Diagnostika i lechenie kandidemii i ostrogo disseminirovannogo kandidoza

Abstract

Актуальность проблемы кандидемии и острого диссеминированного кандидоза (ОДК) обусловлена значительным увеличением частоты их возникновения у больных с различными нарушениями системы противоинфекционной защиты, а также тяжестью клинических проявлений и чрезвычайно высокой летальностью. Для борьбы с этими грозными осложнениями необходимы ранние диагностические и адекватные лечебные мероприятия.

Full Text

Актуальность проблемы кандидемии и острого диссеминированного кандидоза (ОДК) обусловлена значительным увеличением частоты их возникновения у больных с различными нарушениями системы противоинфекционной защиты, а также тяжестью клинических проявлений и чрезвычайно высокой летальностью. Увеличение частоты внутрибольничных микозов, в том числе и инвазивного кандидоза, отмечено в последние десятилетия. По данным Национального комитета по контролю за внутрибольничными инфекциями (NNIS), с 1980 по 1990 г. в США частота внутрибольничных микозов увеличилась в 2-2,5 раза, в то же время частота кандидемии, т.е. выявления грибов рода Candida при посеве крови, выросла в 5 раз [1]. Это связано с рядом обстоятельств и прежде всего с внедрением новых медицинских технологий. В 1990-е годы, по данным NNIS, грибы рода Candidaнаходились на 4-м месте среди патогенов, наиболее часто выделяемых при посеве крови у больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии, т.е. составляли примерно 10% всех положительных посевов крови [2]. По данным исследования "Кандидемия в Европе", проведенном Европейской конфедерацией по медицинской микологии (ЕСММ) в 18 странах, летальность при кандидемии составляет 27-55% [3-9]. Известно, что развитие кандидемии сопровождается повышением вероятности летального исхода в 2,9 раза. Кроме того, при этом существенно возрастает продолжительность госпитализации и стоимость лечения [1, 10]. Определение понятий Согласно современным представлениям кандидемией называется однократное выявление Candida spp. при посеве крови больного с повышением температуры тела выше 38°С или другими признаками системной воспалительной реакции [2, 11]. ОДК - это кандидемия в сочетании с выявлением Candida spp. при гистологическом исследовании и/или посеве материала из глубоких тканей (включая подкожную клетчатку) или выявление Candida spp. при гистологическом исследовании и/или посеве материала из глубоких тканей двух и более локализаций. Необходимость разделения этих двух понятий обусловлена тем, что при ОДК рекомендуется более интенсивное и длительное применение противогрибковых препаратов [12]. Возбудители кандидемии, ОДК В последние десятилетия отмечается прогрессивное увеличение частоты случаев кандидемии и ОДК, обусловленных грибами рода Candida, не относящимися к C.albicans. По данным ЕСММ, в европейских странах C.albicans составляет около 50% всех возбудителей кандидемии [4-9]. Наши исследования показали, что только около трети всех случаев кандидемии в стационарах Санкт-Петербурга обусловлены этим возбудителем (табл. 1). Следует отметить, что у 9% больных при посеве крови мы определяли два и более грибов рода Candida, а у 22% пациентов выявляли сочетание кандидемии и бактериемии. Определение вида возбудителей кандидемии и ОДК очень важно, поскольку разные виды Candida spp. характеризуются различной чувствительностью к противогрибковым препаратам. В настоящее время для определения чувствительности возбудителей кандидоза к флуконазолу и итраконазолу рекомендуется применять методики М27-А или М27-Т NCCLS [13, 14]. При отсутствии возможности применения стандартизированных методик для ориентировочного определения чувствительности Candida spp. к указанным препаратам можно использовать знание вида возбудителей (табл. 2). Следует подчеркнуть, что методика М27-А NCCLS не позволяет получить коррелирующие с результатами лечения критерии чувствительностиCandida spp. к амфотерицину В, поэтому с данной целью этот метод использовать не рекомендуется. При назначении амфотерицина В можно применять другие стандартизированные методы определения чувствительности или учитывать вид возбудителя. Подавляющее большинство штаммовC.albicans, C.tropicalis и C.parapsilosis чувствительны к амфотерицину В, C.lusitaniae нередко устойчивы, а при инфекциях, вызванных C. glabrata и C. krusei, рекомендуется увеличивать дозу препарата (см. табл. 2) [2, 13, 14]. Факторы риска Знание факторов риска является важным условием ранней диагностики кандидемии и ОДК, поскольку выявление этих состояний у больного может потребовать проведения целенаправленных диагностических мероприятий [10]. К основным факторам риска кандидемии и ОДК относятся: нарушение целостности кожи, слизистой оболочки желудочно- кишечного тракта (ЖКТ) (внутривенный катетер, абдоминальная хирургия, мукозит, диарея, полное парентеральное питание); применение антибиотиков широкого спектра действия; выраженная нейтропения; применение глюкокортикоидов, иммуносупрессоров; распространенная поверхностная колонизация Candida spp. (2 локализации и более). По данным проведенного нами исследования, кандидемия и ОДК наиболее часто выявляются у пациентов, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии после хирургических вмешательств или тяжелых травм (49%), а также у больных с онкологическими заболеваниями крови (33%). Антибиотики широкого спектра действия в течение предшествующих 14 дней получали 91% больных с кандидемией, глюкокортикоиды в течение предшествующих 30 дней - 41%. Использование внутрисосудистых катетеров (как правило, катетеризация центральной вены) было отмечено у 82% больных с кандидемией. В то же время ВИЧ-позитивными были только 2% обследованных нами пациентов с кандидемией [3]. Клинические признаки Клинические проявления кандидемии и ОДК неспецифичны, поэтому при их выявлении у больного мы можем только заподозрить наличие данной микотической инфекции. У подавляющего числа больных отмечается лихорадка, резистентная к антибиотикам широкого спектра действия. Основные клинические признаки кандидемии, ОДК следующие: лихорадка, резистентная к антибиотикам широкого спектра действия; боли в поясничной области, нарушение функции почек, кандидурия; нарушение зрения как проявление специфического ретинита, эндофтальмита (реже развивается у больных с нейтропенией); макулопапулезная сыпь, подкожные абсцессы. Следует отметить, что при ОДК могут поражаться практически любые органы. По нашим данным, в момент выявления кандидемии специфические поражения органов и систем, т.е. признаки ОДК, мы определяли у 40% больных. Наиболее часто это были поражения легких, головного мозга, брюшины, печени и селезенки. Специфические поражения почек, органов зрения, сердца, кожи и подкожной клетчатки выявляли позднее. Связанный с кандидемией шок мы отмечали у 8% больных [3]. Диагностика Проведение диагностических мероприятий показано больным с факторами риска при выявлении тех или иных клинических признаков. Несмотря на то что основным методом диагностики кандидемии и ОДК является посев крови на специализированные среды, чувствительность его относительно низка и только у 50-60% больных с подтвержденным ОДК грибы рода Candida удается выделить при рутинном посеве крови. Поэтому посевы крови рекомендуется проводить не реже 2 раз в день в течение не менее 2 дней, при этом брать кровь у больного следует во время озноба перед повышением температуры тела, а не "на высоте лихорадки" [2, 11, 12]. Весьма важным является микологическое исследование и других биосубстратов (материал из зева, моча, кал, промывная жидкость бронхов, отделяемое из дренажей и ран), чтобы определить выраженность поверхностной колонизации для решения вопроса о назначении эмпирической антифунгальной терапии [11]. При выявлении кандидемии обязательным является дополнительное обследование для обнаружения очагов диссеминации (компьютерная томография легких, УЗИ или компьютерная томография органов брюшной полости, офтальмоскопия с расширением зрачка и др.) [15]. К основным методам диагностики кандидемии и ОДК относятся следующие: Повторный посев крови на специализированные среды (Сабуро и др.) - 2 раза в день в течение не менее 2 дней. Микроскопия и посев биосубстратов (материал из зева, моча, кал, промывная жидкость бронхов, отделяемое из дренажей и ран) для определения степени колонизации. Компьютерная томография или рентгенография легких. Компьютерная томография или УЗИ брюшной полости. Офтальмоскопия с расширением зрачка. Биопсия очагов поражения. Микроскопия, посев, гистологическое исследование биопсийного материала. Обязательна идентификация вида возбудителя, выявленного при посеве любого стерильного в норме биосубстрата. Рекомендуется определение чувствительности возбудителя к антимикотикам. Повторное определение антигена Candida в сыворотке крови (тест латекс-агглютинации - Pastorex или Platelia Candida, Bio-Rad). Повторное определение специфических антител к Candida у больных без нейтропении, иммуносупрессии (при применении глюкокортикоидов, циклоспорина и др.). Поскольку отсутствие грибов при посеве крови не исключает возможности развития у больного ОДК при наличии факторов риска и клинических признаков, проведение диагностических мероприятий для выявления очагов поражения с последующей их биопсией показано и при негативных результатах посевов крови [16]. Важнейшим условием успешного лечения является идентификация вида возбудителя, выявленного при посеве любого стерильного в норме биосубстрата. Если лаборатория не обладает тест-системами, необходимыми для определения вида Candida spp., возбудителя следует сохранить и отправить в специализированную (референтную) лабораторию, где кроме этого возможно и определение чувствительности возбудителя к антимикотикам современными методами (NCCLS М27-A и др.). Методы серологической диагностики (определение антигена Candida и специфических антител к Candida в сыворотке крови) имеют органиченное значение в связи с относительно низкими показателями специфичности и чувствительности. Активно разрабатывается применение методов полимеразной цепной реакции для диагностики ОДК, но в настоящее время они не имеют клинического значения [12, 15]. Наконец, важно правильно оценивать результаты лабораторных исследований, т.е. знать критерии диагностики. Всем больным с кандидемией показано специфическое лечение. Дополнительные условия (необходимость повторного высева возбудителя, выявления Candida spp. только при посеве крови из вены и пр.) в настоящее время признаны устаревшими [2, 11, 15]. Таблица 1. Возбудители кандидемии и ОДК (в %) [3] C. parapsilosis 32 C. albicans 28 C. tropicalis 10 C. glabrata 8 С. krusei 2 C. guillermondii 4 C. lusitaniae 2 C. rugosa 2 C. zeylanoides 2 Candida spp. 10 Таблица 2. Чувствительность основных возбудителей кандидемии, ОДК к противогрибковым препаратам [2] Candida spp. Флуконазол Итраконазол Амфотерицин В C. albicans Ч Ч Ч C. tropicalis Ч Ч Ч C. parapsilosis Ч Ч Ч C. glabrata Ч-ДЗа Ч-ДЗ, Уб Ч, Св C. krusei У Ч-ДЗ, Уб Ч, Св C. lusitaniae Ч Ч Ч, Уг Примечание. Ч - чувствительность, Ч-ДЗ - дозозависимая чувствительность, С - средняя чувствительность, У - устойчивость; а - 15% грибов вида C. glabrata устойчиво к флуконазолу, б - 46% грибов вида C. glabrata и 31% грибов вида C. krusei устойчивы к итраконазолу, в - значительное число штаммов C. glabrata и C. krusei имеет сниженную чувствительность к амфотерицину В, г - часть штаммов C. lusitaniae устойчива к амфотерицину В. Лечение кандидемии и ОДК Специфическое лечение (удаление всех внутрисосудистых катетеров и применение антимикотиков) показано всем больным с кандидемией и ОДК. К сожалению, наши исследования показали, что 40% больных такого лечения не получают [3]. До назначения медикаментозной терапии больным с кандидемией и ОДК показано удаление всех внутрисосудистых катетеров [16]. Особое значение имеет адекватность антимикотической терапии. Важнейшими антимикотиками для лечения этих вариантов инвазивного кандидоза являются амфотерицин В и флуконазол. Применение других азольных препаратов не рекомендуется в связи с их вариабельной биодоступностью при пероральном приеме [2, 11, 12]. Выбор антимикотика зависит от клинического состояния больного, вида возбудителя и его чувствительности к противогрибковым средствам. Клинически стабильным пациентам, ранее не получавшим производные азола, в качестве начального лечения рекомендуется флуконазол в дозе 6 мг/кг/сут. Поскольку флуконазол характеризуется высокой (около 90%) биодоступностью при пероральном приеме, препарат для внутривенного применения рекомендуется при невозможности приема его в капсулах. У клинически нестабильных пациентов (шок, полиорганная недостаточность), а также при неуточненным виде возбудителя показано применение амфотерицина В в дозе 0,6 мг/кг/сут, так как его спектр действия шире по сравнению с флуконазолом. Для лечения кандидемии и ОДК у новорожденных в качестве препарата первой линии обычно применяется амфотерицин В в дозе 0,6 мг/кг/сут. Применение флуконазола рекомендуется у клинически стабильных больных с чувствительным к препарату возбудителем [2, 17]. Определение чувствительности возбудителей кандидемии и ОДК к антимикотикам рекомендуется проводить с использованием общепринятых методов, например NCCLS M27-A. Поскольку чувствительность Candida spp. в значительной степени зависит от вида (см. табл. 2), определение вида возбудителя кандидемии и ОДК также имеет важное клиническое значение [13, 14]. При кандидемии и ОДК, обусловленном C. albicans, C. tropicalis и C. parapsilosis, показано применение флуконазола в дозе 6 мг/кг/сут или амфотерицина В в дозе 0,6 мг/кг/сут. C. glabrata имеет пониженную чувствительность к производным азола и к амфотерицину В, поэтому в качестве начальной терапии рекомендуется применять амфотерицин В в дозе 0,8-1,0 мг/кг/сут. У клинически стабильных больных возможно использование флуконазола в дозе 12 мг/кг/сут. Если возбудителем является C. krusei, показано применение амфотерицина В в дозе 1,0 мг/кг/сут. Большинство штаммов вида C. lusitaniae устойчиво к амфотерицину В, и в этом случае рекомендуется флуконазол в дозе 6 мг/кг/сут [18, 19, 20]. При подборе лечения наряду с чувствительностью следует учитывать фармакологические особенности противогрибковых препаратов, безопасность их применения, а также взаимодействие с другими медикаментами. Применение вместо амфотерицина В его липосомальных препаратов (амбизом по 3 мг/кг/сут) рекомендуется при наличии у больного почечной недостаточности (концентрация креатинина в сыворотке крови 221 мкмоль/л или клиренс креатинина <25 мл/мин), при неэффективности амфотерицина В после его применения в суммарной дозе 7 мг на 1 кг массы тела, а также при выявлении нефротоксичности амфотерицина В (повышение концентрации креатинина в сыворотке крови 221 мкмоль/л для взрослых и 133 мкмоль/л для детей) или не купируемых премедикацией выраженных инфузионных реакциях [2]. После стабилизации состояния больного и определения вида возбудителя амфотерицин В или амбизом могут быть заменены флуконазолом. В лечении кандидемии и ОДК всегда следует учитывать необходимость устранения или снижения выраженности факторов риска (например, удаление внутривенных или мочевых катетеров, компенсация сахарного диабета, отмена цитостатиков и глюкокортикоидов и пр.). У больных с выраженной нейтропенией возможно применение рекомбинантных колониестимулирующих факторов (филграстим, ленограстим, молграмостим). Продолжительность лечения должна составлять не менее 2 нед после исчезновения всех клинических признаков кандидемии и острого диссеминированного кандидоза и последнего выявления Candida spp. при посеве крови и биосубстратов из очагов поражения. Перед завершением лечения необходимо убедиться в отсутствии очагов диссеминации, в том числе кандидозного ретинита, а также элиминации возбудителя из крови и других биосубстратов. После завершения лечения показано наблюдение в течение не менее 2 мес для исключения возникновения поздних очагов гематогенной диссеминации [11, 12]. Эмпирическая антифунгальная терапия Проведение эмпирической антифунгальной терапии показано больным с высоким риском инвазивного кандидоза даже при отсутствии его лабораторного подтверждения. В настоящее время эмпирическая антифунгальная терапия рекомендована пациентам с резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией, а также при высоком риске развития ОДК у некоторых категорий больных без нейтропении [2, 21, 22]. Неоправданное эмпирическое применение антимикотиков в группах с низким риском инвазивного кандидоза может сопровождаться побочными эффектами и способствовать селекции рефрактерных к противогрибковым препаратам штаммов Candida spp. Показанием к проведению эмпирической антифунгальной терапии при фебрильной нейтропении является агранулоцитоз (снижение количества палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови менее 0,5.109/л) в сочетании с лихорадкой неясной этиологии продолжительностью более 4-6 сут, резистентной к адекватной терапии антибиотиками широкого спектра действия. При назначении эмпирической терапии у больных с резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией следует учитывать возможность не только инвазивного кандидоза, но и инфекций, обусловленных мицелиальными грибами (особенно Aspergillus spp.). Основным препаратом для эмпирической терапии у больных с резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией является амфотерицин В, который назначают внутривенно в дозе 0,6-0,7 мг/кг/сут. Применение липосомального амфотерицина В в дозе 3 мг/кг/сут менее токсично и более эффективно по сравнению с амфотерицином В, особенно у реципиентов трансплантатов костного мозга [23]. У больных с нейтропенией применение флуконазола (6 мг/кг/сут) для эмпирической терапии рекомендуется только при отсутствии клинических и рентгенологических признаков инфекции, обусловленной мицелиальными возбудителями [24]. У больных с фебрильной нейтропенией эмпирическая антифунгальная терапия может быть прекращена через 7 дней после нормализации температуры тела, а также после завершения периода агранулоцитоза (увеличение количества палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови более 1,0.109/л) [21, 22]. У больных без нейтропении показанием к проведению эмпирической противогрибковой терапии является сочетание следующих признаков: лихорадка неясной этиологии продолжительностью более 4-6 сут, резистентная к адекватной терапии антибиотиками широкого спектра действия; распространенная (2 локализации и более) поверхностная колонизация Сandida spp.; наличие двух факторов риска и более развития острого диссеминированного кандидоза (внутривенный катетер, абдоминальная хирургия, выраженный мукозит, полное парентеральное питание, применение глюкокортикоидов или иммуносупрессоров). При проведении эмпирической антифунгальной терапии у больных без нейтропении амфотерицин В назначают внутривенно в дозе 0,6-0,7 мг/кг/день или флуконазол - внутривенно или перорально в дозе 6 мг/кг/день. Применение антимикотиков следует продолжать не менее 5 дней после нормализации температуры тела [2]. Перед завершением эмпирической антифунгальной терапии необходимо убедиться в отсутствии у больного признаков кандидемии и острого диссеминированного кандидоза, т.е. очагов инфекции, например кандидозного ретинита, и выявления Сandida spp. при посеве крови и других стерильных в норме биосубстратов. Антифунгальная профилактика инвазивного кандидоза Применение антимикотиков для первичной профилактики инвазивного кандидоза рекомендуется только для больных с высоким (не менее 15%) риском возникновения этого осложнения. В настоящее время в контролируемых клинических испытаниях доказана эффективность антифунгальной профилактики инвазивного кандидоза у реципиентов трансплантатов костного мозга и печени, а также у хирургических больных с повторной перфорацией ЖКТ. У реципиентов трансплантатов костного мозга показана эффективность профилактического применения флуконазола в дозе 400 мг/сут в периоде нейтропении. У данной категории больных профилактическое применение других препаратов (амфотерицин В, итраконазол в капсулах) ограничено из- за их токсичности или низкой биодоступности [25, 26]. При трансплантации печени показана эффективность профилактического применения флуконазола по 400 мг/сут в течение 10 нед или липосомального амфотерицина В по 1 мг/кг/сут в течение 5 дней. Эффективность профилактического применения антимикотиков при трансплантации других солидных органов не установлена [27, 28]. У хирургических больных с повторными перфорациями ЖКТ имеется повышенный риск развития кандидозного перитонита. У таких больных показана эффективность профилактического применения флуконазола в дозе 400 мг/сут [29]. Установлено, что применение неадсорбируемых антимикотических препаратов (нистатин, леворин и пр.) для профилактики инвазивного кандидоза неэффективно [2]. Следует подчеркнуть, что неоправданное профилактическое применение антимикотиков в группах больных с низким риском инвазивного кандидоза не только бесполезно, но и вредно, поскольку может сопровождаться побочными эффектами и способствовать селекции рефрактерных к противогрибковым препаратам штаммов Candida spp. Заключение Возникновение кандидемии и ОДК у больных с нарушениями системы противоинфекционной защиты является серьезной проблемой, актуальность которой в ближайшие годы будет возрастать. Для борьбы с этими грозными осложнениями необходимы ранние диагностические и адекватные лечебные мероприятия.