Znachenie nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov v lechenii koksartroza

Abstract

Основная причина, вынуждающая больного коксартрозом обратиться к врачу, - это боль, локализующаяся в паховой области и/или по передней и боковой поверхностям бедра, обычно сопровождающаяся ограничением подвижности в тазобедренном суставе. Поэтому лечение коксартроза традиционно начинают с уменьшающих боль препаратов. При выраженных болях в суставах рекомендуются НПВП, которые следует принимать не постоянно, а по необходимости, т.е. в период усиления болей; уменьшить потребность в системно назначаемых НПВП позволяет локальная (местная) терапия НПВП, которая обладает и большей целенаправленностью лечебного действия; не следует (за исключением низких, кардиопротективных доз аспирина) одновременно назначать два НПВП и более из-за высокого риска неблагоприятных реакций.

Full Text

Основная причина, вынуждающая больного коксартрозом обратиться к врачу, - это боль, локализующаяся в паховой области и/или по передней и боковой поверхностям бедра, обычно сопровождающаяся ограничением подвижности в тазобедренном суставе. Поэтому лечение коксартроза традиционно начинают с уменьшающих боль препаратов, классифицирующихся как модифицирующие симптомы болезни: парацетамола (ацетоминофена); нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); трамадола. Эти препараты применяются в течение многих лет, однако до сих пор не установлена их способность замедлять прогрессирование остеоартроза и защищать хрящ от механического или воспалительного повреждения [1]. Лечение НПВП, считающееся паллиативным, уменьшает боль в пораженном суставе в среднем на 30% и увеличивает его подвижность примерно на 15% [2]. Парацетамол до недавнего времени считался одним из наиболее популярных, эффективных и безопасных средств купирования боли умеренной интенсивности, для чего его применяют в терапевтических дозах (разовая 0,5-1 г, суточная 4 г). В отличие от НПВП назначение парацетамола в терапевтических дозах не должно повышать риск желудочно-кишечных осложнений, поскольку влияние семидневного периода лечения парацетамолом (4 г/сут) на слизистую оболочку желудка не отличается от эффекта плацебо [3]. Согласно рекомендациям Американской коллегии ревматологов системное лечение коксартроза целесообразно начинать с парацетамола, поскольку большинство ревматологов США (23%) всегда назначали парацетамол в отличие от НПВП (8,3%), хотя в тот период времени они еще не располагали данными сравнительных клинических испытаний [4]. Позже в контролируемых исследованиях было установлено, что при умеренных и сильных болях в суставах у больных коксартрозом НПВП обладают более выраженным анальгетическим действием, чем парацетамол [5]. Более того, по мнению больных коксартрозом, участвовавших в двойном слепом исследовании, парацетамол в дозе 4 г/сут по эффективности не отличался от плацебо [6]. Тем не менее у отдельных больных остеоартрозом даже при наличии симптомов воспаления (болезненность, отечность синовиальной оболочки) не обладающий противовоспалительной активностью парацетамол обезболивает лучше НПВП [2]. Таким образом, больным коксартрозом с умеренными непостоянными болями в тазобедренных суставах можно ограничиться периодическим приемом парацетамола [7]. Неожиданными оказались данные о том, что парацетамол, не влияющий на синтез простагландинов клетками слизистой оболочки желудка [8], не отличался от НПВП по риску возникновения осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе и тяжелых [9]. Кроме того, парацетамол достоверно увеличивал риск развития артериальной гипертонии как у молодых женщин (31-50 лет), не страдающих артериальной гипертонией, так и у женщин более старшего возраста (44-69 лет), хотя ранее считалось, что он не влияет на артериальное давление [10-12]. Регулярный прием парацетамола увеличивает риск возникновения хронической почечной недостаточности [13]. Парацетамолу помимо аллергических реакций свойственны такие неблагоприятные реакции, как агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, почечная колика, асептическая пиурия, интерстициальный гломерулонефрит [14]. Поэтому следует помнить, что лечение парацетамолом не должно превышать 5-7 дней, а максимальная суточная доза - 4 г. Необходимо учитывать, что алкоголь способствует усилению гепатотоксичности парацетамола, поскольку, влияя на систему цитохрома Р-450, стимулирует образование его токсичных метаболитов и ограничивает метаболизм парацетамола [15]. При недостаточном лечебном действии парацетамола назначают: альтернативные анальгетики, в частности трамадол (у пожилых больных в связи с удлинением периода полувыведения доза препарата не должна превышать 300 мг/сут - по 50 мг перорально каждые 4-6 ч); препарат может применяться и в случаях противопоказаний к назначению НПВП [16]; ибупрофен в низких дозах (до 400 мг 4 раза в сутки); в такой дозе препарат крайне редко вызывает серьезные неблагоприятные реакции со стороны ЖКТ [17]. Если эффект недостаточен, рекомендуются НПВП в терапевтических дозах, поскольку установлено, что при выраженных постоянных болях в суставах, обусловленных не только механическими, но и воспалительными факторами, они эффективнее парацетамола. Однако принимать их нужно не постоянно, а только в период усиления болей [7]. Одним из наиболее популярных НПВП считается диклофенак натрия, который стал "золотым стандартом" в ревматологии, по-видимому, в связи с особеностями механизма действия - равноценным влиянием на оба изофермента циклооксигеназы (ЦОГ-1, ответственной за токсичность НПВП, и ЦОГ-2, ответственной за их противовоспалительное действие) [18]. Следует учитывать, что фармакокинетика диклофенака зависит от возраста больного, поэтому пожилым больным не рекомендуется назначать его в дозе более 100 мг/сут. Нередко препарат назначают внутримышечно, для получения быстрого и выраженного эффекта. При этом не учитывается, что период лечения внутримышечными инъекциями диклофенака не должен превышать 2 дней, поскольку увеличивается риск образования инфильтрата, абсцесса и даже некроза окружающих тканей [14]. К сожалению, в инструкции по применению диклофенака, вкладываемой в каждую упаковку, не всегда имеется предупреждение об опасности его бесконтрольного применения, не указывается, что при появлении любых нежелательных симптомов в период лечения следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу [19]. Отсутствуют сведения о допустимом количестве приема таблеток диклофенак ретард по 100 мг, поэтому больные ошибочно, в соответствии с укоренившейся традицией, могут принимать его по таблетке 3 раза в день, что чревато серьезными осложнениями. Сегодня уже ни у кого не вызывает сомнений тот факт, что лечение диклофенаком является причиной многих неблагоприятных реакций (нарушение функции печени, почек, кроветворения, сердечно-сосудистые нарушения). Самыми распространенными считаются язвенные повреждения слизистой оболочки ЖКТ с возникновением угрожающих жизни осложнений (кровотечений и перфораций). Риск этих осложнений наиболее высок у людей пожилого и старческого возраста, который сам по себе является главным фактором риска коксартроза. Уменьшить потребность в системно назначаемых НПВП позволяет локальная (местная) терапия НПВП, которая обладает и большей целенаправленностью лечебного действия [20]. К наименее популярным НПВП относится индометацин, поскольку считается, что он может быть причиной быстрого разрушения сустава при коксартрозе, поэтому желательно вообще воздержаться от его применения при этом заболевании [21]. Эпидемиологические исследования показали, что 20-30% госпитализаций и летальных исходов среди пожилых больных связаны с пептическими язвами, возникшими в результате лечения НПВП [22]. Факторами риска кровотечений из верхних отделов ЖКТ при лечении НПВП являются: пожилой возраст, пептическая язва в анамнезе или желудочно-кишечное кровотечение, одновременный пероральный прием глюкокортикостероидов или антикоагулянтов, возможно, курение и прием алкоголя [23]. У принимающих НПВП может возникнуть почечная недостаточность, факторами риска которой являются пожилой возраст, артериальная гипертония и/или застойная сердечная недостаточность, одновременное применение мочегонных или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [24]. В Институте ревматологии было установлено, что диклофенак и индометацин вызывают обратимое снижение показателей раннего диастолического наполнения левого желудочка у 87 и 89% больных соответственно. У всех больных через 3 мес лечения этими препаратами регистрировали снижение кожного и мышечного кровотока [25]. Ибупрофен, диклофенак натрия, индометацин и пироксикам оказывают разнонаправленное действие на фильтрационную функцию почек у больных ревматоидным артритом. При длительности основного заболевания более 10 лет риск снижения фильтрационной функции почек на фоне терапии ибупрофеном и диклофенаком натрия нарастал [26]. Тактика назначения НПВП больным с риском сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных осложнений [34] Риск сосудист ых событий 2 Риск серьезных ЖКТ-осложнений1 низкий (<0,2% в год) умеренный (0,2-0,5% в год) высокий (>0,5% в год) Низкий (<1% в год) НПВП или косиб* Коксиб Коксиб Умеренн ый (1- 3% в год) НПВП или коксиб, если показана Коксиб +/- ацетилсалициловая Коксиб +/- ацетилсалициловая ацетилсалицил овая кислота3 кислота кислота Высокий (>3% в год) Коксиб + ацетилсалицил овая кислота Коксиб+ацетилсалициловая кислота Коксиб+ацетилсалиц иловая кислота4 Примечание. 1Абсолютный риск серьезных осложнений верхних отделов ЖКТ (кровотечений из верхних отделов ЖКТ, перфораций или других событий верхних отделов ЖКТ, требующих визита к специалисту, госпитализации или заканчивающихся летально) среди не принимающих НПВП составляет менее 0,2% в год до возраста моложе 50 лет; среди больных 80 лет и старше он увеличивается более 0,5% в год. Абсолютный дополнительный риск серьезных осложнений верхних отделов ЖКТ у принимающих НПВП в 3 раза выше исходного, а применение коксибов может уменьшить его на 50%. 2Сосудистыми событиями считаются общие исходы нефатальных инфаркта миокарда и инсульта или сосудистой смерти [35]. 3Больным с низким исходным риском желудочно-кишечных осложнений, которым показаны низкие дозы аспирина, предпочтительнее *коксиб (например, целекоксиб 200-400 мг/сут), поскольку позволяет избежать потери антитромбоцитарной активности, наблюдающейся при одновременном назначении аспирина и НПВП [36]. Больным с низким риском желудочно-кишечных осложнений, не нуждающимся в аспирине, вряд ли оправдано (из-за высокой дополнительной стоимости) применение коксиба вместо НПВП. 4Больным с высоким риском сосудистых событий, имеющим факторы риска серьезных осложнений верхних отделов ЖКТ (например, пожилой возраст, язвенный анамнез или применение глюкокортикостероидов), у которых предполагается особенно высокий риск таких осложнений, могут быть назначены цитопротективные препараты. Нельзя (за исключением низких, кардиопротективных доз аспирина) одновременно назначать два НПВП и более из-за высокого риска неблагоприятных реакций, лечебное действие при этом не нарастает. Предполагалось, что уменьшить и даже предотвратить неблагоприятные реакции НПВП позволит создание препаратов нового класса, селективно подавляющих ЦОГ-2: мелоксикама и нимесулида (применяемых при коксартрозе в дозах 7,5-15 и 200 мг/сут соответственно). Однако в комментариях работ, посвященных первым исследованиям эффективности и безопасности применения двух высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 коксибов - целекоксиба и рофекоксиба высказано сомнение относительно целесообразности назначения этих препаратов [27-28]. Оказалось, что риск развития диспепсии снижается только на 2-3%, а частота тяжелых осложнений со стороны ЖКТ (кровотечения и перфорации), составляющая на фоне обычных НПВП 1%, снижается на 0,5-1% при переходе на высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2. Следовательно, чтобы избежать одного дополнительного желудочно-кишечного кровотечения или перфорации ЖКТ при исходно низком риске подобных осложнений необходимо заменить традиционные НПВП на ингибиторы ЦОГ-2 у 500 среднестатистических больных. Частота же развития других неблагоприятных реакций и число случаев отмены препаратов примерно сопоставимы с другими НПВП. Для решения вопроса относительно эффективности затрат на лечение коксибами больных с высоким риском развития тяжелых поражений ЖКТ, нуждающихся в лечении НПВП, целесообразно проведение дальнейших исследований, поскольку появились доказательства того, что ЦОГ-2, подобно ЦОГ-1, обязательно присутствует в нормальной слизистой оболочке желудка, т.е. выполняет определенные физиологические функции. В частности, когда нормальная слизистая оболочка желудка крыс подвергается легкому раздражению (разведенный спирт), повышенный синтез эндогенных простагландинов (ПГ) защищает ее от последующего повреждения сильными раздражителями, например абсолютным спиртом, а селективные ингибиторы ЦОГ-2 сводят к нулю этот защитный эффект, что указывает на определенную роль производных ЦОГ-2 ПГ в защитных реакциях слизистой оболочки желудка. Для того чтобы НПВП вызвали повреждения слизистой оболочки желудка, требуется подавление не только ЦОГ-1, но и ЦОГ-2, что объясняется вспомогательной ролью ЦОГ-2 в продукции цитопротективных ПГ [29]. Кроме того, у грызунов ингибиция только ЦОГ-2 может быть недостаточной для подавления воспаления и боли, хотя правомерность переноса результатов этих исследований на человека пока не совсем ясна. Например, ингибитор ЦОГ-2 SC-58125 в дозе 0,1 мг на 1 кг массы тела вызывает 50% подавление активности ЦОГ-2 у крыс. Однако для уменьшения боли и воспаления требуется доза в 100 раз больше. Вызванное каррагенином воспаление уменьшается более медленно у нелеченых мышей с дефицитом ЦОГ-2, нежели у нормальных, т.е. ЦОГ-2 генерирует также и противовоспалительные ПГ, и необходима определенная уверенность в целесообразности их подавления. Более того, появились противоречивые данные о том, что прием коксибов может увеличить риск тромботических осложнений, а сердечно-сосудистые осложнения вообще характерны для всего класса этих препаратов [30-32]. Поэтому всем больным, имеющим факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, рекомендуется профилактическое назначение низких доз аспирина независимо от селективности НПВП (предполагается, что аспирин предпочтительнее назначать в комбинации с коксибами), который они принимают по поводу коксартроза [33]. В таблице приведена тактика назначения НПВП больным с разной степенью риска сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных осложнений. К цитопротективным препаратам относится мизопростол 100-200 мкг 4 раза в сутки [37]. Профилактическое лечение мизопростолом, по-видимому, показано именно таким больным (лицам преклонного возраста, с язвами или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе при одновременном лечении кортикостероидами и наличии сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний) и только в тех случаях, когда необходим длительный прием НПВП. Таким образом, больным коксартрозом с умеренными непостоянными болями в тазобедренных суставах можно ограничиться периодическим приемом парацетамола; при выраженных болях в суставах рекомендуются НПВП, которые следует принимать не постоянно, а по необходимости, т.е. в период усиления болей; уменьшить потребность в системно назначаемых НПВП позволяет локальная (местная) терапия НПВП, которая обладает и большей целенаправленностью лечебного действия; не следует (за исключением низких, кардиопротективных доз аспирина) одновременно назначать два НПВП и более из-за высокого риска неблагоприятных реакций.