Porazhenie tazobedrennykh sustavov u bol'nykh spondiloartritami

Abstract

Концепция серонегативных спондилоартритов, или спондилоартропатий (ССА), впервые сформулированная в начале 70-х годов прошлого столетия J.Моll и V.Wright, подвела итоги многочисленным исследованиям и позволила выделить ряд воспалительных заболеваний, характеризующихся хроническим прогрессирующим течением, общностью клинико-рентгенологической картины с вовлечением в патологический процесс осевого скелета и периферических суставов, а также высокой ассоциацией с HLA-B27. В последнее время эта проблема интенсивно изучается, что привело к значительным успехам в понимании сущности ССА, уточнению нозологических рамок и эволюции отдельных их представителей, разработке классификационных и диагностических критериев и новым подходам в их дифференцированной терапии. Новым прорывом в терапии ССА является применение препаратов биологического действия. В тщательно выполненных контролируемых исследованиях по применению этанерцепта и инфликсимаба показана высокая эффективность ингибиторов TNF-a, занимающего ключевую позицию в каскаде провоспалительных цитокинов.

Full Text

Концепция серонегативных спондилоартритов, или спондилоартропатий (ССА), впервые сформулированная в начале 70-х годов прошлого столетия J.Моll и V.Wright [1], подвела итоги многочисленным исследованиям и позволила выделить ряд воспалительных заболеваний, характеризующихся хроническим прогрессирующим течением, общностью клинико- рентгенологической картины с вовлечением в патологический процесс осевого скелета и периферических суставов, а также высокой ассоциацией с HLA-B27. В последнее время эта проблема интенсивно изучается, что привело к значительным успехам в понимании сущности ССА, уточнению нозологических рамок и эволюции отдельных их представителей, разработке классификационных и диагностических критериев и новым подходам в их дифференцированной терапии. Как известно, к ССА относятся болезнь Бехтерева, или идиопатический анкилозирующий спондилоартрит (ИАС), ювенильный анкилозирующий спондилоартрит (ЮАС), реактивные (урогенительные и постэнтероколитические) артриты, псориатический артрит (ПА), поражение опорно-двигательного аппарата при хронических воспалительных заболеваниях кишечника - болезни Крона и неспецифическом язвенном колите, SAPHO-синдром, серонегативная энтезопатическая артропатия (SEA- синдром) и недифференцированный спондилоартрит (табл. 1). SAPHO- синдром является симптомокомплексом, который представлен сочетанием синовита, акне, пустулеза, гиперостоза и остеита, а SEA-синдром предполагает наличие сосискообразных пальцев, тендинитов, периоститов, шпор, эрозий в области enthesis и асимметричного сакроилеита. SEA- синдром обычно выступает в качестве дебюта реактивных артритов или ПА. В практике ревматолога нередко встречаются ситуации, когда имеющиеся симптомы и синдромы заболевания не укладываются в диагностические критерии приведенных выше нозологических форм и в этих случаях ставится диагноз недифференцированного спондилоартрита. Некоторые авторы к ССА относят также острый передний увеит, пустулезный артроостеит, болезнь Бехчета и рецидивирующий серонегативный симметричный синовит с мягким отеком [2]. Распространенность ССА в популяции составляет 2%. Общими признаками ССА являются: сакроилеит/спондилит, артрит периферических суставов, обычно асимметричный, общие внесуставные проявления - энтезопатия, воспалительное поражение глаз (конъюнктивит, передний увеит), инфекция урогенитального тракта или кишечника, поражение кожи, ногтей (псориаз, псориазоподобные высыпания, узловатая эритема, ониходистрофия) и слизистых оболочек полости рта, кишечника или урогенитального тракта, тромбофлебит (гангренозная пиодермия), cемейная агрегация спондилоартритов у родственников первой степени родства и ассоциация с HLA-B27, а также отсутствие подкожных (ревматоидных) узелков и отрицательные реакции на ревматоидный фактор. Классификационные (групповые) критерии CCА были разработаны ЕSSG (The European Spondylarthropathy Study Group) на основании многоцентрового изучения 403 больных с различными ССА и 647 - с другими воспалительными и дегенеративными ревматическими заболеваниями [3]. Были выделены 11 критериев, которые в развернутой стадии ССА показали высокую чувствительность (86%) и высокую специфичность (87%). На основании этих критериев была разработана схема диагностики этих заболеваний (табл. 2). Патоморфология ССА имеет свои отличительные черты, что в равной степени относится и к основному представителю этой группы заболеваний - ИАС (табл. 3). Как в периферических суставах, так и в суставах позвоночника развивается синовит пролиферативного типа, имеющий много общего с синовитом при ревматоидном артрите, но при этом не наблюдается выраженной гиперплазии синовиоцитов и лимфогистиоцитарной инфильтрации. Более характерным для анкилозирующих спондилитов является воспаление в месте прикрепления к кости связок, сухожилий, фасций или капсулы сустава, т.е. в энтезах, при этом процесс принимает распространенный характер. Воспалительная энтезопатия является кардинальной чертой патоморфологических изменений при ССА [4]. Данные, полученные с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), привлекли внимание многочисленных исследователей к процессам, происходящим в энтезах. Показано, что у больных ССА в пораженных энтезах наблюдается высокая метаболическая активность с накоплением коллагена типа 2 и аггрекана. Воспалительный процесс, представленный фибробластоидной тканью и клеточными инфильтратами, с энтезов распространяется на хрящ, периост, кость, костный мозг, мягкие ткани. Провоспалительные цитокины, в первую очередь фактор некроза опухоли- альфа (TNF-a), высвобождающиеся в энтезах и близлежащих тканях, способствуют развитию вторичного синовита. На основании этих данных, D.McGonagle и соавт. [4] предлагают новую классификацию воспалительных заболеваний суставов и позвоночника. Они выделяют: 1) заболевания, при которых синовит развивается вторично в ответ на воспаление в капсуле сустава или в смежных с суставом энтезах (энтезассоциированные заболевания) и 2) заболевания, при которых воспаление первично локализуется в синовиальной оболочке, как, например, это происходит при ревматоидном артрите. Клинически энтезит определяется как спонтанная боль, болезненность при пальпации или припухлость в области прикрепления связок. Рентгенологическими признаками энтезита являются кальцификация, костное ремодулирование и эрозии костей, которые обычно также выявляют в местах прикрепления связок и сухожилий. Энтезопатии при реактивных артритах представлены прежде всего "шпорами" на нижней поверхности пяточной кости, ахиллодинией или периостальными наслоениями на диафизах основных фаланг пальцев стоп. При ПА значение энтезопатии еще более выражено. Внутрисуставной остеолиз, столь характерный для этого заболевания, рассматривается как частный пример энтезопатии [5]. Известно, что чаще всего этот вид остеолиза присущ области дистальных межфаланговых суставов и он не может быть объяснен только синовитом, тем более что в этих суставах имеется скудная (рудиментарная) синовиальная оболочка. В основе такого костного лизиса лежат кальцификация суставной капсулы и деструкция в месте прикрепления сгибателя и разгибателя пальцев кистей и/или стоп. Энтезассоциированной патологией можно объяснить и изменения в тазобедренных суставах при ССА. При этом, по-видимому, имеет место не столько первичный синовит, сколько капсулит. Это объясняется тем, что у некоторых больных с интенсивными болями воспалительного типа в тазобедренных суставах и значительным ограничением их подвижности не находят весомых рентгенологических стигматов - деструкции головки бедра или хотя бы незначительного сужения суставной щели, а при сонографии выявляют лишь отек внутрисуставной связки и синовиальных сумок. У таких больных нередко ставится диагноз коксартроза, рассматривая участки обызвествления суставной капсулы в качестве остеофитов. Важным аспектом патологии опорно-двигательного аппарата у больных ССА является костное ремодулирование, которое развивается как следствие имеющихся в энтезах изменений и выступает в качестве основного фактора, способствующего нарушению подвижности тазобедренных суставов. МРТ также позволяет уточнить многие особенности патологического процесса при ССА [6]. В частности, в тазобедренных и илеосакральных суставах МРТ выявляет как островоспалительные изменения (синовит, капсулит, остит), так и проявления хронического воспаления (эрозии, склеротичекие изменения, анкилоз). Кроме того, МРТ позволяет уточнить и изменения в позвонках по типу переднего и заднего спондилита, вовлечение реберно-позвонковых суставов, асимметричный синовит крупных суставов, тарзит, периферический олигоартрит, а также фиброостеит, проявляющийся энтезитами костей таза и пяточных костей, пери- и синхондроз лонного симфиза и синхондроз грудины, что важно для комплексной оценки заболевания, сопровождающегося кокситом, и проведения дифференциального диагноза. Воспалительные изменения в тазобедренных суставах при проведении МРТ выявляются раньше, чем при применении рентгенографии костей и суставов, и позволяют выявить энтезопатию до появления симптомов синовита. Поражение периферических суставов является характерным и, за редким исключением, облигатным признаком ССА. Наиболее типичен асимметричный артрит суставов нижних конечностей. Однако частота и выраженность воспалительного процесса в суставах при отдельных спондилоартритах варьирует в широких пределах. Это в равной степени относится и к заинтересованности тазобедренных суставов. При ИАС поражение тазобедренных суставов имеет особенно большое значение, определяя в большинстве случаев прогноз заболевания. При этом заболевании ранее выделялась наиболее тяжелая ризомелическая форма, которая проявлялась локализацией воспалительного процесса не только в позвоночнике, но и в корневых суставах - плечевых и тазобедренных. Поражение корневых суставов при ИАС наблюдается в 30-40% и, как правило, носит симметричный характер [7]. Для артрита тазобедренных суставов (коксита) характерна боль воспалительного типа, иррадиирующая в паховую область, бедро или непораженный коленный сустав, и ее порой трудно отличить от боли, обусловленной текущим сакроилеитом. Возможно развитие коксита до появления клинических и/или рентгенологических признаков сакроилеита или спондилита, что имеет важное значение для своевременной диагностики ИАС, тем более что рентгенопозитивная картина этого заболевания появляется относительно поздно и верификация диагноза запаздывает в среднем на 5-7 лет [6]. C другой стороны, комплексная оценка всех проявлений ИАС важна и потому, что, хотя боль в позвоночнике является кардинальным симптомом этого заболевания, только очень небольшой процент лиц с аналогичными болями имеют ССА. Часто развивается значительное ограничение подвижности тазобедренного сустава в виде нарушения отведения и ротации, но прежде всего формируется его сгибательная контрактура. Все это затрудняет ходьбу, которая принимает характерный вид ("утиная" походка). Течение воспалительного процесса в тазобедренных суставах характеризуется периодами обострений и ремиссий, но иногда приобретает быстро прогрессирующий характер и приводит к ранней инвалидизации больных. Быстро развивается атрофия мышц бедра и ягодиц. Коксит у больных ССА рассматривается как маркер тяжелого течения заболевания. Кокситы существенно чаще наблюдаются у детей и подростков, а также у молодых мужчин до 30 лет. У 90% больных с тяжелым артритом тазобедренных суставов анкилозирующий спондилоартрит развивается в возрасте до 23 лет [8]. Интересные данные приводит А.Саlin, согласно которым 15-20% пациентов со спондилоартритами, заболевших в возрасте от 13 до 19 лет, через 15 лет от их начала нуждаются в протезировании одного или обоих тазобедренных суставов, а среди заболевших в возрасте старше 22 лет ни у кого не было показаний к оперативному лечению [9]. Подчеркивается, что если в первые 10 лет ССА не наблюдалось артрита тазобедренных суставов, то и в дальнейшем вероятность его возникновения чрезвычайна мала. Еще в большей степени, чем при ИАС, заинтересованность тазобедренных суставов характерна для ЮАС и встречается у 70% пациентов[10]. Это заболевание встречается преимущественно у мальчиков в возрасте старше 8 лет и сопровождается асимметричным пауциартритом, яркими энтезитами (у 40-50% больных), острым иридоциклитом, HLA-B27позитивностью. ЮАС составляет примерно 20% от общего числа больных с хроническим идиопатическим артритом у детей [11]. Поражение позвоночника у них характеризуется доброкачественным течением и чаще всего протекает латентно. В клинической картине на первый план выступает артрит тазобедренных, коленных и голеностопных суставов, причем нередко наблюдается значительное нарушение функции именно корневых суставов, а деструктивный коксит, по данным рентгенографии, определяется у 30% больных. Следует отметить, что и при ювенильном ревматоидном артрите вовлечение тазобедренных суставов также встречается существенно чаще, чем при ревматоидном артрите у взрослых, и на более ранних этапах его развития. При ПА коксит, по нашим данным, имел место у 94 (25,4%) из 370 больных и четко коррелировал с наличием яркого сакроилеита и/или спондилита. Поражение тазобедренных суставов наблюдали при полиартритическом и спондилоартритическом вариантах заболевания и чаще встречали у больных с тяжелыми клиническими разновидностями дерматоза, включая экссудативный, пустулезный и эритродермический псориаз. При ПА коксит не приводит к развитию фиброзного или костного анкилоза, а существенное нарушение функции тазобедренных суставов встречается довольно редко и только при злокачественной форме ПА. Это в равной степени относится и к урогенитальным реактивным артритам. При болезни/синдроме Рейтера кокситы выявляются у трети больных. Поражение тазобедренных суставов возникает как в первые 6 мес заболевания, так и при хроническом его течении, протекающем по типу атипичного анкилозирующего спондилоартрита, причем оно продолжает прогрессировать у больных, несмотря на ирадикацию инфекции. По- видимому, при ПА и реактивных артритах, чаще чем при ИАС или ЮАС, воспалительный процесс локализуется периартикулярно и в капсуле тазобедренного сустава, с тенденцией к их обратному развитию, а не в синовиальной оболочке. По данным В.Аmor и соавт. [12], к факторам быстрого прогрессирования коксита в первые два года ССА относятся: ограничение подвижности поясничного отдела позвоночника, "сосискообразные" пальцы, олигоартрит, развитие заболевания до 16 лет, СОЭ более 30 мм/ч, низкая эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов и, конечно, артрит тазобедренных суставов. Если в дебюте заболевания у больных не наблюдали никаких из этих признаков, то в дальнейшем отмечено незначительное прогрессирование коксита или его отсутствие, а при наличии воспалительного процесса в тазобедренных суставах или каких-либо других из перечисленных выше 3 признаков регистрировали тяжелое течение коксита (чувствительность 50%) и не встречали его медленного прогрессирования (специфичность 98%). Эти данные позволяют сделать вывод, что факторы прогноза возможного развития и течения коксита могут быть определены у большинства больных уже на раннем этапе развития анкилозирующих спондилоартритов, что имеет значение для выбора тактики терапии [12, 13]. Наибольшее значение в этом плане имеет вовлечение в патологический процесс тазобедренных суставов, которое существенно влияет на качество жизни и рассматривается как маркер тяжелого течения ССА. Оценка рентгенологического прогрессирования изменений в тазобедренных суставах проводится с применением индекса ВASRHI (The Bath Ankylosing Spondylitis Radiology Hip Indeх) [14]. При ретроспективном изучении 571 больного ИАС с использованием этого индекса (проведен анализ 2284 рентгенограмм) поражение тазобедренных суставов было выявлено у 25% больных. Течение коксита имело значительную вариабельность и характеризовалось быстрым прогрессированием только в первые 10 лет болезни. В дальнейшем наблюдали незначительное рентгенологическое прогрессирование или его отсутствие [15]. Между воспалительным процессом в тазобедренных суставах и в позвоночнике существует определенная взаимосвязь. Коксит ассоциируется с поражением поясничного отдела позвоночника и еще более - шейного, при этом его рассматривают как своеобразный индикатор спондилита с локализацией в шейном отделе. Факторы риска развития выраженного артрита тазобедренных суставов практически идентичны факторам риска тяжелого течения ИАС в целом. Помимо перечисленных выше факторов сюда относятся также мужской пол, длительная гипергаммаглобулинемия, носительство HLA-B27+ и семейная агрегация заболеваний из группы ССА, сочетание периферического артрита с выраженными энтезитами в дебюте заболевания. Дети, у которых в дебюте болезни имелось сочетание периферического артрита с множественными энтезитами, в дальнейшем в 90% случаев презентировали развернутую картину анкилозирующего спондилоартрита [8]. К факторам, влияющим на течение анкилозирующих спондилоартритов, относят и позднюю верификацию диагноза (более 7 лет от начала болезни), а также низкий социальный статус, проявляющийся, например, таким показателем, как отсутствие в домашних условиях холодильника. Оценке эффективности консервативных методов лечения кокситов при ССА уделяется мало внимания. Обычно проводят ту же терапию, которая применяется при активных спондилоартритах без какой-либо коррекции. Следует иметь в виду, что при ССА часто нет соответствия между активностью воспалительного процесса в пораженных тканях и лабораторными показателями этого воспаления, что в равной степени относится и к локализации патологического процесса в корневых суставах. Именно поэтому при наличии симптоматики коксита, даже мало выраженной, необходимо проводить массивную терапию, направленную на подавление воспалительного процесса в тазобедренных суставах на ранних этапах его развития, так как первые месяцы болезни оказывают решающее влияние на исходы в целом и воспаление тазобедренных суставах в частности. Лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) является основной составляющей симптомомодифицирующей терапии ССА и представляет первую линию антивоспалительной терапии при этих заболеваниях. Наиболее эффективны при спондилитах производные индола и арилуксусной кислоты. Терапия этими препаратами проводится неопределенно долго, вплоть до полного купирования симптомов коксита. Хороший терапевтический эффект у больных ИАС оказывает мелоксикам в дозе 15 мг/сут. Он тем более показан таким больным, так как не имеет отрицательного влияния на суставной хрящ. Однако симптомомодифицирующая терапия не ограничивается только НПВП, тем более что 20% больных являются резистентыми к этому виду терапии. При малой ее эффективности показано лечение кортикостероидами. Таблица 1. Группа серонегативных спондилоартритов (по L. Коehler и соавт., 2000) Идиопатический анкилозирующий спондилоартрит Реактивные артриты/синдром Рейтера Энтеропатический спондилит (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит) Ювенильный анкилозирующий спондилит Синдром серонегативной энтезопатический артропатии Недифференцированный спондилоартрит Острый передний увеит Пустулезный артроостеит Болезнь Бехчета Рецидивирующий серонегативный симметричный синовит с мягким отеком Таблица 2. Диагностические критерии серонегативных спондилоартритов Боль в позвоночнике Синовит воспалительного типа и/или - асимметричный - преимущественно суставов нижних конечностей и Один из следующих признаков или более: семейный анамнез псориаз воспалительные заболевания кишечника уретрит, цервицит или острая диарея перемежающая боль в ягодицах энтезопатия сакроилеит Таблица 3. Патоморфология серонегативных спондилоартритов Хронический синовит пролиферативного типа Воспалительный процесс в местах прикрепления сухожильносвязочных образований к кости ("распространенные энтезиты") с исходом в их обызвествление Хондроидная метаплазия суставной капсулы и связочного аппарата как на периферии, так и в осевом скелете Остит Анкилозирование (фиброзный и костный анкилоз) периферических суставов и суставов позвоночника как исход предшествующего синовита или капсулита Кортикостероидная терапия ССА имеет некоторые особенности [16]. Так, противовоспалительное ее действие менее выражено, чем при ревматоидном артрите, а нередко встречаются и кортизоноустойчивые формы. Позитивный потенциал кортикостероидов наиболее выражен при локальной терапии (внутрисуставно или в область пораженных энтезов) по сравнению с системной. При лечении гормональными препаратами ССА обычно не развивается синдром Кушинга и в исключительных случаях - синдром отмены. И все же их применение при упорном коксите оправдано, тем более что локальная терапия коксита триамцинолоном или бетаметазоном представляет значительные трудности из-за анатомических особенностей тазобедренных суставов и возможных серьезных осложнений, например инфицирования полости этих суставов. Преднизолон (10-15-20 мг/сут) быстро снижает интенсивность боли и утреннюю скованность и в меньшей степени уменьшает показатели лабораторной активности. Наличие коксита требует применения и болезнемодифицирующей терапии, причем как можно раньше, т.е. с момента его распознавания. Сульфасалазин широко используется при ССА, и его положительное влияние на периферический артрит не вызывает сомнений, хотя его эффективность непосредственно на коксит не доказана [11]. Более эффективен метотрексат, но еженедельная его доза должна быть 25-30 мг/нед и более. В такой дозе он обладает не только иммуносупрессивным, но и прямым антивоспалительным действием. Этот препарат чаще используют для лечения ПА, хотя имеются многочисленные исследования по его эффективному применению и при ИАС [17]. Но все же следует иметь в виду, что у больных ИАС, резистентных к НПВП и сульфасалазину, терапевтическое действие метотрексата представляется незначительным. Переносимость средних и высоких доз метотрексата возрастает при его сочетанном применении с преднизолоном. Возможна комбинированная терапия сульфасалазином и метотрексатом, при этом доза сульфасалазина составляет 1-1,5 г/сут, а метотрексата - 10-15 мг/нед. При изучении 3 групп больных с ССА и вовлечением периферических суставов, которые получали соответственно только сульфасалазин; сульфасалазин и метотрексат; сульфасалазин, метотрексат и плаквенил, наибольший эффект наблюдали у больных, которых лечили одновременно тремя болезнемодифицирующими препаратами [18]. При резистентном и высокоактивном коксите возможно проведение интенсивной пульс-терапии с внутривенным введением 500 мг метилпреднизолона и 50 мг метотрексата. При высокой активности ПА мы увеличивали дозу метотрексата до 100 мг и вводили его внутривенно с 500 мг метилпреднизолона 1 раз в 2 нед на протяжении первых 2 мес (всего 4 процедуры комбинированной пульс-терапии), а затем переводили больного на прием 15 мг/нед метотрексата. Такое лечение уже после первого или второго сеанса пульс-терапии оказывало отчетливый положительный эффект на показатели суставного (интенсивность боли в суставах и позвоночнике, продолжительность утренней скованности и ее интенсивность, число воспаленных суставов, индекс ВАSDAI) и кожного (индекс РАSI - суммарная оценка распространенности и тяжести псориаза) синдромов, а также существенно снижало лабораторные показатели активности. Такая терапия способствовала быстрому уменьшению субъективных симптомов коксита, вплоть до их полного купирования, а также нарастанию объема движений в тазобедренных суставах. Обсуждается возможность использования при ССА лефлюномида, талидомида и памидроната. Применение бисфосфонадов обосновано не только их действием на костное ремодулирование, но и их антивоспалительными свойствами. Новым прорывом в терапии ССА является применение препаратов биологического действия. В тщательно выполненных контролируемых исследованиях по применению этанерцепта и инфликсимаба показана высокая эффективность ингибиторов TNF-a, занимающего ключевую позицию в каскаде провоспалительных цитокинов. Яркий терапевтический эффект получен при лечении этими препаратами ИАС, ПА и энтеропатического артрита, причем положительная динамика отмечена у большинства параметров как суставного синдрома, так энтезитов и спондилита [19]. Многие авторы подчеркивают, что терапевтическая эффективность инфликсимаба при ССА выше, чем при ревматоидном артрите. Однако лишь дальнейшие проспективные исследования позволят всесторонне оценить влияние ингибиторов TNF-a на воспалительный процесс в тазобедренных суставах и возможность задержки его прогрессирования.