителя в организме после проведенного лечения при положительных серологических реакциях. Все эти теоретические размышления, расширяющие наши представления о серорезистентности при сифилисе, не нашли применения в практике и в настоящее время не используются. Среди существующих точек зрения на иммунную основу этого феномена наиболее общепринятой является представление о том, что в силу ряда факторов бледные трепонемы персистируют в организме больного после проведенного лечения (Н.М.Овчинников и соавт., 1987; Е.В.Соколовский, 1995; В.Н.Беднова, 2001, и др.). В последние годы появились сообщения о наличии антиидиотипических антител (вторичных), образующихся в ответ на появление противотрепонемных антител (Т.М.Бахметьева и др., 1988; С.И.Данилов, 1996), а поскольку антиген (T. pallidum) в организме отсутствует, то необходимость в дополнительном лечении отпадает. До настоящего времени выделение и идентификация антиидиотипических антител не осуществлены и объяснение серорезистентности их присутствием остается под сомнением. Отсутствие или замедление негативации серологических реакций у части больных после адекватной терапии не является чем-то новым, с этой проблемой сифилидологи (Н.М.Овчинников, Р.Р.Гельтцер, В.Н.Беднова, В.В.Делекторский, Т.В.Васильев, А.Ю.Назарова, И.А.Чимитова, Е.В.Соколовский, В.А.Аковбян и др.) сталкивались на протяжении десятков лет, применяя самые различные лекарственные препараты. Подавляющее число больных сифилисом излечиваются полностью, и впоследствии эпизод заражения сифилисом не влияет на качество жизни, рождение здоровых детей и т.д. Вместе с тем встречаются люди, у которых после адекватной терапии сифилиса остается так называемый иммунологический рубец, когда на протяжении многих лет сохраняются положительные серологические реакции - 2+ или 3+ (КСР). Заслуга в разработке основ феномена серорезистентности безусловно принадлежит отечественным исследователям (Р.Р.Гельтцер, Н.М.Овчинникову, В.Н.Бедновой, В.В.Делекторскому, Т.В.Васильеву, М.Милич, О.К.Лосевой, В.А.Аковбян, Ю.К.Скрипкину, А.Л.Машкиллейсон, Г.Ф.Романенко, Е.В.Соколовскому и др.). Эти научно-прикладные исследования касались как диагностики, так и разработки новых патогенетически обоснованных подходов к терапии сифилиса. Первое, что хотелось бы отметить, - это диагностическое несовершенство выявления сифилитической инфекции. Практически все применяемые методики основаны на антительном ответе, т.е. являются не прямыми, а косвенными - вторичными. Из прямых методов в мире используется лишь один - темнопольная микроскопия материала (отделяемого) шанкра или папулы (А.Н.Ловенецкий, 1999; Г.А.Дмитриев, 2000; S.Luger, 1996), что возможно лишь при свежих, манифестных формах сифилиса. Метод заражения кроликов материалом (сыворотка, плазма) от пациентов с подозрением на сифилис - rabbit infectivity testing (RIT) - весьма сложен, дорог и практически не применяется. Несмотря на многолетние усилия отечественных и зарубежных ученых, разработчиков и производителей диагностических систем, до сих пор не удалось создать надежных методологий, позволяющих диагностировать наличие (отсутствие) трепонем в организме человека после адекватной и полноценной терапии. Существуют проблемы с биологическими ложноположительными реакциями (БЛП) (А.Ю.Назарова, 1986), эффектом "прозоны" - наличием огромного количества антител (А.В.Масяго, 2000; Н.В.Фриго, 2001; Г.А.Дмитриев, 2001), "перекреста" - с боррелиями и непатогенными спирохетами (Т.И.Милонова, 2000). В частности, по мнению Н.М.Овчинникова (1973), заболевание фрамбезией предохраняет часть животных от экспериментального заражения сифилисом. Лабораторная диагностика сифилиса постоянно совершенствуется как за рубежом, так и у нас в стране. Приказом МЗ РФ №87 от 2001 г. регламентировано использование ИФА и РПГА, что дает возможность повысить качество и оптимизировать диагностические мероприятия при сифилисе. Созданы тест-системы (РекомбиБест антипаллидум - IgM- стрип, Captia Syphilis M, Pathozyme syphilis M), позволяющие диагностировать ранние, скрытые формы сифилиса, а также получать информацию об эффективности проводимой терапии. Эта методология, однако, не решила проблемы с диагностикой врожденного сифилиса (Г.А.Киселева и соавт., 2001; Г.А.Дмитриев, 2001), а ее чувствительность и специфичность оставляют желать лучшего. Вместе с тем многочисленные исследования указывают, что в большинстве случаев после лечения раннего приобретенного сифилиса IgM исчезает в течение 3-12 мес, позднего - через 12-24 мес (В.Н.Беднова, О.К.Лосева, 1985; И.А.Чимитова, 2000; S.Baker-Zander и соавт., 1986). Обнаружение противотрепонемных IgM у больных с серорезистентностью после окончания терапии позволяет определить активность инфекционного процесса и в свою очередь тактику ведения пациентов (М.А.Карагезян и соавт.,1985; Н.Ф.Цераиди, 1993; Е.В. Касаткин и соавт., 1997, и др.). Другими словами, результаты исследования противотрепонемных IgM могут в отдельных случаях определить тактику ведения пациентов с серорезистентностью, и повышение эффективности ИФА-IgM - важная задача современной сифилидологии. На протяжении многих лет исследователи обращали внимание на изменчивость бледной трепонемы и ее способность образовывать в организме инфицированного человека "зерна-гранулы", т.е. существовать в виде атипичных (не извитых) форм (Н.М.Овчинников, В.В.Делекторский, 1986; В.Н.Беднова, 2001). Вскоре после открытия T. pallidum были описаны хроматиновые зерна в теле трепонем, головчатые формы, шаровидные тела с выходом из них извитых форм и размножением трепонем в папулах и лимфатических узлах экспериментальных животных. Высказано предположение о том, что одной из стадий развития трепонемы является гранулярная форма - более устойчивая, чем спиралевидная, способная длительное время сохраняться в лимфоузлах после специфической терапии (Р.Р.Гельтцер, В.Н.Беднова, 1956). При всех положительных моментах введения в практику терапии сифилиса пенициллина (З.В.Ермольева, Г.Я.Каган, Л.М.Устименко, С.М.Вяселева) была установлена изменчивость к нему T. pallidum, причем она носила времязависимый эффект. Считается, что одной из форм устойчивости T. pallidum (как и других микроорганизмов) являются L-формы (Klineberger-Nobel, 1951; В.Д.Тимаков, Т.Я.Каган, 1961, 1973; Н.М.Овчинников, В.В.Делекторский, 1986; В.Н.Беднова, 2001, и др.) - способ существования микроорганизмов без клеточной стенки. Таким образом, одну из причин неудач лечения больных сифилисом пенициллином связывают с наличием штаммов бледной трепонемы, устойчивых к воздействию противосифилитических средств. Вместе с тем до настоящего времени не доказано наличие пенициллиноустойчивых трепонем (H.R. Stockli, 1982). С другой стороны, неудачи лечения объясняются своеобразным течением инфекции, биологией трепонем и особенностями распределения антибиотика в организме: генерация микробов, сохранившихся в очагах инфекции после лечения, нечувствительна к пенициллину и вызывает образование антител, определяющих серорезистентность. Известно, что размножение бледных трепонем осуществляется каждые 30-33 ч и происходит в логарифмической прогрессии, а клинически заболевание проявляется, когда число микроорганизмов достигает 10 млн особей. В более поздние сроки сифилиса на процесс деления влияют развивающиеся иммунные реакции организма, следствием возникших мутаций является возникновение своеобразных дегенеративных форм выживания - "персистов". С увеличением длительности заболевания трепонемная "флора" характеризуется более гетерогенными признаками и различными по времени фазами развития. Важное значение имеет также механизм действия антибиотиков. Известно, что антибактериальное действие пенициллина проявляется в процессе построения клеточной стенки, а оптимальное действие этого антибиотика возможно при максимальной активности транспептидазы, т.е. в раннюю фазу сифилиса. Микроорганизмы с замедленным развитием (при поздних формах заболевания), продолжая продуцировать транспептидазу, и при отсутствии пенициллина, способны синтезировать мукопептиды и восстанавливаться. Другими словами, любое недостаточное лечение пенициллином вызывает образование "персистов" и при терапии этого заболевания совершенно необходимо создание терапевтической концентрации антибиотика в сыворотке крови пациента 0,075-0,2 мкг/мл в течение длительного времени. Следует также учитывать наличие пенициллиназы, инактивирующей антибиотик, что отчасти может объяснить формирование устойчивости к пенициллину. Имеются сообщения о недостаточном проникновении антибиотика в спинномозговую жидкость. В связи с этим вполне обоснованным явилось применение в России (в 70-е годы) лекарственных препаратов, способствующих достижению высокой концентрации пенициллина в сыворотке крови и спинномозговой жидкости, - пробенецида и этамида, подавляющих почечную секрецию пенициллина и обладающих конкурентностью с антибиотиками в связывании с белками крови (А.Ю.Назарова, 1986). В 90-х годах прошлого столетия в качестве альтернативных были исследованы и предложены для лечения сифилиса другие антибиотики: эритромицин, доксициклин, азитромицин, характеризующиеся высокими фармакокинетическими свойствами (Л.С.Страчунский, С.Н.Козлов, 1994; А.Л.Машкиллейсон и соавт., 1995; К.К.Борисенко и соавт., 1997). В связи с высокой трепонемоцидной активностью, а также способностью проникать в ткани и полости организма, включая спинномозговой канал, для лечения поздних форм сифилиса и нейросифилиса был рекомендован цефтриаксон (цефалоспорин III поколения). А.А.Кубановым (2000) установлена высокая терапевтическая активность цефтриаксона при лечении больных свежими формами сифилиса: быстрое разрешение клинических проявлений и стойкая негативация серореакций, отсутствие серологических и клинических рецидивов заболевания в течение 2-летнего срока наблюдений. Ультраструктурный анализ продемонстрировал повышение активности фагоцитарной реакции и необратимые изменения морфологии бледных трепонем через 2-3 сут от начала терапии (А.А.Кубанов, Г.А.Дмитриев, 1999; 2000). И.А.Чимитова (2000) этот препарат использовала в терапии серорезистентного сифилиса. При лечении таких пациентов цефтриаксоном (И.А.Чимитова, А.В.Резайкина, В.А.Аковбян) были получены удовлетворительные результаты: негативация результатов РМП наблюдалась у 42,1% и снижение позитивности - еще 42% больных. Вместе с тем у 3 пациентов положительной динамики достичь не удалось, а полная негативация в КСР составила лишь 50%, причем показатели РИФ и РИТ остались положительными. В практику отечественной сифилидологии в 90-е годы были введены дюрантные препараты пенициллина, широко используемые за рубежом, - N,N - дибензилэтилендиамин-дипенициллин G (ретарпен, экстенциллин и др.). Несмотря на значительные преимущества этого препарата: однократный (1 раз в неделю) режим введения, короткий курс терапии (2-3 инъекции) и др., мнения о его терапевтической эффективности противоречивы и неоднозначны. Имеются сведения о негативации серореакций после 2-летнего наблюдения у 96% больных первичным и 94,5% вторичным сифилисом, тогда как другие исследователи приводят более низкие показатели негативации (88 и 93% соответственно). По мнению Ю.К. Скрипкина (1998), после успешной терапии экстенциллином раннего скрытого сифилиса сроки негативации колеблются от 1 до 36 мес и даже после этого лишь у 74,7% больных в КСР получен отрицательный результат. О.К.Лосевой и соавт. (1998) при наблюдении и лечении 225 больных первичным серопозитивным и вторичным свежим сифилисом положительные реакции в КСР выявлен у 35,2% больных через 1 год и у 20% - через 2 года, что позволило авторам сделать вывод о замедлении негативации КСР, а неудачи терапии отметить в 4,8% случаев. Таким образом, получены многочисленные сведения о том, что так называемая серорезистентность - отсутствие негативации серологических реакций - имеет место после окончания любого стандартного полноценного лечения. Об этом свидетельствуют также работы В.А.Рахманова (1961), Н.М.Овчинникова, Т.В.Васильева (1983) и многих других. В настоящее время считается, что серорезистентность развивается при наличии следующих основных факторов: поздно проведенного специфического лечения; неполноценного лечения больных; при изменении реактивности организма больного сифилисом (сопутствующая патология, хронические интоксикации, под влиянием противосифилитической терапии). На пике заболеваемости сифилисом в России резко осложнилась эпидемическая ситуация с другими инфекциями: туберкулезом, герпесом, гепатитом (В,С и др.), а также с хроническими интоксикациями алкоголем, наркотиками. Чаще отмечается неполноценность питания, что в свою очередь приводит к снижению реактивности организма (Е.В.Соколовский и соавт.,1996; А.В.Афонин и соавт., 2002). Есть сведения о том, что причиной серорезистентности у пациентов, получивших полноценное противосифилитическое лечение, могут быть гепатиты различной этиологии (Афонин А.В. и др., 2002). Если учесть, что вирус может адсорбироваться на клеточной стенке и проникать в цитоплазму бактерий, изменяя ее структурно-функциональные характеристики, представляется возможным объяснить стойкие положительные серореакции у части больных сочетанными бактериально-вирусными инфекциями (Г.А.Дмитриев, 1986; Г.А.Дмитриев, А.В.Афонин, 2003). Известно, что у больных сифилисом, несмотря на высокий уровень в крови гуморальных антител, в отделяемом из тканей папул и широких кондилом, а также в инфильтратах гумм и бугорков обнаруживаются живые и подвижные трепонемы, которые, по всей вероятности, не распознаются антителами и Т-лимфоцитами (Ю.А.Родин, А.Ю.Родин, 2000). Эти сведения согласуются с результатами субмикроскопических исследований, выполненных Н.М.Овчинниковым, В.В.Делекторским, Г.А.Дмитриевым (в 70-80-е годы), установившими наличие так называемых полимембранных фагосом - внутриклеточных структур, содержащих значительное количество жизнеспособных гонококков и трепонем и возникших в результате незавершенного фагоцитоза, присущего хроническим, рецидивирующим инфекционным процессам. Существует также мнение о том, что бледная трепонема в организме больного покрывается мукоидной оболочкой (гликозаминогликаны), защищающей ее от фагоцитоза макрофагами (В.Е.Попов, 1983; D.Musher и соавт., 1976; и др.). Полагают также, что бледные трепонемы могут вырабатывать иммуносупрессивные вещества, блокирующие развитие иммунитета (C.Pavis и соавт., 1978). Есть предположение, что белковые субстанции макроорганизма, адсорбируясь на поверхности трепонем, препятствуют взаимодействию с антителами. Морфологически это проявляется в обнаружении в клетках-фагоцитах бактерий (гонококка, трепонем и др.), не образующих фагосом и, соответственно, фаголизосом (Н.М.Овчинников, В.В.Делекторский, Г.А.Дмитриев). Таким образом, в организме наблюдается некое равновесие, свидетельствующее о кажущемся клиническом, но не биологическом благополучии (G.Baseman, S.Sell, 1983), а трепонемы, длительно пребывая в организме, теряют чужеродность, маскируясь под антигенное строение тканей хозяина. (К.К.Борисенко и соавт., 1984). Таким образом, вопрос о серорезистентности при сифилисе, находящийся в центре внимания сифилидологов, иммунологов, инфекционистов, далек от разрешения. Видимо, это связано со многими обстоятельствами, в результате которых в организме больного после полноценного лечения остается так называемый антительный ответ и длительное время не происходит негативации серологических реакций. Для решения вопроса об истинной распространенности серорезистентности после проведенного лечения следует в самое ближайшее время унифицировать (стандартизировать) обследование и лечение больных различными формами сифилиса. Совершенно необходимо при ведении таких пациентов использовать одни и те же методы лабораторной диагностики в количественном варианте и по изменению титра судить об активности сифилитического процесса (Приказ №87 от 26.03.2001 г., А.Н.Ловенецкий, 2002; В.А.Аковбян, Г.А.Дмитриев, 2002). Считаем совершенно не правомочным делать вывод о серорезистентности ранее 1-1,5 лет после окончания адекватной терапии больных. В эти сроки следует говорить лишь о замедлении негативации серореакций, а снижение титра в 4 раза (на 2 разведения) может свидетельствовать об эффективности терапии. С другой стороны, необходимо направлять усилия специалистов и организаций- разработчиков на создание надежной (высокочувствительной и специфичной) тест- системы для прямой детекции T. pallidum в организме больного сифилисом. Справедливости ради следует отметить, что такие исследования на молекулярно- биологическом уровне (ПЦР-анализ) ведутся у нас в стране (И.И.Петухова, 2002) и за рубежом. Необходимо уделить особое внимание клинико-лабораторному обследованию больных сифилисом, одновременно страдающих вирусными гепатитами, туберкулезом, хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, интоксикациями, а также нарушениями иммунного статуса, особенно СПИДом. Предложенные мероприятия, несомненно, позволят установить реальный уровень серорезистентности у больных после полноценной терапии и способствовать предупреждению развития этого состояния после проведенного адекватного лечения.