Tromboemboliya legochnoy arterii: faktory riska, diagnostika, lechenie

Full Text

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) представляет собой одну из ведущих причин смерти в европейских странах и США. Так, частота выявления новых случаев ТЭЛА во Франции превышает 100 000/год; в Великобритании - 65 000/год среди госпитализированных пациентов. ТЭЛА обнаруживается при аутопсии у 12-15% пациентов [1], при этом от 27 до 68% этих смертей потенциально предотвратимы [2]. В настоящее время принято рассматривать ТЭЛА и тромбоз глубоких вен (deep vein thrombosis) как проявления одного заболевания [3]. Необходимость раннего распознавания и начала лечения ТЭЛА определяется не только ее значительной распространенностью, но и возможностью существенного снижения летальности при своевременном начале терапевтических мероприятий [4]. Смертность при нелеченой ТЭЛА превышает 30%, в то время как адекватная антикоагулянтная терапия позволяет достичь значительного снижения этого показателя (до 2-8%). Факторы риска ТЭЛА Выделяют наследственные (первичные) и приобретенные (вторичные) факторы риска ТЭЛА [3, 5, 6]. Расшифровка генетически детерминированных особенностей системы гемостаза, предрасполагающих к гиперкоагуляции и, следовательно, увеличивающих вероятность развития ТЭЛА, позволяет ожидать разработки в недалеком будущем эффективных способов первичной профилактики ТЭЛА. Идентифицировано значительное число первичных факторов риска тромбозов глубоких вен и ТЭЛА (табл. 1), однако определение большинства из них в рутинной клинической практике пока остается мало реальным. Большее значение в выявлении наследственной предрасположенности к тромбоэмболическим эпизодам имеют данные семейного анамнеза. О врожденной предрасположенности к тромбоэмболическим эпизодам свидетельствуют: развитие необъяснимого тромбоза и/или тромбоэмболии в возрасте до 40 лет; указания на тромботические/тромбоэмболические эпизоды у родственников; рецидивирование тромбоза глубоких вен или ТЭЛА при отсутствии вторичных факторов риска [6]. Одним из самых распространенных среди первичных (наследственных) факторов риска ТЭЛА является резистентность к активированному протеину С. В основе этого феномена лежит точковая мутация в гене фактора V (фактор V Leiden), при которой происходит замена аргинина на глутамин в локусе 506 [7-9]. По результатам Physicians Health Study, распространенность мутации фактора V среди здоровых мужчин составила 3%. Наличие этой мутации не сопровождалось увеличением риска инфаркта миокарда или инсульта, однако выявление ее в группе больных тромбозом глубоких вен оказалось в 3 раза чаще, чем у здоровых [7]. Кроме того, в дальнейшем в этом исследовании было установлено, что мутация фактора V Leiden повышает риск рецидива тромбоза глубоких вен или ТЭЛА после отмены антикоагулянтной терапии, проводимой в связи с тромбоэмболическим эпизодом [8]. Роль мутации фактора V Leiden в развитии тромбоэмболических осложнений была не менее убедительно продемонстрирована и у женщин: оказалось, что при ее наличии вероятность тромбоза глубоких вен увеличивается в 8 раз, в то время как при использовании оральных контрацептивов - только в 4 раза. Применение оральных контрацептивов женщинами, у которых была выявлена эта мутация, повышало риск тромбоза глубоких вен в 30 раз [9]. Среди других первичных факторов риска в популяционных исследованиях продемонстрирована роль мутации 20210А протромбина, при носительстве которой, по данным, полученным в Physicias Health Study, вероятность развития тромбоза глубоких вен или ТЭЛА возрастала в 2 раза [10]. Существенное значение в формировании предрасположенности к тромбоэмболическим осложнениям имеет повышение содержания в крови аминокислоты гомоцистеина. Риск тромбоэмболических эпизодов при гипергомоцистеинемии возрастает в 2-3 раза [11, 12]. Как считают, гомоцистеин прямо индуцирует эндотелиальную дисфункцию, усиливает образование комплексов липопротеин (а) - фибрин, а также потенцирует действие мутации фактора V [13]. Обнаружение антител к кардиолипину - маркеров антифосфолипидного синдрома - зачастую позволяет расшифровать происхождение рецидивирующих венозных тромбозов, особенно в молодом возрасте. Первичный антифосфолипидный синдром встречается существенно реже, чем вторичный с появлением антител к кардиолипину при различных заболеваниях (вирусные инфекции, злокачественные опухоли) [14]. Тактика ведения пациентов с некоторыми вариантами гиперкоагуляции (например, с первичным антифосфолипидным синдромом) в настоящее время является предметом интенсивного изучения. Своевременное выявление вторичных факторов риска тромбоза глубоких вен и ТЭЛА (табл. 2) имеет большое значение прежде всего с точки зрения их ранней коррекции и, следовательно, профилактики тромбоэмболических эпизодов. Значимость вторичных факторов риска различна: в настоящее время ведущее значение отводят злокачественным опухолям, хронической венозной недостаточности и переломам костей, сопровождающимся длительной иммобилизацией (особенно переломам проксимального отдела бедра). Риск ТЭЛА значительно увеличивается с возрастом. Перелом проксимального отдела бедра в настоящее время является одной из ведущих причин длительной иммобилизации, на фоне которой формируется тромбоз глубоких вен нижних конечностей, могущий приводить к ТЭЛА. Существенное значение имеют также переломы других отделов нижних конечностей, а также травмы костей таза. От 38 до 50% больных с переломом проксимального отдела бедра погибают от ТЭЛА, при этом риск тромбоэмболических осложнений повышается по мере увеличения длительности иммобилизации [3]. Наличие хотя бы одного тромбоэмболического эпизода в анамнезе значительно увеличивает риск повторных ТЭЛА, особенно при проведении "больших" хирургических вмешательств. Если в послеоперационном периоде не проводится профилактик тромбоза глубоких вен, то частота этого осложнения может достигать 50%. Риску ТЭЛА в наибольшей степени подвержены пациенты, перенесшие хирургические вмешательства на органах малого таза, позвоночнике, или которым было проведено протезирование проксимального отдела бедра или коленного сустава [3, 5, 6, 15-17]. Среди других заболеваний, приводящих к иммобилизации и, следовательно, увеличивающих вероятность развития тромбоза глубоки вен и ТЭЛА, несомненна роль острых нарушений мозгового кровообращения, сопровождающихся параплегией. Замечено, что тромбоз достоверно чаще наблюдается в венах парализованной конечности. Вероятность ТЭЛА наиболее высока в первые 2 нед с момента развития инсульта [18]. Больные злокачественными опухолями подвержены значительному риску тромбоэмболических осложнений. Вероятность ТЭЛА особенно высока при опухолях поджелудочной железы, легких, желудка, мочевыводящих путей а также молочной железы. Помимо увеличения концентрации прокоагулянтных факторов при этих опухолях также наблюдается значительное ограничение подвижности пациентов вследствие слабости и/или болевого синдрома, что в свою очередь также повышает риск тромбозов. Дополнительным фактором, способствующим тромбозу глубоких вен, могут являться инфекции, в том числе сепсис, осложняющие химиотерапию. Кроме того, у больных злокачественными опухолями нередко развивается антифосфолипидный синдром [19, 20]. Независимым фактором риска ТЭЛА является курение. Особенно убедительные данные о значимости этого фактора риска были продемонстрированы в исследовании Nurse's Health Study: вероятность ТЭЛА у женщин, куривших от 24 до 34 сигарет в день, была в 1,9 раза выше, чем у некурящих. Курение более 35 сигарет в день увеличивало риск ТЭЛА в 3,3 раза [21]. К вторичным факторам риска тромбоэмболий принято относить морбидное ожирение. Вместе с тем в крупном исследовании PIOPED (Prospective Investigation of Pulmonary embolism Diagnosis) значимость ожирения как фактора риска ТЭЛА оказалась не вполне подтвержденной, что обусловлено, вероятно, небольшой численностью группы лиц с избыточной массой тела или ожирением, включенных в анализ [22]. Вместе с тем даже наименее значимые из вторичных факторов риска в определенных ситуациях могут реализовывать свое действие. Так, риск ТЭЛА может увеличиваться даже при длительном пребывании в сидячем положении во время продолжительного (более 5 ч) авиаперелета, особенно при наличии наследственной предрасположенности [23]. Среди лекарственных препаратов, предрасполагающих к тромбозу глубоких вен и ТЭЛА, наибольшее значение имеют оральные контрацептивы. Показано, что тромбоэмболические осложнения чаще развиваются при приеме оральных контрацептивов III поколения, содержащих в составе прогестина дезогестрел или гестоген. Риску тромбоэмболических осложнений в первую очередь подвержены женщины в возрасте 45-64 лет; при этом величина риска максимальна в первые годы проведения гормональной заместительной терапии [24-26]. Кроме того, вероятность тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих гормональные контрацептивы, многократно возрастает при наследственной предрасположенности к тромбозам (например, мутации фактора V Leiden). Тромбоэмболические осложнения могут наблюдаться во время беременности или у рожениц. Частота ТЭЛА у беременных колеблется от 1 на 1000 до 1 на 3000; при этом смертность от ТЭЛА составляет 1 на 100 000 женщин. В патогенезе тромбоэмболических осложнений у беременных и в послеродовом периоде ведущее значение отводят также наследственным факторам [27]. С риском тромбоза глубоких вен и ТЭЛА также сопряжены многие заболевания, прямо или косвенно изменяющие систему гемостаза. В качестве вторичных факторов риска ТЭЛА называют пароксизмальную ночную гемоглобинурию, хронические воспалительные заболевания кишечника, болезнь Бехчета, истинную полицитемию и тромбоцитемию. Существенное место среди состояний, предрасполагающих к тромбоэмболическим эпизодам, продолжает занимать хроническая сердечная недостаточность, особенно III-IV функциональных классов по NYHA. Особое место среди вторичных факторов риска венозных и артериальных тромбозов, в том числе ТЭЛА, занимает вторичный антифосфолипидный синдром [3, 5]. Клиническая картина Самым частым симптомом ТЭЛА является одышка (табл. 3) [27]. Значение внезапно появившейся или резко усиливавшейся одышки при ТЭЛА подчеркивает Е.И.Чазов в "Очерках неотложной кардиологии" (1971): "Именно этот симптом - внезапное усугубление сердечной недостаточности - в настоящее время считается одним из основных клинических признаков тромбоэмболии легочной артерии" [28]. Сочетание выраженной одышки с диффузным цианозом и обмороком, а также гипотензией указывает на массивную жизнеугрожающую ТЭЛА или обтурацию эмболом крупной артерии. Таблица 1. Первичные факторы риска тромбоза глубоких вен и ТЭЛА Дефицит антитромбина Врожденная гиперфибриногенемия Мутация фактора V (Leiden) Гипергомоцистеинемия Антитела к кардиолипину Дефицит протеина С Дефицит протеина S Дефицит фактора XII Мутация 20210А протромбина Увеличение активности ингибитора активатора плазминогена Таблиц 2. Вторичные (приобретенные) факторы риска тромбоза глубоких вен и ТЭЛА Возраст старше 40 лет Тромбоэмболические эпизоды в анамнезе "Большое" хирургическое вмешательство Обширная травма Перелом проксимального отдела бедра Длительная иммобилизация Острое нарушение мозгового кровообращения с параплегией Варикозная болезнь вен Злокачественная опухоль ± химиотерапия Хроническая сердечная недостаточность Прием оральных контрацептивов Беременность/послеродовый период Острый инфаркт миокарда Нефротический синдром Состояния, сопровождающиеся повышением вязкости крови (истинная полицитемия, болезнь Вальденстрема) Наличие протезов из искусственных тканей Наличие вторичного антифосфолипидного синдрома Болезнь Крона Ожирение Путешествия на длительные расстояния Таблица 3. Частота симптомов ТЭЛА (по данным регистра ICOPER - International Cooperative Pulmonary embolism Registry, включившего 2454 пациентов с ТЭЛА) Симптом Частота (%) Одышка 82 Тахипноэ >20/мин 60 Тахикардия >100/мин 40 Боль за грудиной 49 Кашель 20 Обморок 14 Кровохарканье 7 Таблица 4. ЭКГ-признаки ТЭЛА Неполная или полная блокада правой ножки пучка Гиса Зубец S в отведениях I и aVL>1,5 мм Появление зубца QS в отведениях III и aVF, но не в отведении II Низкий вольтах зубцов в отведениях I, II, III Инверсия Т в отведениях III и aVF или в отведениях V1-V4 Таблица 5. ЭКГ-признаки ТЭЛА Непосредственная визуализация тромбоэмбола (редко) Дилатация правого желудочка Гипокинезия стенки правого желудочка (с вовлечением верхушки) Аномальное движение межжелудочковой перегородки Трикуспидальная регургитация Дилатация легочной артерии Значительное уменьшение степени спадения нижней полой вены на вдохе Таблица 6. Допустимые показания для назначения низкомолекулярных гепаринов при тромбозе глубоких вен/ТЭЛА (адаптировано из стандартов US Food and Drug Administration для препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации) Показания Низкомолекулярные гепарины энокспарин дальтеприн Больные с тромбозом глубоких вен и/или ТЭЛА + + Профилактика острого тромбоза глубоких вен при: + + + + + + протезировании проксимального отдела бедра протезировании коленного сустава "больших" хирургических вмешательствах на органах брюшной полости Таблица 7. Противопоказания к тромболитической терапии ТЭЛА [2] Абсолютные Относительные Внутричерепная опухоль или Тромбоцитопения или геморрагический инсульт коагулопатия Недавняя травма головы и/или Неконтролируемая хирургическое вмешательство артериальная гипертония Активное или недавнее Эпизод сердечно-легочной внутреннее кровотечение реанимации Хирургическое вмешательство, процедура биопсии в течение предшествующих 10 дней Таблица 8. Показания к имплантации кава-фильтра Доказанная ТЭЛА при противопоказаниях к антикоагулянтной терапии активное кровотечение, могущее привести к значительной кровопотере (например, желудочно-кишечное кровотечение) риск жизнеугрожающего кровотечения (например, внутричерепного кровоизлияния после нейрохирургического вмешательства) наличие осложнения антикоагулянтной терапии (например, гепарининдуцированной тромбоцитопении) планируемая интенсивная химиотерапия злокачественной опухоли (с ожидаемыми панцитопенией или тромбоцитопенией) Неэффективность антикоагулянтной терапии при доказанной ТЭЛА (рецидивирующая ТЭЛА) распространенный или прогрессирующий тромбоз глубоких вен сочетание процедуры имплантации с хирургической или катетерной эмболэктомией тяжелая легочная гипертензия или cor pulmonale Таблица 9. Подходы к профилактике ТЭЛА Показания Способы Ортопедическая хирургия с пневматической компрессией "Большая" хирургия Беременность Больные с ограниченной двигательной активностью, пребывающие в стационаре Пневматической компрессией Примечание. * - только при протезировании проксимального отдела бедра; **МНО - Международное нормализованное отношение. эноксапарин 30 мг 2 раза/сут эноксапарин 40 мг 1 раз/сут* дальтепарин 5000 ЕД 1 раз/сут* варфарин (целевой уровень МНО** - 2,0-3,0) бинтование голеней эластическими бинтами в сочетании с обувью эноксаприн 40 мг 1 раз/сут дальтепарин 2500-5000 ЕД 1 раз/сут бинтование голеней эластическими бинтами в сочетании с обувью с пневматической компрессией эноксапарин 40 мг 1 раз/сут дальтепарин 5000 ЕД 1 раз/сут эноксапарин 40 мг 1 раз/сут бинтоваание голеней эластическими бинтами в сочетании с обувью с Клиническая картина ТЭЛА неспецифична, в связи с чем необходимо подтверждение диагноза с помощью дополнительных методов исследования. По мнению SH.Goldhaber (2001) [29], диагноз ТЭЛА более вероятен, если имеются: доказательства наличия у пациента тромбоза глубоких вен и/или известных факторов риска; признаки остро сформировавшего cor pulmonale (набухание шейных вен, ритм галопа с III тоном); эхокардиографические признаки (ЭКГ) дилатации и гипокинезии правого желудочка, вновь появившиеся ЭКГ-признаки перегрузки и/или ишемии правого желудочка, а также возникшая de novo блокада правой ножки пучка Гиса [4]. Выделяют 6 синдромов, характеризующих эмболию легочной артерии, которые различаются между собой по прогностической значимости [4]. Массивная ТЭЛА развивается при обтурации эмболами, как правило, локализующихся билатерально, более 50% объема сосудистого русла легких. Основные симптомы - одышка, артериальная гипотония и диффузный цианоз; также могут наблюдаться обмороки. Всегда выявляется выраженная сократительная дисфункция правого желудочка. При массивной ТЭЛА показано назначение гепарина в сочетании с тромболитическими препаратами. ТЭЛА умеренной выраженности наблюдается при обструкции менее 50% объема сосудистого русл легких. Для данного варианта ТЭЛА также типична сократительная дисфункция правого желудочка; лечение - как при массивной ТЭЛА. Существенным отличием от массивной ТЭЛА является сохранение нормальных цифр артериального давления. Малая - умеренная форма ТЭЛА также не сопровождается артериальной гипотонией. Нарушения сократительной функции правого желудочка отсутствуют; для лечения используется гепарин. Инфаркт легкого, как правило, развивается при эмболии небольшой периферической ветви легочной артерии. Основными симптомами являются плевральные боли, кровохарканье; может наблюдаться лихорадка. При аускультации выявляется шум трения плевры, при рентгенологическом исследовании - тень треугольно формы. Нарушения сократительной функции правого желудочка наблюдаются крайне редко. Лечение состоит в назначении гепарина в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами. Парадоксальные эмболии представляют собой внезапно развивающиеся симптомы массивной ТЭЛА в сочетании с острым нарушением мозгового кровообращения. Несмотря на редкость сократительной дисфункции правого желудочка, при эхокардиографии выявляется значительное повышение давления в легочных артериях. В основе развития данной формы ТЭЛА лежит наличие внутрисердечного шунта со сбросом крови справа налево,самая частая причина которого - открытое foramen ovale. Нетромбогенная эмболия легочной артерии связана с обструкцией ветвей легочной артерии частицами жировой ткани (при обширных травмах), опухолевыми массами, воздухом (при травмах, вмешательствах на периферических сосудах, например катетеризации), амниотической жидкостью. Кроме того, у лиц, употребляющих наркотики внутривенно, в качестве эмболов могут выступать частицы талька, волос или тканей, при развитии инфекционного эндокардита трикуспидального клапана - фрагменты вегетаций. Диагностика Диагноз ТЭЛА обязательно должен быть подтвержден при дальнейшем обследовании; предпочтительно - с использованием визуализирующих методов исследования. Определение одной из форм продуктов деградации фибрина - D-димера - с применением метода ELISA в настоящее время рекомендуется в качестве скрининг-теста на ТЭЛА. Тест с D-димером является высокочувствительным (положителен более чем у 90% больных с ТЭЛА, доказанной при сцинтиграфии или ангиографии легких), однако он недостаточно специфичен (повышение концентрации D-димера может наблюдаться также при инфаркте миокарда, сепсисе и злокачественных опухолях). В настоящее время созданы наборы для быстрого определения уровня D-димера [30-32]. В рекомендациях Европейского кардиологического обществ указывается, что при концентрации D-димера менее 500 мкг/мл диагноз ТЭЛА маловероятен и активная терапия нецелесообразна [3]. Проведение ЭКГ необходимо при ТЭЛА прежде всего с целью дифференциальной диагностики с острым инфарктом миокарда, однако ЭКГ-признаки ТЭЛА, отржающие преимущественно перегрузку правых отделов сердца, недостаточно специфичны (табл. 4). Ультразвуковое исследование артерий нижних конечностей может оказаться полезным в выявлении тромбоза глубоких вен, но этот метод более пригоден для амбулаторного скрининга пациентов на тромбоз глубоких вен с целью дальнейшей профилактики ТЭЛА [2, 33]. Использование эхокардиографии необходимо у всех пациентов с подозрением на ТЭЛА. Несмотря на ограниченные возможности в непосредственной визуализации тромбоэмбола, с помощью этого метода можно получить ряд косвенных доказательств ТЭЛА (табл. 5). Сцинтиграфия легких с меченными микроагрегатами альбумина (81m-криптон, 99mTc- DTPA) является одним из общепринятых методов диагностики ТЭЛА, в том числе немассивной. При применении данного метода выявляется снижение или отсутствие накопления радиофармпрепарата дистальнее места локализации тромбоэмбола [34, 35]. В последнее время в диагностике ТЭЛА существенно возросла роль спиральной компьютерной томографии с одновременным ангиоконтрастированием. Данный метод более чувствителен при локализации эмбола в основных, долевых и сегментарных артериях [36]. При подозрении на расположение эмболов в более дистальных участках сосудистого русла легких целесообразно сочетать применение этого метода с сцинтиграфией легких [3]. Ангиография легких остается эталонным (state of art) методом диагностики ТЭЛА, поскольку с наибольшей точностью позволяет подтвердить диагноз. Безопасность данного метода в последние годы существенно возросла. Вместе с тем в большинстве лечебных учреждений его проведение остается затруднительным [3, 5, 6, 37]. Лечение ТЭЛА Смертность от ТЭЛА значительно снижается при применении антикоагулянтной терапии. Для лечения ТЭЛА используются как нефракционированный гепарин, так и низкомолекулярные гепарины [3, 38, 39]. Низкомолекулярные гепарины предпочтительны с точки зрения возможности их подкожного введения, отсутствия необходимости мониторирования коагулограммы, что обеспечивает большее удобство применения, в том числе на догоспитальном этапе. Терапия низкомолекулярными гепаринами сопряжена с существенно меньшей по сравнению с нефракционированным гепарином частотой "больших" геморрагических осложнений (кровотечения из желудочно-кишечного тракта, внутричерепные кровоизлияния). В США использование низкомолекулярных гепаринов рекомендуется и для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов из группы высокого риска (табл. 6) [5]. Тромболитическая терапия целесообразна при массивной и выраженной ТЭЛА. Ориентировочными показаниями к проведению тромболитической терапии ТЭЛА являются: артериальная гипотония; тяжелая гипоксемия; нарушение перфузии легочной ткани, занимающее долю или больший объем; выраженная сократительная дисфункция правого желудочка; распространенный тромбоз глубоких вен. В настоящее время для лечения ТЭЛА используют следующие тромболитические препараты: стрептокиназа 250 000 ЕД внутривенно (нагрузочная доза вводится в течение 30 мин), затем - 100 000 ЕД/ч в течение 24 ч (максимальная продолжительность 72 ч); тканевой активатор плазминогена 100 мг внутривенно в течение 2 ч [6]. Преимущества урокиназы (более дорогостоящий препарат) перед стептокиназой оказались неубедительными. Противопоказания к тромболитической терапии ТЭЛА четко определены (табл. 7). Лечение массивной ТЭЛА требует применения не только патогенетического лечения, но и дополнительных терапевтических мер. Подобным больным может быть показана постоянная оксигенотерапия, в ряде случаев - проведение искусственной вентиляции легких, введение норадреналина или допамина. Кроме того, выполняются катетерные и хирургические эмболэктомии. Смертность при эмболэктомиях остается высокой, что связано прежде всего с тем, что эта процедура выполняется преимущественно погибающим пациентам. Определенным категориям больных ТЭЛА показана имплантация кава-фильтров (табл. 8). Следует подчеркнуть, что благодаря кава-фильтру удается профилактизировать ТЭЛА, но не тромбоз глубоких вен. Больные с имплантированным кава-фильтром нуждаются в постоянной антикоагулянтной терапии [4]. Профилактика ТЭЛА Профилактика ТЭЛА имеет существенное значение у пациентов с известными факторами риска. Проведение профилактики ТЭЛА не только позволяет сохранить жизнь многим больным, но и является экономически выгодным. Способы профилактики ТЭЛА у отдельных групп больных изложены в табл.9. Успех в лечении ТЭЛА во многом определяется ранней диагностикой этого состояния. Вместе с тем наиболее действенным подходом к снижению смертности, обусловленной тромбоэмболическими осложнениями, является своевременная их профилактика, заключающаяся в воздействии на вторичные и, в перспективе, - на первичные факторы риска.

About the authors

B. M Kornev

L. V Kozlovskaya

E. N Popova

V. V Fomin

References

Supplementary files